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1、1,非酒精性脂肪性肝病的研究进展,2,定 义 非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）是遗传-环境-代谢应激相关性疾病，包括单纯性脂肪肝（nonalcoholic fatty liver，NAFL）及由其演变的脂肪性肝炎（nonalcoholic steaohepatitis，NASH）和脂肪性肝硬化三种类型。NASH是指病理上与酒精性肝炎相类似但无过量饮酒史的临床综合征，患者通常存在胰岛素抵抗及其相关代谢紊乱。,3,流行病学研究,欧美等国的普通成人NAFLD患病率为：2033，肥胖人群NAFL患病率为6090、NASH为2025%、我
2、国发病率明显升高，成为仅次于病毒性肝炎的 第二大肝病，上海、广州等地区NAFLD患病率在15%左右 原因不明的脂肪肝中，NAFLD占很大比例,4,中国脂肪肝的流行病学调查,818名北京市职员：18.3%4009名上海市职员：12.8%1050名北京市职工：11.01119名南京市干部：10.2%11372名绍兴市职工：9.58%3015名杭州市工人：5.2%4100名大庆油田工人：5.15%四川10个寺庙和尚：0.27%6553名连云港职工：离退休干部10.1%,公安干警9.0%,职员5.7%,工人3.6%,5,脂肪肝的基本概念,狭义的定义肝内甘油三酯储积肝脏湿重的5%，光镜下每单位面积肝实质
3、细胞脂变30%.广义的定义脂肪肝是遗传环境代谢应激相关因素所致、病变主体在肝小叶、以肝细胞脂肪变性为主的临床病理综合征，是全身性疾病在肝脏的一种病理改变。相关综合征包括：代谢综合征，胰岛素抵抗综合 征，肥胖综合征等,6,脂肪肝已成为消化、内分泌代谢、营养、心血管 等学科共同关注的焦点 脂肪肝的防治不仅是一个医学问题，更是一个社 会问题 以病因分为酒精性和非酒精性脂肪肝两类,7,脂肪性肝炎的基本概念,NASH是指酒精、药物、感染或其它可识别的外源性因素以外的原因所致的明显的脂肪性肝炎。多数是从单纯性脂肪肝发展而来，不能把NASH看为独立疾病，是疾病发展的拐点也是治疗的重点。病理组织学是诊断NAS
4、H的金标准,可见肝细胞脂变的基础上的肝细胞损害，有多种炎细胞的浸润，常伴小叶中央和叶间纤维化。,8,病因分类,原发性：IR、遗传易感性继发性：某些全身疾病或特殊病因所致 一般NAFLD常指原发性 儿童、体重、血糖、血脂均正常者也可发生脂肪肝 患脂肪肝的危险因素：BMI、年龄、服糖后2小时血糖水平、服糖后1小时胰岛素水平、腰围、血清LDL-C水平 BMI与患者脂肪肝的严重程度相关,9,发病机理,NAFLD的发病机制因其病因及其病理阶段不同而不同，但“二次打击”学说可解释其复杂的病理机制。目前主张多重打击学说,10,初次打击主要为胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）。该病通常原
5、发于与IR相关的超重/肥胖、2型糖尿病和高脂血症等代谢紊乱，是胰岛素抵抗综合征（insulin-resistant syndrome，IRS）或代谢综合征（metabolic syndrome，MS）的组成部分，各种病因所致NAFLD几乎普遍存在IR现象。IR通过促使外周脂解增加和高胰岛素血症引起肝细胞脂肪储积，并诱致肝脏对内、外源性损害因子敏感性增高。,11,二次打击主要为反应性氧化代谢产物增多，导致脂质过氧化伴细胞因子、线粒体解偶联蛋白（为TNF的调节基因）以及Fas（膜受体，TNF受体家族）配体被活化，进而引起脂肪变性的肝细胞发生炎症、坏死，甚至并发进展性肝纤维化。乙醇、缺氧、肝毒药物、
6、内毒素、细胞色素P4502E1表达增强、过氧化物酶体增殖物活化受体表达下调、以及肝组织铁负荷过重和遗传易感性等因素，均可作为第二次打击因素。,12,持续打击或多次打击：脂肪性肝炎持续存在（炎症坏死循环），多次打击引起ECM合成降解，诱发进展性肝纤维化，肝硬化,13,甘油三脂在肝细胞内沉积,食物中脂肪供应过多血浆游离脂肪酸过多肝内脂肪酸利用减少肝内甘油三脂合成能力增强极低密度脂蛋白合成及分泌障碍脂蛋白代谢酶在脂肪肝发病中的作用,肝细胞脂肪变性,肝细胞脂肪变性的发病机制,14,诱发NAFLD的危险因素,不合理的膳食结构（高脂高热量）IR 多坐少动的生活方式 代谢综合症及其组分(肥胖、高血压、血脂紊
7、乱、和2型糖尿病）以及肥胖家族史,15,诊 断,对于中心型肥胖、糖耐量异常、血脂紊乱、高血压、血管内皮功能异常、高凝状态、高瘦素血症、高尿酸血症等IRS患者，特别是在伴有无症状性血清转氨酶升高或无法解释的持续性肝肿大时，应高度怀疑患有NAFLD，可通过相关检查排除其他疾病以明确诊断。,16,诊断策略,存在基础疾病或病因：肥胖症：50；腰围比BMI与脂肪肝的关系更密切体重变化：短期内体重波动大5Kg/2糖尿病：NIDDM80%、IDDM4.5高脂血症：主要是高TG血症（）慢性肝损：血清转氨酶持续轻至中度升高接触工业毒物及特殊药物：有机溶剂、胺碘酮、皮质激素、有丝分裂药多种因素并存者发生脂肪性肝病
8、概率增高,17,非酒精性脂肪性肝病诊断标准（NAFLD）（2010年诊断策略）,非酒精性脂肪性肝病是一种病变主体在肝小叶以肝细胞脂肪变性和脂肪贮积为病理特征但无过量饮酒史的临床综合征。包括单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝硬化三种主要类型。患者常伴有体重过重或肥胖、糖耐量异常或2型糖尿病、以及血脂紊乱等易患因素。,18,临床诊断：明确NAFLD的诊断需符合以下3项条件：,（1）无饮酒史或饮酒折合乙醇量男性每周140g，女性每周70g（2）除外病毒性肝炎、药物性肝病、全胃肠外营养、肝豆状核变性、自身免疫病等可导致脂肪肝的特定疾病；（3）肝活检组织学改变符合脂肪性肝病的病理学诊断标准。,19,鉴于
9、肝组织学诊断难以获得，NAFLD工作定义为：,（1）肝脏影像学表现符合弥漫性脂肪肝的诊断标准且无其他原因可供解释；和（或）（2）有代谢综合症相关组分的患者出现不明原因的血清ALT和（或）AST、GGT持续性增高半年以上。减肥和改善IR后，异常酶谱和影像学脂肪肝改善甚至恢复正常者可明确NAFLD的诊断。,20,临床分型标准 符合非酒精性脂肪性肝病临床诊断标准，其临床分型如下,21,非酒精性单纯性脂肪肝凡具备下列第12项和第3或第4项任一项者即可诊断（1）具备临床诊断标准13项；（2）肝生物化学检查基本正常；（3）影像学表现符合脂肪肝诊断标准；（4）肝组织学表现符合单纯性脂肪肝诊断标准。,22,非
10、酒精性脂肪性肝炎凡具备下列第1-3项或第1和第4项者即可诊断（1）具备临床诊断标准13项；（2）存在代谢综合征或不明原因性血清ALT水平升高持续4周以上;（3）影像学表现符合弥漫性脂肪肝诊断标准；（4）肝组织学表现符合脂肪肝炎诊断标准。,23,NAFLD 病 理 学 诊 断病理特征：肝腺泡3区大泡性或以大泡为主的混合性肝细胞 脂肪变伴或不伴有肝细胞汽球样变小叶内混合性炎症细胞浸润以及窦周纤维化,24,正常肝组织镜下结构,25,26,组织学诊断 依据病变肝组织是否伴有炎症反应和纤维化，NAFLD可分为：单纯性脂肪肝、NASH、NASH相关性肝硬化。,27,NAS积分（08分）:（1）肝细胞脂肪变
11、：0分（5);1分（5%33%）；2分（34%66%）；3分（66%）（2）小叶内炎症（20倍镜计数坏死灶）：0分，无；1分（2个）；2分（24个）；3分（4个）（3）肝细胞气球样变：0分，无；1分，少见；2分，多见。NAS为半定量评分系统而非诊断程序，NAS 3分可排除NASH，NAS 4分则可诊断NASH，介于两者之间者为NASH可能。规定不伴有小叶内炎症、气球样变和纤维化但肝脂肪变33%者为NAFL,脂肪变达不到此程度者仅称为肝细胞脂肪变。,NAFLD活动度积分（NAFLD activity score,NAS),28,依据纤维化的范围和形态，把NASH肝纤维化分为4期(0-4)：0：无
12、纤维化；1a:肝腺泡3区轻度窦周纤维化；1b:肝腺泡3区中度窦周纤维化；1c:仅有门脉周围纤维化；2：腺泡3区窦周纤维化合并门脉周围纤维化；3：桥接纤维化；4：高度可疑或确诊肝硬化，包括NASH合并纤维化、脂肪性肝硬化以及隐源性肝硬化。NASH组织病理学诊断报告NASH F(0-4)G(0-3)S(0-4)注：F：脂肪肝分度；G：炎症分级；S：纤维化分期儿童NASH组织学特点，小叶内炎症轻微，门管区炎症重于小叶内炎症，很少气球样变，小叶内窭周纤维化不明显，门管区及其周围纤维化明显，可能为隐原性肝硬化的重要原因。肝细胞核糖原化是“静态性NASH”的组织学特点。,29,非酒精性脂肪性肝硬化凡具备下
13、列第12项和第3或第4项中任何一项者即可诊断（1）具备临床诊断标准13项；（2）有多元代谢紊乱和(或)脂肪肝的病史；（3）影像学表现符合肝硬化诊断标准；(4)肝组织学改变符合脂肪性肝硬化诊断标准,包括 NASH合并肝硬化、脂肪性肝硬化以及隐源性肝硬化.,30,影像学诊断,影像学检查用于反映肝脏脂肪浸润的分布类型，粗略判断弥漫性脂肪肝的程度，提示是否存在显性肝硬化，但其不能区分单纯性脂肪肝与NASH，且难以检出33的肝细胞脂肪变。应注意弥漫性肝脏回声增强以及密度降低也可见于肝硬化等慢性肝病。,31,B超诊断（1）肝区近场回声弥漫性增强(明亮肝),强于肾脏和脾脏，远场回声逐渐衰减；（2）肝内管道结
14、构显示不清；(3)肝脏轻至中度肿大，边缘角圆钝；（4）彩色多普勒血流显象提示肝内彩色血流信号减少或不易显示，但肝内血管走向正常；(5)肝右叶包膜及横膈回声显示不清或不完整。具备上述第1项及第2-4项中一项者为轻度脂肪肝；具备上述第1项及第2-4项中两项者为中度脂肪肝；具备上述第1项以及2-4项中两项和第5项者为重度脂肪肝。,32,2.CT诊断弥漫性肝脏密度降低，肝脏与脾脏的CT值之比小于或等于1。弥漫性肝脏密度降低，肝/脾CT比值10但大于0.7者为轻度；肝/脾CT比值0.7但大于0.5者为中度；肝/脾CT比值0.5者为重度。,33,代谢综合症的诊断,符合以下5项条件中3项者诊断为代谢综合症：
15、(1）肥胖症：腰围90cm（男性），80cm（女性），和（或）BMI25kg/m2(2)甘油三脂（TG)增高：血清TG1.7mmol/L，或已诊断为高TG血症（3）高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C)降低：HDL-C1.03mmol/L（男性）1.29mmol/L（女性）（4）血压增高：动脉血压130/85mmHg或已诊断为高血压病（5）空腹血糖（FPG)增高：FPG 5.6mmol/L 或已诊断为2型糖尿病,34,实验室诊断,协助病因判断GGT、AST/ALT、HBV、HCV感染标志，血糖、血脂、尿酸、尿常规、铁蛋白 营养过剩 营养不良鉴别NAFL与NASH以及评估肝纤维化的无创伤检 查措施：血
16、清脂联素、瘦素、凋亡相关指标和肝脏瞬时弹性成像（FibroScan)超声检查,35,判断NASH、肝纤维化、肝硬化肝功能损害血清ALT和AST持续升高倍，ALT/AST1、GGT、ALP、HA等轻至中度升高，血清白蛋白、凝血酶原时间、胆红素一般正常，低蛋白血症、凝血酶原时间延长提示病情严重。血清纤维化指标多数NAFLD患者病情不重，不推荐肝活检，活检适应症为常规检查未能明确诊断而疗效不佳者，怀疑进展性肝纤维化但缺乏临床和影像学证据者,36,排除标准,1 在将影像学或病理学脂肪肝归结于NAFLD之前，需除外酒精性肝病、慢性丙型肝炎、自身免疫性肝病、肝豆状核变性等可导致脂肪肝的特定肝病；除外药物、
17、全胃肠外营养、炎症性肠病、甲状腺功能减退症、库欣综合征、脂蛋白缺乏血症以及一些与IR相关的综合症（脂质萎缩性糖尿病、Mauriac综合症）等可导致脂肪肝的特殊情况。2 在将血清转氨酶和（或）GGT增高归结于NAFLD之前，需除外病毒性肝炎、ALD、自身免疫性肝病、肝豆状核变性、-1抗胰蛋白酶缺乏症等其他类型肝病；除外肝脏恶性肿瘤、感染和胆道疾病。以及正在服用或近期内曾服用可导致肝脏酶谱升高的中西药物者。,37,3 对于无过量饮酒史的慢些HBV以及非基因3型HCV感染患者，并存的弥漫性脂肪肝通常属于NAFLD范畴。对于血清转氨酶持续性异常的HBsAg阳性患者，若其血清HBVDNA载量低于104拷
18、贝/ml且存在代谢危险因素，则转氨酶异常更有可能是由NAFLD所致4 每周饮用乙醇介于少量（男性140 g/周，女性70 g/周）和过量（男性 280 g/周，女性 140 g/周）之间的患者，需考虑酒精滥用和代谢因素并存的可能。,38,急性脂肪肝的表现,主要见于晚期妊娠、四环素或丙戊酸钠中毒、应用某些核苷酸类似物或针对有丝分裂的抗肿瘤药物 疲劳、恶心、呕吐、黄疸等急性肝炎的表现,39,慢性脂肪肝的表现,48-100%NAFLD症状轻微无特异性 偶有肝区胀痛、肝肿大等,40,体 征,NAFLD弥漫性肝肿大，多为轻、中度，表面光滑、质地柔软；NASH或肝硬化病例可有脾肿大 以不适就诊的NAFLD
19、患者中，肝肿大75%，脾大4-25%,41,五、治疗,治疗原则去除病因和诱因 如高脂饮食和肥胖控制糖尿病和高脂血症等阻止慢性肝病进展肝移植治疗终末期肝病行为治疗健康宣教和行为干预,42,治疗对策首要目标:改善IR,防治代谢综合症及其相关终末期器官病变次要目标:减少肝脏脂肪沉积并避免因“二次打击”而导致NASH和肝功能失代偿,43,治疗措施（一）去除病因及诱因，治疗原发基础疾病,研究证实NAFLD与肥胖、2型糖尿病、高脂血症等代谢综合征有密切关系。由于代谢综合征极易并发动脉粥样硬化性心脑血管疾病，而这些疾病的防治往往比脂肪肝本身的治疗更为重要，应从整体出发，加强原发基础疾病及其合并症的治疗，以维
20、持理想体重和血糖、血脂水平，而随着原发疾病的控制，脂肪肝可自行缓解。,44,1 健康宣传教育，改变生活方式,纠正不良生活方式和行为改变饮食成分，建议低糖低脂的平衡饮食中等量有氧运动，每周4次以上，累计锻炼时间至少150min,45,2.控制体重，减少腰围：肥胖是NAFLD最常见的危险因素，合并重度肥胖的NAFLD患者发展至NASH及肝纤维化的机率分别为25%和10%，且肥胖可加重内毒素对肝脏的损伤、降低胰岛素敏感性而诱发胰岛素抵抗。体重降至标准体重或仅超过标准体重的20以内较为适宜，饮食疗法和锻炼是减重的基础。减少7700kcal摄入可减少1Kg脂肪 按每天热能需要（约3040kcal/kg）
21、推算出每天减少多少热能，才能有一定的减重速率,46,减肥是防治体重过重和肥胖性脂肪肝必不可少的手段。节制饮食是减肥的基本方法增加运动 预防和控制NAFLD进展的重要措施修正不良行为 对于大多数病情较轻的肥胖性NAFLD患者经上述治疗后，在体重减轻的同时，胰岛素敏感性改善，血清转氨酶下降，肝脂肪变程度减轻,有的甚至可逆转。,47,过快的体重下降易引起反跳，导致体内脂肪分解过快，诱发或加剧肝脏的炎症浸润或纤维化，故对中重度肥胖症患者需根据其具体情况制定切实可行的减肥计划。对空-回肠旁路手术治疗肥胖症后体重显著下降的个体，给予营养支持治疗可阻止NAFLD快速进展。,48,3.改善胰岛素抵抗,纠正代谢
22、紊乱 胰岛素抵抗时，胰岛素分泌增多而敏感性下降，导致脂肪大量分解，游离脂肪酸生成增多，促使NAFLD的发展；反之NAFLD也可加剧胰岛素抵抗，从而形成恶性循环。因此提高胰岛素敏感性理论上可阻止NASH进展。下面介绍一下几种胰岛素增敏剂：,49,二甲双胍可增强外周组织对胰岛素的敏感性，调节糖代谢，减轻体重，抑制TNF表达，减少肝脏脂肪蓄积及ATP消耗。噻唑烷二酮类药物是一类新型降糖药，可通过激活过氧化物酶增殖体激活受体（PPAR）调控与葡萄糖产生、运转、利用及脂代谢的某些通路相关基因的转录，从而提高胰岛素敏感性、抑制脂质过氧化及TNF活性、调节血糖及游离脂肪酸水平。,50,临床应用文迪雅，发现该
23、药不仅可降低血糖、提高胰岛素敏感性、纠正血脂异常，还可提高血浆脂联素水平，后者是对胰岛素抵抗和代谢综合征的重要激素。而该类药对NAFLD的治疗的安全性如何，有待于进一步的临床验证。,51,4.减少附加打击以免加重肝脏损害 NASH 患者应避免体重急剧下降，禁用极低热卡饮食和空回肠短路手术减肥，避免小肠细菌过度生长，避免接触肝毒物质，慎重使用可能有肝毒性的中西药和保健品，严禁过量饮酒。,52,5 保肝抗炎药物防治肝炎和纤维化,目前尚缺乏有足够循证医学证据的护肝抗炎药物，应根据患者的情况，选用12种，不宜同时应用多种药物，疗程3个月以上，以巩固疗效,53,（二）、阻止慢性肝病进展,减少肝脏脂质沉积
24、：熊去氧胆酸稳定肝细胞膜，抑制单核细胞产生细胞因子，保护肝细胞功能，抗凋亡和免疫调节，增加胆汁中脂质的分泌，降低血脂，减少肝脏脂质含量可能有助于NAFLD的防治,54,2.抗氧化剂（1）维生素E为抗氧化剂，可抑制脂质过氧化、参与肝脂肪代谢、保护肝细胞、抑制单核细胞和/或库普弗细胞过度表达TNF、IL-1、IL-6、IL-8及肝胶原蛋白1基因。维生素E为脂溶性维生素，大剂量补充易产生蓄积中毒而加重肝损害。因此对其疗效及安全性，尚需进一步观察。,55,（2）还原性谷胱甘肽及其前体物质还原性谷胱甘肽（GSH）是谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸组成的三肽对抗自由基的攻击、抗脂质过氧化、保护肝细胞膜；恢复肝内各
25、种酶的活性；保护机体免受外源性有毒物质的损害；促进肝脏的合成功能；激活胆酸活性，促进胆酸的排泄。可用于各种原因所致的肝损害，包括脂肪性肝炎的治疗。,56,（3）牛黄酸：具有维持渗透压、稳定细胞膜、调 节细胞内钙平衡、抗脂质过氧化等多种生物 学效应。（4）水飞蓟素：具有保护肝细胞膜、对抗自由基 和脂质过氧化、刺激蛋白质合成以及促进损伤 后肝细胞再生等作用。（5）趋铁疗法：对于合并肝内铁负荷过度者可作 为一项治疗选择。,57,（6）多烯磷脂酰胆碱为大豆中提取的一种磷脂精、B族维生 素及维生素E等由于它能主动地与肝细胞膜及 细胞器结合成生物膜的一部分，从而增加膜的流 动性和稳定性，起到保护肝细胞的作
26、用。还可提 高各种磷脂依赖性酶活性，促进肝内三酰甘油和 胆固醇的氧化代谢。（7）前列腺素E 抑制单核巨噬细胞活性，改善肝脏血流 量，提高细胞内cAMP水平等作用。（8）中药,58,3.防治脂肪性肝炎：研究表明，50%的NASH患者存在小肠细菌过度生长，血清TNF水平也明显增高。因此，应用抗生素、乳酸杆菌或乳果糖以及抗TNF抗体、TNF受体拮抗剂等有可能改善肠道微环境，促进NASH逆转。,59,（三）、肝移植治疗终末期肝病 当NASH发展至晚期肝硬化时，进行原位肝移植是唯一可行的方法。至今尚无安全有效的治疗脂肪性肝炎和逆转肝硬化的中西药物，没有任何一种药物被美国食品与药品监督管理局批准用于NAF
27、LD的常规药物。因此预防胜于治疗,60,自然转归,NAFL进展很慢，随访1020年肝硬化发生率低0.63%NASH患者1015年内肝硬化发生率高达1525%，且NASH为NAFL发生肝硬化的必经阶段。NASH和进展性肝纤维化的危险因素：年龄50岁 肥胖（尤其内脏性肥胖）、高血压、2型糖尿病、ALT增高、AST与ALT比值1、血小板计数减少,61,前瞻性队列研究发现，NAFLD患者【包括不明原因血清ALT和-谷氨酰转肽酶（GGT)增高者】预期寿命缩短，死因主要为恶性肿瘤、动脉硬化性心血管疾病和肝硬化。,62,NAFLD的预后转归NAFLD组织学类型与预后3型、4型脂肪肝病例肝病相关死亡显著增高N
28、ASH发生肝硬化的危险因素初次肝活检发现纤维化和铁负荷过重是预示肝硬化的两个独立危险因素影响NASH寿命的相关因素NASH患者随着BMI和血糖升高，近期死亡率增高，寿命明显缩短，但死因主要为动脉粥样硬化性心脑血管疾病，肝病相关死亡主要见于中重度NASH者。,63,小 结,脂肪肝已成为常见病，并为肝硬化的重要前期 病变 脂肪肝能够治愈，除非已发生肝硬化 病因治疗是根本，减肥是肥胖性脂肪肝唯一有效的方法 整体观点，个体化的治疗方案，控制代谢紊乱对于改善 预后尤为重要,64,谢谢！,65,2.非酒精性脂肪性肝炎 NASH的脂肪肝程度与单纯性脂肪肝一致。分为4度(F0-4)；依据炎症程度把NASH分为3级(G0-3)：Go无炎症；G1腺泡3带呈现少数气球样肝细胞，腺泡内散在个别点灶状坏死；G2腺泡3带明显气球样肝细胞，腺泡内点灶状坏死增多，门管区轻-中度炎症；G3腺泡3带广泛的气球样肝细胞，腺泡内点灶状坏死明显，门管区轻 中度炎症伴，或门管区周围炎症。,66,3.非酒精性脂肪性肝炎相关肝硬化：肝小叶结构完全毁损，代之以假小叶形成和广泛纤维化，大体为小结节性肝硬化。根据纤维间隔有否界面性肝炎，分为活动性和静止性。,
