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1、膜性肾病的中西医治疗进展,流行病学,膜性肾病(MN)是成人肾病综合征中最常见的病理类型之一。高发年龄为40-60岁，男：女约为2-3：1。约31膜性肾病是有继发因素引起。,IMN在原发性GN中所占的比例,An Analysis of 3331 Cases of Clinic and Pathologic diagnosed PGNNDT 2009,24:870876,发病机制,近20年来，对MN细胞分子生物学的发病机理有了巨大的进展。现在认为MN的发生主要是由于自身免疫导致足细胞下免疫复合物沉积的结果。,Couser WG，Division of Nephrology,University o
2、f Washington,USA.J Nephrol.2006 Nov,IMN的病理特点,肾小球上皮细胞下免疫复合物沉积导致毛细血管基底膜弥漫性增厚。光镜下可见肾小球基底膜上皮侧有钉突形成，基底膜逐渐增厚。电镜下早期可见基底膜上皮侧有排列整齐的电子致密物，常伴有广泛足突融合。免疫荧光检查常见IgG呈均匀细颗粒样沿毛细血管壁外弥漫性沉积，大多数患者同时有C3沉积。,第期 光镜结构基本正常，电镜上皮下少数电子致密物沉着，基底膜无明显改变。第期 光镜下基底膜弥漫性增厚，出现“钉突”，电镜上皮下有大量的电子致密物沉积，致密物间为钉突状增生的基底膜。第期 光镜下肾小球毛细血管壁弥漫性增厚，基底膜呈中空链
3、环状。毛细血管袢有狭窄或闭塞。电镜下基底膜内有大量电子致密物沉积，呈双层梯状结构，上皮下致密物部分溶解。第期 基底膜高度增厚，毛细血管袢闭塞，可见小球萎缩或纤维化。电镜下基底膜双层融合呈不规则增厚，致密物中有透明区形成，使基底膜呈链条状。,病理分期,临床表现,80%左右表现为肾病综合征，其余为非肾病范围蛋白尿50%患者有红细胞尿，罕见红细胞管型或肉眼血尿少数患者可有糖尿70%患者血压正常伴肾功能不全者通常进展比较缓慢,预后,约30%的患者特别是年轻患者多在发病后的2年内病情可自然缓解，但也存在反复复发的现象；约30%的患者虽蛋白尿较多,但肾功能可长期相对稳定；约30%的患者则逐渐出现肾功能损害
4、，在发病510年后进展至慢性肾功能不全；约10%的患者因为肾外的并发症死亡。,治疗需要考虑的问题,是否需要给予积极干预？如要干预，选用何种免疫抑制剂？难治患者如何把握剂量和疗程？如何避免药物剂量累加带来的近远期不良反应？中医如何干预？,IMN危险因素的评估,年龄和性别蛋白尿 血清肌酐 肾脏病理,低危患者的治疗,低危患者 是指肾功能正常，在6个月观察期蛋白尿4g/24h。治疗:主要用ACEI、ARB，不推荐免疫抑制剂治疗。这类患者预后好，但需长期随访，监测肾功能、血压、蛋白尿、定期评估危险性。,中危患者的治疗,中危患者 是指肾功能正常或接近正常，在6个月观察期蛋白尿4g/24h但8g/24h。治
5、疗：对症支持6个月 6个月后仍存在肾综并伴有预后不良因素，则需积极予激素联合细胞毒类药物治疗。,IMN的高危因素,年龄和性别 男性、年龄50岁。蛋白尿 尿蛋白4g/d 超过18 个月、6g/d 超过9月、8g/d 超过6 个月以及起病时即10g/d。血清肌酐 若肾活检时SCr水平已经增高,大多数患 者将在2.5年内肾功能迅速恶化。肾脏病理 小管间质纤维化、肾小球硬化、血管病变。,高危患者的治疗,高危患者 是指在6个月观察期，肾功能不全和（或）严重蛋白尿8g/24h。占膜性肾病10%15%。对于Ccr265.2mol/L或肾萎缩的患者，不主张使用免疫抑制剂。,如要干预，选用何种免疫抑制剂？,单用
6、糖皮质激素不足以治疗 IMN,A controlled study of short-term prednisone treatment in adults with membranous nephropathy.Collaborative Study of the Adult Idiopathic Nephrotic Syndrome.N Engl J Med 301:13011306,1979Cameron JS,Healy MJ,Adu D:The Medical Research Council trial of short-term high-dose alternate day p
7、rednisolone in idiopathic membranous nephropathy with nephrotic syndrome in adults.The MRC Glomerulonephritis Working Party.Q J Med 74:133156,1990.,Cattran等对120名肾病综合征和38名非大量蛋白尿患者随机接受对症治疗或泼尼松45mg/m2，隔日一次，共治疗6个月，并随访4年，但在任何一时间点均未发现两组在尿蛋白排泄量和肌酐清除率有统计学差异。Cattran DC,Delmore T,Roscoe J,A randomized control
8、led trial of prednisone in patients with idiopathic membranous nephropathy.N Engl J Med 320:210215,1989.,一项纳入18篇随机对照研究，包括1025例IMN患者随访时间超过6个月的系统评价的结论是单用糖皮质激素不能提高肾脏的长期存活率和蛋白尿的缓解率。,Couchoud et al,Nephrol Dial Transplant 1994,9:469-470,Hogan et al.Am J Kidney Dis 1995,25:862875.Imperiale et al,J Am Soc
9、Nephrol 1995,5:1553-1558,Perna et al,Am J Kidney Dis 2004,44:385-401充分证据表明单用糖皮质激素治疗无效。,meta-analysis or systemic review,Schieppati A et al,Cochrane database of systematic reviews(Oline)2004:CD004293.,糖皮质激素与烷化剂联合应用,Ponticelli等提出的意大利方案6个月甲基泼尼龙和苯丁酸氮芥(MP+CH)周期性治疗，随访10年研究结果证实，不论是NS缓解率还是肾脏l0年存活率，治疗组都显著优于对
10、照组(分别为61vs33、92vs60)。,Kidney Int 1995,48:1600,糖皮质激素+CTX治疗的RCT研究,93 patients followed up for 10 yrs,糖皮质激素+CTX治疗的RCT研究,糖皮质激素与烷化剂联合应用,糖皮质激素与烷化剂联合治疗膜性肾病能有效降低蛋白尿，显著提高完全缓解率，改善肾脏长期存活率；且耐受性良好。目前多数学者认为CTX疗效和氮芥相当，但不良反应要少，因此CTX成为主要药物。,环孢素A（CsA）治疗IMN,Catran等用环孢素A（CsA）3.5mg/kgd治疗IMN，谷浓度100200g/L，维持半年以上再缓慢减量至一年停药
11、。联合低剂量强的松(0.15mg/kgd)半年，与安慰剂联合低剂量强的松组比较。26周缓解率分别为75%和22%，未见CsA出现严重副作用（A级建议）。,Catran,er al.Kidney Int 2001;59:1484-1490.,环孢素A（CsA）治疗IMN,Alexopoulos等研究显示，长疗程（大于12个月）小剂量CsA1.4-1.5mg/kg/d可提高MN伴肾病综合征患者蛋白尿缓解率，且复发率低。,Alexopoulos et al,Nephrol Dial Transplant 2006;21:3127-3132.,环孢素A（CsA）治疗IMN,对于大量蛋白尿的膜性肾病患者
12、，应用CsA可使约6075%的患者蛋白尿或部分或完全缓解。与细胞毒类药物及激素疗效相似，CsA治疗3个月后蛋白尿获最大程度减少。,单用Tacrolimus治疗膜性肾病,48 patients IMN randomly assigned to tacrolimus treatment(n=25)(0.05mg/kg/day m 4-8mg/d,mBL3-5ng/ml)over 12 months with a 6-month taper(2-4mg/d,mBL 1-3ng/ml)control group(n=23).Adverse events:Glucose intolerance 4 Di
13、arrhea 2“tacrolimus is a very useful therapeutic option for patients with membranous nephropathy and preserved renal function.”,KI(2007)71,924930,总缓解率,肾功能保持率,Pred:1mg/kg/day,tapered gradually after 4wCTX:2mg/kg/day for 4 months FK506First 6 month:begin with 0.1mg/kg/d,the target trough blood concent
14、ration was set within 510ng/mlNext 3 months:the target trough blood concentration was set within 25ng/ml,Tacrolimus 与 CTX经典治疗对比研究,After half year investigation,经过半年治疗后他克莫司组的总缓解率(CR+PR)明显高于经典方案治疗组(93.9%vs.70.4%，P0.05),霉酚酸酯(MMF）,对部分细胞毒制剂、CsA无效的难治性IMN有一定的疗效，副作用相对较小，适用于常规治疗失败时。远期疗效未明。如何选择最佳剂量和疗程并有效避免并发症
15、仍然需要大规模的前瞻性对照研究来决定。,Miller G，et al Am J Kidney Dis，2000，36：250256,因肾小球上皮下免疫复合物的形成与B细胞介导有关，因此抑制B细胞增殖及其活性成为治疗IMN一个新的靶点。美罗华是针对B细胞表面抗原CD20的人鼠嵌合型单克隆抗体。能抑制细胞增殖，直接诱导B淋巴细胞凋亡。美罗华能够减少蛋白尿(1月内见效，至少维持1年)，改善肾病综合征，缓解率为5775。,利妥昔单抗（美罗华）,Ruggenenti P，et a1C1in J Am Soc Nephrol，2006，1(4)：738748,具有免疫抑制和抗炎作用，作为新型免疫抑制剂 用
16、于类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮等免疫介导性疾病和器官移植。临床治疗IMN与中小剂量激素联合，能够在 35周时间见效，约80-90患者蛋白尿减少，肾病综合征改善，疗效与环磷酰胺+激素或MMF+激素相当甚或超过之。余荣,吴雄飞,赵洪雯,等.来氟米特治疗难治性肾病综合征27例报道重庆医学,2003，32(6):694695.,来氟米特(爱若华),目前有关爱若华治疗IMN仅有病例数较少的零星报告，治疗时间短(2-24月)，随访资料匮乏，只是作为IMN治疗的一个新选择。推荐用法：50mgd或0.81.2mgkgd3次，3d后20-30mgd维持。,来氟米特(爱若华),张景红.膜性肾病的免疫抑制治疗J.
17、中国中西医结合肾病杂志，2008，9(11)：941-945.,硫唑嘌呤,硫唑嘌呤不能提高IMN患者蛋白尿的总体缓解率，亦不能提高肾脏长期生存率。硫唑嘌呤不能推荐作为膜性肾病的常规免疫抑制治疗制剂。,非特异性治疗,低盐饮食严格控制血压低脂饮食ACEI、ARB等药物必要时预防血栓形成,中医如何干预？,中医无“膜性肾病”的病名，按其高度水肿、大量蛋白尿等临床特征可属中医“水肿”、“尿浊”、“虚劳”等范畴。,中医病名,膜性肾病中医辨证,健脾益气温阳,利湿,化瘀,清热,谢璇 王暴魁.中医药治疗原发性膜性肾病的进展J.北京中医药，2009，28(11)：904-906.,中医治疗现状,辨证论治分期论治专
18、方经验论治单味药及中药复方谢璇,王暴魁.中医药治疗原发性膜性肾病的进展.北京中医药，2009，28（11）：904-906.,辨证论治,刘宏伟等将本病分为：(1)脾气虚弱、水湿逗留型，治以健脾益气、利水渗湿，参苓白术散加减。(2)脾肾阳虚、水湿泛滥型，治以温肾健脾、通阳利水，真武汤合苓桂术甘汤或五苓散加减。(3)气阴两虚、湿瘀阻络型，治以益气养阴、活血清利，参芪地黄汤加减。(4)肝肾阴虚、湿热留恋型，治以滋补肝肾、清利湿热，知柏地黄汤加减。刘宏伟，张国强，时振声中医辨证治疗膜性肾病的临床研究J辽宁中医杂志，1998，25(7)：306,阳晓 对激素及环磷酰胺治疗无效或不能使用者，采用中药为主治
19、疗，分为：(1)寒湿浸渍证，治以通阳化湿利水，五苓散合五皮饮加减。(2)脾肾阳虚证，治以温补脾肾、通阳利水，真武汤合实脾饮加减。(3)血瘀水阻证，治以活血利水，桃红四物汤加味。(4)肝肾阴虚证，治以滋补肝肾兼化水湿，二至丸合杞菊地黄丸加减。阳晓原发性膜性肾病的治疗J1中国中西医结合肾病杂志，2002，3(10)：614616,辨证论治,分期论治,高志卿，邓跃毅，王琳陈以平教授分期论治膜性肾病【J】上海中医药杂志，2004，38(2)：35 36,陈氏清热膜肾方,基本方：党参 白术 丹参 当归 益母草 白花蛇舌草 黄芩 石苇 茯苓 车前草 苍术咽喉红肿疼痛者：加金银花、射干、蒲公英；水肿甚者：加
20、冬瓜皮、白茅根、猪苓；伴血尿者：加仙鹤草、白茅根、大小蓟、马鞭草。,高志卿，邓跃毅，王琳陈以平教授分期论治膜性肾病【J】上海中医药杂志，2004，38(2)：35 36,陈氏补肾膜肾方,基本方：黄芪 党参 白术 山药 淫羊藿 苡仁 苍术 丹参 益母草 红枣 肉苁蓉 浮肿甚者：加茯苓、泽泻、冬瓜皮；畏寒怕冷者：加肉桂、巴戟天；食欲不振者：加谷芽、麦芽；失眠者：加酸枣仁、柏子仁；腹胀重者：加广木香、陈皮；伴血尿者：加炮山甲片研粉冲服。,高志卿，邓跃毅，王琳陈以平教授分期论治膜性肾病【J】上海中医药杂志，2004，38(2)：35 36,专方经验论治,陈以平：采用“健脾益气、清利湿热活血”为治疗大法
21、。基本方：黄芪60g、党参30g、当归20g、仙灵脾15g、白花蛇舌草30g、薏苡仁30g。刘玉宁杜兰屏，邓跃毅陈以平教授治疗膜性肾病的经验【J】中国中西医结合肾病杂志，2004，5(3)：131132叶任高：以“益气健脾补肾、活血化瘀祛湿”为法。“益肾活血汤”：黄芪30g、党参l5g、白术10g、山萸肉10g、茯苓2Og、车前子15g、石韦15g、丹参10g、当归15g、赤芍10g、川芎10g。阳晓原发性膜性肾病的治疗J1中国中西医结合肾病杂志，2002，3(10)：614616,陈以平教授微观辨证学术思想,在国内率先提出“膜性肾病肾小球基膜上皮细胞下弥漫的免疫复合物沉着当属中医理论中湿热胶
22、着成瘀”的创新性思维。以单纯采用益气活血化湿中药治疗的49例、益气活血化湿方案联合免疫抑制剂治疗的79例作临床疗效观察：中医组与中西医结合组比较无统计学差异。,王琳，陈以平.益气活血化湿方案为主治疗膜性肾病临床分析.中国中西医结合肾病杂志，2006，7（8）：393-396.,陈以平教授微观辨证学术思想,单味药及中药复方,Ahmed等报道，1例经ACEI、ARB、CsA、MMF等治疗后仍有持续大量蛋白尿的IMN患者，以中药黄芪治疗，用药期间尿蛋白完全缓解。Am J Kidney Dis，2007,50：10281032,甘利欣、加味阳和汤冲剂、益肾清、活血软坚方、健肾片等,病例分享,患者刘某，
23、男60岁，病例号6185894。因“反复双下肢浮肿2月”于2009年9月在某大医院肾穿提示：“膜性肾病（期）”，2010-02-04开始服用美卓乐48mg qd，2010-02-22加用CsA75mg qd，后因腹部及上肢出现出血点，予停用。2010-07-05开始予雷公藤多甙2片 tid及小剂量激素。中医症见：疲倦乏力，口干口苦，视物模糊，双下肢轻度浮肿，纳差，眠可，小便偏少，大便调，舌淡红，苔黄厚腻，脉滑。辨证为脾肾气虚，湿热瘀阻，治以健脾补肾，清热利湿化瘀治疗，随证加减。每月复查尿蛋白定量，定期复查肝肾功能。,7月,8月,9月,10月,11月,尿蛋白缓解情况,单位：mg,雷公藤（Tw）联
24、合小剂量激素治疗IMN,Tw组：Tw120mgd口服，至3个月完全缓解者，减量为维持剂量(60mgd)，持续至12个月。3个月时部分缓解或无效者，Tw120mgd可延长至6个月，再减量为60mgd维持至12个月。Tw+P组：Tw用药同上，同时服用泼尼松30mgd，8周后逐渐减量(每2周隔日减5mg)，10mg隔日维持至12月。,刘志红,李世军.雷公藤多苷联合小剂量激素治疗特发性膜性肾病前瞻性对照研究.肾脏病与透析肾移植杂志,2009,18(4).,结果：观察第3、6、12个月两组疗效及安全性：Tw+P组有效率和完全缓解率均明显高于Tw组。,刘志红,李世军.雷公藤多苷联合小剂量激素治疗特发性膜性
25、肾病前瞻性对照研究.肾脏病与透析肾移植杂志,2009,18(4).,西医治疗存在问题：1.容易复发 2.副作用（如较严重的感染、血栓形成等）大，可能会危及生命 3.老年人体质差，对激素等耐受力下降，更容易出现不良反应 4.药物价格昂贵中医优势：1.中医药可以减少不同阶段的副作用 2.改善患者体质 3.减少复发及感染等,IMN中西医治疗现状,小结,IMN是一类难治性肾小球疾病，目前尚无统一的治疗方案，亦无标准的免疫抑制剂使用方法。任何免疫抑制剂均具有毒副作用，治疗原则是把握疗效/风险比最大化。各种新型免疫抑制剂不断带来创新成果，但目前大多处于开发研究和累计经验阶段，有待更多循证医学证据支持。中医减毒增效治疗优势。,
