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1、从2014年中国心衰诊治指南看心衰的药物治疗,中国心衰诊治指南2014,2014年中国心力衰竭诊断和治疗指南，全文近5千字，内容丰富，反映了该领域的新进展，适合我国临床医师应用。指南中慢性心力衰竭（心衰）包括收缩性心衰和舒张性心衰。这两种慢性心衰在新指南中分别采用国际上较为通用的名称，即左心室射血分数降低性心力衰竭（HF-REF）和左心室射血分数保存性心力衰竭（HF-PEF）。,药物治疗的现代理念,心力衰竭治疗模式的转变,收缩力下降和泵功能障碍使用正性肌力药 物促进心肌收缩使用血管扩张药物减轻心脏负荷常规药物：利尿剂 洋地黄,心肌进行性重构和心功能受损使用神经内分泌阻滞剂预防病情进展：ACE抑
2、制剂、醛固酮拮抗剂、受体阻滞剂、ARB常规药物：利尿剂，洋地黄,药物治疗的现代理念,治疗心衰的传统方法主要是强心、利尿和扩血管，以改善血流动力学状态。近20年研究已证实心衰的发生和发展主要源于神经内分泌尤其是肾素血管紧张素醛固酮系统（RAAS）和交感神经系统的长期持续性过度激活，导致心肌重构，后者反过来又进一步激活神经内分泌系统，造成恶性循环。,药物治疗的现代理念,RAAS和交感神经系统兴奋性神经内分泌和细胞因子激活（NE、Ang、醛固酮、加压素、内皮素）,长期、慢性激活,促进心肌重构，加重心肌损伤和心功能恶化,恶性循环,短期,维持循环及重要器官的血液灌注，对心功能起一定的代偿作用,初始的心肌
3、损伤,心功能失代偿，导致心力衰竭发生,高血压等危险因素,药物治疗的现代理念,心肌重构引起心脏扩大、心功能下降，发生心衰，并最终进展至终末期心衰阶段。现代心衰治疗着重于应用阻断RAAS和交感神经系统的药物。近期又有一个新的理念浮现出来，即在标准抗心衰治疗基础上降低心率治疗可以显著提高疗效（SHIFT试验，2010年），由此单纯降低心率的药物也开始进入心衰处理方案。,药物治疗的现代理念,慢性收缩性心衰的基本治疗药物,慢性收缩性心衰的基本治疗药物,伊伐布雷定：为窦房结起搏电流（If）抑制剂，其虽然列为改善预后的药物，但还有争议，临床试验证据还不够充分。,慢性收缩性心衰药物治疗的步骤和路径,慢性收缩性
4、心衰药物治疗分五步进行,慢性收缩性心衰药物治疗的步骤和路径,NYHA级慢性HF-REF患者适用的药物,推荐类别,13,ACEI和受体阻滞剂,适用于所有伴症状（NYHA 级）的收缩性心衰患者，均能降低心衰患者的全因死亡率。应从小剂量开始，逐渐递增，直至达到目标剂量，且必须终生应用。,ACEI和受体阻滞剂何时开始使用？,过去主张先用利尿剂，待液体滞留消除才开始加用这两种药物。但这样做可能会推迟ACEI和或受体阻滞剂这两种改善预后药物开始应用的时间。新指南建议：对于轻至中度水肿，尤其住院可作密切观察的心衰患者，两者可与利尿剂同时使用。对于显著和严重水肿的心衰患者，还是应待利尿剂充分发挥作用，水肿消除
5、或明显消退，血流动力学状态较为稳定后再开始应用ACEI和或受体阻滞剂，这样做较为稳妥。,ACEI和受体阻滞剂孰先使用？,新指南提出：ACEI和受体阻滞剂，哪一种先用均可以。临床医师可根据患者情况酌定。为避免影响血压，两者一般不同时加用。在一种药用至小到中等度剂量，且血压稳定情况下，便可加用另一种药。然后两者交替递加剂量，直至达到目标剂量或最大耐受剂量。,16,醛固酮拮抗剂,醛固酮拮抗剂：传统上仅用于NYHA 级患者。临床研究证实，NYHA 级患者也可以从中获益，使该药成为ACEI、受体阻滞剂后又一个可以应用于所有伴有心衰症状心衰患者，并可改善预后的药物。同时也成为ACEI、受体阻滞剂之后加用药
6、物的必然和唯一的选择。（EMPHASES-HF试验）临床研究证实该类药的临床应用，包括与ACEI合用是安全的。而且，该药还证实可以降低慢性心衰心脏性猝死发生率，而心衰患者猝死是很常见的。,醛固酮拮抗剂,如此良好的效果，终于使醛固酮拮抗剂成为与ACEI、受体阻滞剂一样不可或缺的心衰治疗药物。心衰基本治疗方案也从“黄金搭档”转变为“金三角”。应用方法：小剂量开始，逐渐加量。依普利酮12.525 mg qd；或螺内酯1020 mg qd。,尽早形成“金三角”,ACEI、受体阻滞剂、醛固酮拮抗剂，这3种药均能降低心衰的病死率；受体阻滞剂和醛固酮拮抗剂两者都可降低心脏性猝死率。金三角的出现是慢性心衰治疗
7、的重要进步。,尽早形成“金三角”,但也要认识到这3药合用的风险：三者均可降低血压；ACEI和醛固酮拮抗剂两者的不良反应如血钾水平升高、血肌酐升高，甚至肾功能损害等可以相叠加。故需密切观察和小剂量开始逐渐递增剂量，同一天各种药物应用的时间也可以差开。,but,20,血管紧张素受体阻滞剂（ARB）,ARB在血管紧张素与其受体相结合的水平上阻断RAAS的作用。近十多年所做的ARB治疗慢性心衰的研究，大多取得阳性结果，但也并未证实ARB疗效优于ACEI。新指南要求先应用ACEI，不能耐受ACEI的患者可以改用ARB，这样的建议是合理的。,ACEI与 ARB,ACEI与 ARB在心衰治疗中应用的先后次序
8、是历史决定的。ACEI问世以及开展的证实其有效的临床研究均早于ARB十多年，因而后来ARB治疗心衰的临床研究均必须在应用ACEI的基础上进行，除非患者不能耐受ACEI。换言之，ARB对心衰有益的证据均来自不能耐受ACEI的患者，或来自基础治疗包括ACEI（实际上是这两种药合用）的患者。ACEI ARB,ACEI与 ARB,ARB的优点是不良反应少，患者耐受性好，适合长期应用，可以预期其应用会日趋增加。新指南着重推荐有较充分循证证据的ARB即缬沙坦、坎地沙坦和氯沙坦3种。ARB也与ACEI一样，需用至目标剂量或最大耐受剂量。晚近发表的HEEAL研究也证实ARB较大剂量（氯沙坦150 mg/d）显
9、著优于小剂量（氯沙坦50 mg/d）。,窦房结起搏电流抑制剂-伊伐布雷定,伊伐布雷定：用于心衰的推荐主要基于SHIFT试验提供的证据。在包括利尿剂和金三角的基础治疗下，该药的加用使心衰患者心率降低811次分，而心血管死亡和因心衰住院率较安慰剂对照组显著降低18。各个亚组结果与总体结果完全一致。在近十多年心衰的临床研究中出现这样明确的阳性结果并不多见。,窦房结起搏电流抑制剂-伊伐布雷定,伊伐布雷定是迄今唯一的一种单纯降低心率的药物，并未发现其对心血管系统和心脏功能具有其他影响。因而这一研究结果也提示了一个新的理念，即单纯降低心率治疗对慢性心衰患者可能有益。应用方法：起始剂量2.5 mg，2次日，
10、最大剂量7.5 mg，2次日，根据心率调整用量，静息心率控制在60次分左右，不宜低于55次分。不良反应：心动过缓，光幻症，视力模糊，心悸、胃肠道反应等，均少见。,利尿剂,有或曾有过液体潴留的所有心衰患者，均应给予利尿剂治疗（类，C级）。从小剂量开始，可酌情增加剂量，体重每日减轻0.51.0 kg为宜，直至液体潴留消失。病情控制后，以最小有效剂量长期维持，每日体重的变化是最可靠的监测指标。,利尿剂,首选袢利尿剂如呋塞米、托拉塞米，适用于有明显液体潴留或伴有肾功能受损的患者。此类药具有良好的量效关系，原则上剂量可不受限制，但长期使用大剂量并不能使患者获益，反而可显著增加利尿剂的各种不良反应。故目前
11、倾向于推荐使用一个中等度的适当剂量，如呋塞米80100 mg/d。噻嗪类利尿剂仅适用于有轻度液体潴留或伴有高血压的患者。,利尿剂,新型利尿剂托伐普坦是血管加压素V2受体拮抗剂，其特点是排水不排钠，主要适用于常规利尿剂抵抗和顽固性水肿、伴肾功能损害、低钠血症患者。,利尿剂,利尿剂的主要不良反应：电解质紊乱（低血钾、低血钠、低血镁、稀释性低钠血症等）和血容量不足。电解质紊乱可诱发严重的室性心律失常，甚至死亡。血容量不足和血液浓缩会导致低血压和重要脏器的低灌注状态，肾脏的长期或急性严重的低灌注可导致肾功能减退，甚至肾功能衰竭。,地高辛,洋地黄类药物中只有地高辛开展过心衰治疗的临床试验，长期应用可降低
12、心衰恶化的住院率，治疗中如撤除已使用的地高辛，反而会导致病情恶化。临床试验已证实，该药并不能降低患者的全因死亡率。已用利尿剂、ACEI（或ARB）、受体阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂，而仍持续有症状的患者可加用地高辛（a类，B级）。,地高辛,洋地黄类药物对LVEF45，伴有快速心室率的房颤患者尤为适合。基础血压偏低的患者可考虑早期与利尿剂、ACEI等合用。一般剂量为0.1250.25 mg/d，老年或肾功能受损者剂量减半。,中国心力衰竭诊治和诊疗指南.中华心血管病杂志,2014,42(2):98-122.,急性心衰的药物治疗改善急性心衰症状，稳定血流动力学状态，避免急性心衰复发，改善远期预后,硝酸酯
13、类药物（IIa，B）硝普钠（IIb，B）奈西利肽（重组人BNP，IIa，B）ACEI重组人松弛素-2（Serelaxin）,迅速纠正血流动力学紊乱改善呼吸困难，抢救心衰,维持心脏微环境稳态 逆转心脏重塑进程,扩张血管 降低前后负荷,利尿排钠 降低容量负荷,拮抗神经内分泌 过度激活,无正性肌力和 正性心率作用,阻抑心脏纤维化基因表达上调,心肌细胞保护,促进细胞外 基质降解,全面启动心脏保护,抑制纤维母 细胞胶原合成,新活素的药理作用,新活素-给药方案,新活素用法用量 中国心力衰竭诊断与治疗指南2014推荐：-负荷剂量：1.5-2.0g/kg，3-5分钟缓慢、匀速推注-维持剂量速率：0.01g/k
14、g/min，一般3-7天给药：先予以负荷剂量，再使用维持剂量为保证药物稳定性，建议每支新活素单独配制,急性心衰处理流程,正性肌力药物的推荐,适应症和作用机制适用于低心排血流综合症，如伴有症状性低血压（85mmHg）或心搏量降低伴循环淤血患者，可缓解组织低灌注所致的症状，保证重要脏器血液供应,左西孟旦-不简单的正性肌力药,Int J Cardiol.2011 Jul 23.Epub ahead of print,通过Ca2+增敏作用增加心肌收缩力不增加胞内Ca2+浓度不易诱发恶性心律失常,可开放平滑肌细胞上KATP通道：扩张冠脉增加冠脉血流扩张周围血管，降低外周阻力扩张肺动脉降低肺动脉压力,可开
15、放心肌细胞和线粒体上KATP通道，具有明显的心肌保护作用,Fusion-I 试验-结果,脑利钠肽用药方案：每周1-2次静脉滴注4-6小时，连续治疗3个月，随访1个月，共计4个月,FUSION-I 试验严重心力衰竭患者长期静脉治疗的安全性和耐受性评价,Clyde W,Yancy,The American Journal of Cardiology.2004;94:595-601,Todd Neale,LevoRep研究,多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究院外严重心衰患者间歇重复注射左西孟旦的有效性和安全性,欧洲心衰大会，里斯本 2013,研究为24周，包括6周治疗和18周的随访间歇给药，每2周给
16、药1次，每次6小时，2g/kg/min，不用负荷量,研究方案,结 果,8周和24周时6分钟步行距离和生活质量2组无差异24周时无事件生存率（死亡、心脏移植、左室辅助装置或 急性心衰）左西孟旦组显著高于对照组（17.4%versus 35.1%,P=0.037）8周时proBNP左西孟旦组显著低于对照组（45.5%versus 23.3%,P=0.006），24周时2组无差异2组总体不良事件无显著性差异（左西孟旦组 25%vs 对 照组16%,P=0.26)，左西孟旦组有低血压倾向(24%vs 14%,P=0.25)，但未达到统计学差异,其他治疗心衰的药物,中药治疗：新指南提到中药治疗心衰取得了
17、初步成绩，并鼓励作进一步的努力。其中，芪苈强心胶囊所做的研究发表在JACC 上，得到国际上的认可。但该研究采用替代终点而非临床终点事件，还需要做更多的验证。由于中药对心衰疗效的证据尚不充分，新指南并未作出推荐，但并不排斥各地医师根据自己的经验和研究，选择应用有一定临床疗效的中药，作为心衰的辅助治疗。,慢性心力衰竭的中药治疗,中成药的选择：偏气虚者可应用芪参益气滴丸，或麝香保心丸，或脑心通胶囊，或通心络胶囊等;气阴两虚者可选用生脉胶囊等;阳气亏虚者可选用芪苈强心胶囊，或参附强心丸等;血瘀明显者可加用血府逐瘀胶囊等。静脉制剂多用于失代偿的急性加重期患者，偏气虚或阴虚者给予生脉注射液/参麦注射液等，
18、偏阳虚者给予参附注射液，兼血瘀者可给予丹红注射液等。,芪苈强心胶囊,组 成：黄芪、人参、附子、丹参、葶苈子、泽泻、玉竹、桂枝、红花、香加皮、陈皮。功 能:益气温阳、活血通络、利水消肿。主 治：用于冠心病、高血压病所致轻、中度充血性心力衰竭证属阳气虚乏，络瘀水停者，证见心慌气短，动则加剧，夜间不能平卧，下肢浮肿，倦怠乏力，小便短少，口唇青紫，畏寒肢冷，咳吐稀白痰等。,45,芪苈强心胶囊强心作用明显改善犬心衰模型血流动力学与洋地黄类药（地高辛）对照,中国中医科学院西苑医院刘建勋等.疑难病杂志，2007，6（3）：199201,显著增加左室心肌收缩力(LVMCF),显著升高左室内压峰值(LVSP),
19、显著升高左室压最大上升速率(dp/dtmax),显著降低左室舒张末期压(LVEDP),与地高辛无差异，P0.05,46,芪苈强心胶囊利尿作用芪苈强心明显增加尿量，减少尿渗量与速尿对照,4周末模型组大鼠尿量较假手术组显著降低，尿渗量增加（P 0.01）。芪苈强心各剂量组大鼠尿量较模型组尿量显著增加，尿渗量显著减少（P 0.01）；速尿组大鼠尿量也显著增加，尿渗量显著减少（P 0.01）。,尿量,尿渗量,南方医科大学附属南方医院许顶立教授,47,芪苈强心胶囊降低心肌血清中血管紧张素II水平的表达与雷米普利对照,心衰对照组大鼠与假手术组比较明显增加（p0.001）；与心衰对照组比较，三个治疗组均显著
20、减低心衰鼠的Ang II的水平（P0.01）；大剂量芪苈强心组比雷米普利组降低明显，差异有显著性（P0.01）；而小剂量芪苈强心组与雷米普利组下降水平接近，差异无显著性（P0.05）,吉林大学第三附属医院杨萍教授.中国实验诊断学.2009，13（2）：170172.,48,各组BNP水平均较正常组升高，P均0.05；治疗后与治疗前比较，心衰组进一步升高，芪苈组降低，P均0.05。,山西医科大学第二医院心内科王凤芝教授中国药物与临床2009，8（8）705706,芪苈强心胶囊明显降低扩张型心肌病(DCM)心衰大鼠 BNP水平抑制神经内分泌激活,49,芪苈强心胶囊明显降低全心质量指数及脑钠肽(BN
21、P)水平与受体阻滞剂（美托洛尔）对照,与模型组比较，芪苈强心高剂量组与美托洛尔均降低全心质量指数（HW/BW)，p0.05；与模型组比较，芪苈强心高剂量组BNP水平显著下降，p0.01，显著优于美托洛尔组，p0.05。,西安交通大学一附院马爱群教授,50,芪苈强心胶囊减轻扩张性心肌病引起的心室重构,心衰组HW/BW和LW/BW较正常组增加，符合DCM病理改变，与心衰组比较，芪苈组HW/BW和LW/BW降低，有统计学差异。,山西医科大学第二医院心内科王凤芝教授中国药物与临床2009，8（8）：705706,51,芪苈强心胶囊保护心肌细胞及心肌纤维的完整性,心衰组线粒体肿胀明显，可见嵴断裂，肌纤维
22、排列不整齐；芪苈组线粒体肿胀程度较心衰组减轻，肌纤维排列较整齐。,心衰组 芪苈组,山西医科大学第二医院心内科王凤芝教授中国药物与临床2009,8（8）705706,52,正常心肌超微结构,心力衰竭超微结构,药物干预超微结构,正常组心肌细胞线粒体丰富，形态正常，嵴可见，外膜清晰。,芪苈强心胶囊电镜下心肌细胞线粒体超微结构变化,心衰组线粒体异常，大小不均匀，包膜模糊，多数线粒体嵴排列紊乱，部分线粒体呈空泡化。,芪苈强心组线粒体丰富，大小均匀，包膜和嵴清晰，未见空泡化。,提示：芪苈强心干预后稳定线粒体结构，改善线粒体功能，从而补充心肌能量供应。,西安交通大学一附院马爱群教授,53,芪苈强心胶囊减少压
23、力超负荷晚期的心肌细胞凋亡,复旦大学中山医院邹云增教授,54,参附注射液,主要成分：红参、附片功能：回阳救逆，益气固脱。主治：主要用于阳气暴脱的厥脱症（感染性、失血性、失液性休克等）；也可用于阳虚（气虚）所致的惊悸、怔忡、喘咳、胃疼、泄泻、痹症等。,参附注射液对心功能的影响,心排血量,心脏指数,宋盛青等.参附注射液治疗慢性收缩性心力 衰竭疗效观察 J.四川中医,2006,24(8):42-43,P0.05,参附注射液对心功能的影响,射血分数,两 组治 疗后心功能 指 标LVEF、SV、CO、CI 均 较各组治 疗前有改 善(P 0.05 或 0.01),但 组间比 较治疗 组改 善的 程度优于
24、对照 组(P 0.05)。,SV,P0.05,57,参附注射液对血浆BNP水平的影响,宋盛青等.参附注射液对慢性收缩性心力衰竭患者心功能及血浆BNP的影响J.实用中西医结合临床,2006,6(4):12-14,血浆 B N P,2 组 治 疗 后 血 浆 B N P 水 平 均较治 疗前 有 下 降,但治 疗组下 降 更 明 显,2 组比 较差 异 有 统 计学 意 义(P 0.05)。提示参 附 注 射 液 显 著 降 低 其血浆 B N P 水 平。,P0.05,参麦注射液,成方：红参、麦冬功能：益气固脱，养阴生津，生脉。主治：用于治疗气阴两虚型之休克、冠心病、病毒性心肌炎、慢性肺心病、粒
25、细胞减少症。能提高肿瘤病人的免疫机能，与化疗药物合用时，有一定的增效作用，并能减少化疗药物所引起的毒副反应。,参麦注射液对左室射血分数心功能及BNP的影响,LVEF,血浆 B N P,P0.05,P0.05,治疗组左室射血分数升高及血浆BNP下降较对照组更明显(P0.05)。提示参麦注射液提高慢性收缩性心力衰竭患者左室射血分数,降低血浆BNP水平。,黄世恩等.参麦注射液对慢性收缩性心力衰竭患者心功能及BNP的影响J.浙江中医药大学学报,2011,35(5):718-719,参麦注射液对心衰患者神经内分泌活性的影响,神经肽 Y(N PY),内 皮素(ET),P0.05,P0.05,治疗后两组患者
26、血浆 N PY、ET 水平均降低,治疗组优对照组。提示参麦注射液可以影响心力衰竭患者的神经内分泌活性。,吴红金等.参麦注射液对心力衰竭患者血浆神经肽 Y、内皮素和心钠素的影响J.中国中西医结合杂志,1999,19(11):653-655,能量代谢药物,近几年的研究包括荟萃分析证实曲美他嗪、左卡尼汀、辅酶Q10等可以改善症状，提高心脏功能，甚至还可能改善临床结局。新指南认为这一类药治疗心衰可能很有前景，值得深入探索。但现有的研究样本量小，缺少前瞻性随机对照研究，因而证据强度不够，还不能推荐应用。但对于心衰并发冠心病或病因为冠心病患者，此类药物对冠心病的疗效已得到证实可以应用。,慢性舒张性心衰的处
27、理,新指南更新了慢性舒张性心衰的诊断标准，诊断舒张性心衰应包括以下内容：1.有典型的心衰症状（如气急）及体征（如水肿，多见于下肢足背和或胫骨前区域）；2.心脏（主要是左室）未见增大，LVEF45；3.有心脏的结构性改变（如左室肥厚、左房增大）和或超声心动图上有舒张功能障碍征象；,慢性舒张性心衰的处理,4.符合该病流行病学特征：多见于老年、女性、有高血压病史或心衰的病因为高血压，往往伴糖尿病、肥胖、房颤等；5.心衰的生物学标志物B型利钠肽和或N末端B型利钠肽原（BNP/NTproBNP）轻至中度升高，或至少在“灰区值”之间。,慢性舒张性心衰的处理,慢性舒张性心衰的治疗仍是临床上的一大难题，且近几
28、年该领域进展不大。那些在慢性收缩性心衰中证实有效并推荐的药物如ACEI、受体阻滞剂等并未显示对本病也同样有效。迄今尚未有一类药物可以改善舒张性心衰的预后。,慢性舒张性心衰的处理,慢性舒张性心衰的处理,缓解症状：主要应用利尿剂消除液体潴留、减少心室容量和左心室的舒张负荷。利尿剂的起始剂量宜小，因为舒张容量微小变化，可引起压力和心脏搏出量的巨大改变，并导致低血压的发生；,慢性舒张性心衰的处理,积极治疗基础疾病：（1）降低血压极为重要，不仅适用于原有高血压的患者，也适合基础血压并不高的患者，其目标水平为130/80 mm Hg。（2）如伴心肌缺血或心力衰竭由冠心病所致，除药物治疗的ABCD方案外，应
29、积极考虑作冠脉血运重建术，视具体情况选择冠脉旁路移植术或PCI术。,慢性舒张性心衰的处理,有效控制各种合并症：（1）要积极处理伴快速心室率的心房颤动。一是尽量转复为窦性节律并长期维持。药物选择胺碘酮为首选，该药在心衰时可以使用，不会诱发或加重心衰。二是对于无法转复和长期维持窦律的患者可应用受体阻滞剂、地高辛，以及非二氢吡啶类钙拮抗剂，适当控制心室率，并开始抗凝治疗，如口服华法林或新型口服抗凝剂。要将心室率控制得低一点，就需增加药物种类或和剂量，也就增加了药物不良反应和相互作用的风险。并无证据表明将心率控制更低一点更好，故并不要求严格降低心率，静息状态在8090次分即可。,慢性舒张性心衰的处理,有效控制各种合并症：（2）伴糖尿病者控制血糖水平十分重要。（3）肥胖者需调整生活方式，并减轻体重使体重指数（BMI）达到标准水平。伴代谢综合征患者需控制各种相关的危险因素。,
