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1、MRSA感染的问题和治疗策略,金黄色葡萄球菌是常见的毒性较强的细菌，自青霉素问世后，金黄色葡萄球菌引起的感染性疾病受到较大的控制，但随着青霉素的广泛使用，有些金黄色葡萄球菌产生青霉素酶，能水解-内酰胺环，对青霉素耐药。因而人们又研究出一种新的能耐青霉素酶的半合成青霉素，即甲氧西林(methicillin)。1959年用于临床，有效地控制了金黄色葡萄球菌产酶株的感染，可时隔两年，英国的Jevons就首次发现了耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin resistant Staphylococcus aureus,MRSA),MRSA从发现至今感染几乎遍及全球，已成为院内和社区感染的重要病
2、原菌之一。,MRSA的耐药机制,在甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌（MSSA）中含有5种与内酰胺类抗生素亲和力高的青霉素结合蛋白(PBP)，总称为PBPs，主要参与细胞壁粘肽层的合成。使用内酰胺类抗生素时，药物可与PBPs结合，使其功能被抑制，使细胞壁合成受阻，导致细菌因不能抵抗外界的渗透压力而死亡。MSSAmecA基因编码合成一种新的青霉素结合蛋白2(PBP2)PBP2能执行PBPs的生理功能，但不与内酰胺类抗生素结合，细菌正常生长产生耐药性 MRSA,MRSA基本特点,金黄色葡萄球菌(SA)通常寄居在皮肤或鼻腔(25%-30%)医源性MRSA感染多发生于医院或医疗机构中，特别常见于老年人和危重
3、患者社区获得性MRSA感染越来越受到关注，且感染菌株的基因类型与典型的医院获得性MRSA感染菌株不同MRSA感染主要涉及肺炎、皮肤/皮肤软组织感染、血流感染及骨感染等MRSA传播几乎总是通过直接或间接与MRSA感染患者接触所致近几年出现了VRSA、VISA和hVISA1.摘自CDC.Available at:http:/www.cdc.gov/ncidod/dhqp/ar_mrsa_ca_clinicians.html#1.2.Tambyah PA,et al.Infect Control Hosp Epidemiol.2003;24:436-8.3.Campbell AL,et al.Inf
4、ect Control Hosp Epidemiol.2003;24:427-30.,EuropeMRSA 28%VRE(E.faecium)8(22)%S pneumoniae/penicillin 15%,Jones,RN.Personal Communications,February 2008,United StatesMRSA 54%VRE(E.faecium)27(72)%S.pneumoniae/penicillin 15%,Asia PacificMRSA 42%VRE(E.faecium)5(10)%S pneumoniae/penicillin 32%,Latin Amer
5、icaMRSA38%VRE(E.faecium)9(36)%S pneumoniae/penicillin 13%,G+全球耐药状况（2005-2006),不同地区MRSA发生率（GPRS),我院MRSA发生率(80.55-85.5%),MRSA感染的危害,MRSA感染可能增加死亡风险1增加患病率2,3延长住院时间2,3增加住院费用1,2,4,1.Rubin RJ,et al.Emerg Infect Dis.1999;5:9-17.2.Carbon C.J Antimicrob Chemother.1999;44(suppl A):31-36.3.The Brooklyn Antibioti
6、c Resistance Task Force.Infect Control Hosp Epidemiol.2002;23:106-108.4.Abramson MA et al.Infect Control Hosp Epidemiol.1999;20:408-411.5.Cosgrove SE et al.Clin Infect Dis.2003;36:53-59.,死亡率相关性比较5：MRSA vs MSSA,比值比,研究,MSSA:methicillin-sensitive staphylococcus aureus,美国部分感染病的年死亡数,低血压发生后第1h(H1)内接受有效抗生素
7、治疗者：存活率 79.9%低血压发生后接受有效抗生素每延误1h：存活率平均降低7.6%,早期有效的抗生素治疗:黄金6小时,Crit Care Med 2006;34:15891596,1.Lodise TP,et al.Clin Infect Dis.2003;36:1418-1423.2.Iregui MI,et al.Chest.2002;122:262-268.,0,5,10,15,20,25,30,35,40,45,菌血症1,呼吸机相关肺炎2,病死率(患者的%),早期治疗,延误治疗,P,=.05,P,.01,金葡菌,延误正确的抗菌治疗导致病死率上升,早期12.5h晚期28.6h 2,“
8、延迟”、“及早”分界点为44.5h 1,1.Ibrahim EH,et al.Chest.2000;118:146-155.2.Valles J,et al.Chest.2003;123:1615-1624.3.Khatib R,et al.Eur J Clin Microbiol Infect Dis.2006;25:181-185.4.Teixeira PJZ,et al.J Hosp Infect.2007;65:361-367.5.The American Thoracic Society and the Infectious Diseases Society of America.A
9、m J Respir Crit Care Med.2005;171:388-416.,a 研究使用了名词“不充分治疗”,0,10,20,30,40,50,60,70,80,菌血症,社区获得性-,菌血症,金葡菌,菌血症,呼吸机相关,肺炎,病死率(患者%),正确的抗菌治疗,不恰当的抗菌治疗,P,.001,1a,3,P,.05,P,=.02,2,4a,P=,.02,不恰当的初始经验性抗菌治疗的影响,不恰当初始治疗使死亡率上升研究显示，不恰当治疗是病死率高的重要独立危险因素1-4,不恰当初始治疗定义为：分离到的病原菌对所使用的药物不敏感5,PA:Pseuso aeruginosa;SA:Staphyl
10、ococcus aureus;AS:Acinetobacter species;KP:Klebsiella pneumoniae;ES:Enterobacter species;SP:Strep pneumoniaeOther:E coli,Haemophilus influ,Serratia,Kollef MH Clinical Inf Dis 2000,31(S4):131-8,VAP致病菌与经验性抗生素治疗错误的比例,铜绿假单胞菌,金葡菌,不动杆菌属,由此可见目前临床上MRSA感染发生率高，死亡率高，而延误早期治疗和不恰当的初始抗菌治疗是死亡率高的主要原因。因此临床医生应当充分考虑MRS
11、A感染的危险因素，不能因为等待病原学诊断而延误早期经验性治疗的针对性。,经验性抗菌治疗,不是个人经验或用药习惯基本参考依据病原菌的分布频率某类病原菌感染的危险因素当地药敏资料指南推荐,HA-MRSA 当地检出率高有MRSA感染或定植病史与感染患者有密切接触长期住院生活在护理院侵袭性治疗透析插管肠道营养 近期使用抗生素,CA-MRSA 当地检出率高有MRSA感染或定植病史与感染患者有密切接触 群聚/不健康的生活方式监狱军营 免疫功能低下 某些体育运动 共用器械/毛巾 吸毒,1.MRSA Infection.MayoC 2007.Availabe at:http:/2.Graffunder EM,
12、Venezia RA.J Antimicrob Chemother.2002;49:999-1005.3.Safdar N,Maki DG.Ann Intern Med.2002;136:834-844.4.Moran GJ,et al.N Engl J Med.2006;355:666-74.,MRSA 感染的危险因素,肺炎(包括VAP)需要覆盖MRSA的考虑,流感、糖尿病、颅脑外伤、肾衰、昏迷并发肺炎已接受多种抗GNB治疗不效接受侵入性监测或治疗所在社区流行MRSA免疫功能低下吸毒者MV7d气管插管患者下呼吸道分泌物涂片见GPC,具有抗MRSA活性的药物包括:,万古霉素,替考拉宁,米诺环素
13、,SMZ-CO,利福霉素,治疗MRSA感染的药物,利奈唑胺,万古霉素的发展史,1952年Kornfeld EC博士（Eli Lilly 化学家）从太平洋婆罗州岛收集的土壤中发现东方链霉菌的发酵产物具有抗金葡菌（包括产酶株）活性。经纯化获得临床可用制剂，命名Vancomycin（万古霉素）。1958年根据万古霉素治疗耐青霉素金葡菌（PRSA）的开放性研究资料，FDA批准万古霉素上市。1950后期和60初期甲氧西林等新青霉素上市，成功治疗PRSA感染。万古霉素未能成为治疗PRSA的主流药物。60初期很快出现耐甲氧西林金葡菌（MRSA），随之证明万古霉素对MRSA有高度抗菌活性近30余年来，MRSA
14、不断增加，万古霉素成为治疗MRSA的代表性药物。,随着MRSA 的增加，激起抗MRSA药物开发的高潮，超过对抗GNB药物的开发。部分药物已经上市。万古霉素的广泛应用，特别是治疗“艰难梭杆菌肠炎”（抗生素相关腹泻）口服万古霉素的过多使用，出现VRE并呈不断增加趋势。日本1996年发现、1997年报道第一例万古霉素中介耐药的MRSA以来，MRSA对万古霉素的耐药成为世界热点和焦点。,万古霉素进入过时 VS决未过时的争论,Enters ObsolescenceOrNot Obsolescence,渐渐过时论（Obsolescence）,“MIC CREEP”（MIC 漂移），敏感范围的上界(2 g/
15、ml)出现治疗失败出现了VISA和VRSA由于分子量大（约1449Daltons）和亲水性，其组织穿透力差。增加剂量以克服其不足的努力会涉及安全性和有效性,决未过时论（Not Obsolescence）,VRSA和VISA很少，hVISA检测技术缺少标准化，临床意义不肯定。19972000年12个亚洲国家监测，1357株MRSA中没有发现VRSA和VISA。hVISA为4.3%。SENTRY每年监测hVISA5.3%7.8%，没有显示逐渐增加的趋势。CLSI将金葡菌万古霉素这点从MIC4g/mL改为2g/mL。但FDA规定的折点仍是4g/mL万古霉素传统的体外药敏和治疗重症MRSA感染的成功率
16、之间没有联系。与抗MRSA新药比较，疗效并不逊色。万古霉素仍然治疗MRSA感染的标杆，新药临床实验均以其作对照，虽然某些新药在某些方面显示有点，但总体上还没有全面超优万古霉素的新药。万古霉素另有一个重要优点，即没有药物相互作用。尽管万古霉素使用说明书罗列了一系列副作用，但实际临床应用非常安全。,国内葡萄球菌对万古霉素始终保持100%敏感率,1998-2006全国细菌耐药监测结果,1、李家泰,Allan J Weinstein,杨敏等.中国细菌耐药监测研究.中华医学杂志 2001;81(1):8-162-7.国家细菌耐药性监测中心监测数据总结,利奈唑胺,利奈唑胺是一种全新类别的噁唑烷酮类药物，也
17、是继磺胺和喹诺酮后，第三个合成的抗菌素静脉、口服两种剂型，口服吸收迅速完全，绝对生物利用度约为100%，可进行序贯治疗作用机制 与核糖体50S结合，阻止30S-mRNA复合物的形成，影响细菌蛋白质的合成而具有杀菌作用，且于其他抗菌素几乎无交叉耐药全面覆盖G菌金葡菌、肠球菌、链球菌独特的药代动力学，药物快速分布于灌注良好的组织，具有强大的体液和组织穿透性药物不影响细胞色素P450酶代谢，轻、中度肝功不全患者无需调整剂量。药物对肾功能无影响。,利奈唑胺强大的组织穿透性,斯沃在肺上皮衬液浓度远高于金黄色葡萄球菌MIC90,组织浓度与血浆浓度的比例,1.Graziani 1988;2.Matzke 1
18、986;3.Albanese 2000;4.Georges 1997;5.Lamer 1993;6.Daschner 1987;7.Blevins 1984;8.Wilson 2000;9.Stahl 1987;10.Wise 1986;11.Frank 1997;12.Lovering 2002;13.SmPC;14.Gee 2001;15.Gendjar 2001.,万古霉素和利奈唑胺治疗院内肺炎疗效相当,在利奈唑胺提交给FDA的临床报告中详细描述了治疗医院内肺炎的临床研究.该研究用万古霉素和利奈唑胺进行对照显示万古霉素可评价临床疗效为60%,利奈唑胺可评价临床疗效57%,0,10,20,
19、30,40,50,60,利奈唑胺,万古霉素,ZYVOX 产品说明书信息 Distributed by Pfizer Pharmacia&Upjohn Company Divison of Pfizer Inc,NY,NY10017 LAB-0319-16.0,%,稳可信与利奈唑脘在医院内肺炎的治愈率比较,稳可信与利奈唑脘在其适应症内治愈率的比较,详见Zyvox产品说明书,2005ATS/IDSA指南推荐斯沃或万古霉素治疗MRSA感染,ATS/IDSA.Am J Respir Crit Care Med.2005;171:388-416.,总 结,MRSA新的流行学特点和发展趋势应当引起临床的高度重视。应充分考虑MRSA感染的危险因素，提高早期经验性治疗的针对性。抗MRSA药物的选择需要参考多种因素，万古霉素仍是MRSA感染治疗的基本药物，利奈唑胺作为抗MRSA的新药，具有自己的独特优势。,
