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1、度洛西汀药理机制及临床疗效,概述,抑郁症诊断及治疗的现状和进展度洛西汀的药理机制度洛西汀的药代动力学度洛西汀的临床研究,全球抑郁症的诊治现况,Montano CB.J Clin Psychiatry.1994;55(suppl):18-37.Andersen SM,Harthorn BH.Med Care.1989;27(9):869-886.,抑郁患者,没接受治疗,接受治疗,66%,34%,确诊 50%,未检出50%,就诊于 综合医院,65%,就诊于 精神专科,35%,(11%),中国抑郁症的诊治现状,患病率高复发率高致残率高自杀率高,抑郁症已成为全球性的公共卫生问题,疾病负担重就诊率低识别
2、率低治疗率低,中国抑郁症现状,我国抑郁症的患病率约为2%，目前大约有超过2600万人患有抑郁症，其中有10-15%的患者面临自杀危险据调查，62.9%的患者在出现抑郁症状后从未就医；门诊的抑郁症识别率仅为20%；只有10%的抑郁患者接受正规的药物治疗复发率：首次发作-50%/二次发作-70%/三次发作-90%重性抑郁症病人一年内复发的风险至少是30%两年内复发的风险至少是50%(Belsher,1988)终生再发生抑郁风险达到80%(J Clin Psychiatry.2004;65 Suppl 17:29-33),抑郁症诊断和治疗的进展,1960s,1980s,1990s,TCAs,SSRI
3、s,SNRIs,治疗,诊断,广谱作用,选择作用,多重作用强化治疗,情绪症状,抑郁/焦虑症状,抑郁/焦虑/躯体症状,Nierenberg AA,Wright EC.J Clin Psychiatry.1999;60(suppl 22):7-11,抑郁症诊断和治疗的进展,抑郁症的治疗目标已经从有效提高到临床治愈,无残留症状的临床治愈患者可降低抑郁症复发风险,在获得临床治愈的抑郁患者中(采用研究用诊断标准评估)伴残留症状者，其复发速度是无症状缓解者的3倍伴残留症状者，其复发比例是无症状缓解者的3倍,Judd LL,et al.J Affect Disord 1998;50:97-108.,SSRI类
4、抗抑郁药治疗的效果,Fawcett J,Barkin RL.J Clin Psychiatry.1997;58(suppl 6):32-39 O Reardon JP,Amsterdam JD.Psychiatry Ann.1998;28(11):633-640.,根据新的治疗目标，SSRIs治疗的患者仅有33%获得临床治愈,躯体症状是妨碍获得临床治愈的主要障碍之一,抑郁症的残留症状中，94%是躯体症状注：用HAM-D17第13项(躯体症状/全身症状)来评估躯体症状,Adapted from Paykel ES,et al.Psychol Med.1995;25(6):1171-1180,疼痛
5、性躯体症状对SSRIs治疗的反应最差,ARTIST=A Randomized Trial Investigating SSRI Treatment,ARTIST 研究显示：抑郁的情绪障碍和躯体症状对SSRI类抗抑郁药物的反应不同，伴疼痛性躯体症状的患者对治疗的反应最差！,Data from:Greco T,et al.J Gen Intern Med.2004;19(8):813-818,疼痛性躯体症状在抑郁症患者中非常多见,ARTIST研究显示(n=573)：69%的抑郁患者伴有躯体症状 一项国际电话调查(n=18,980)43.4%的抑郁患者伴有慢性躯体疼痛 文献研究 14项研究的荟萃分析
6、显示疼痛的平均发病率为65%美国电话调查(n=5,808)65.6%的抑郁患者伴有疼痛,正常人群，完全没有抑郁边缘抑郁轻度抑郁中度抑郁重度抑郁难治性抑郁,Fava M,et al.J Clin Psychiatry 2004;65:521-530,疼痛性躯体症状与抑郁的严重程度,疼痛的严重程度与抑郁的严重程度成正相关,疼痛性躯体症状可预测患者的临床治愈时间,是疼痛(而不是躯体症状)的程度，预示更长时间才能获得治愈,Karp JF,et al.J Clin Psychiatry.2005;66:591-597.,Fava M,et al.J Clin Psychiatry 2004;65:521
7、-530.,改善躯体疼痛，与更高的临床治愈率相关,临床治愈的定义为 HAM-D17 总分 7VAS疼痛分数衡量疼痛性躯体症状的改善,躯体疼痛改善50%（n=77）,躯体疼痛改善50%（n=49）,临床治愈的患者%（9周研究）,小结,随着抗抑郁诊断和治疗的进展 治疗目标已经从有效提高到临床治愈 抑郁症诊治越来越关注抑郁的躯体症状(尤其是疼痛性躯体症状)由于SSRI类药物的起效时间慢、临床治愈率低和对躯体症状的疗效不够理想，因此抗抑郁药物的发展趋向于疗效更强的双重作用药物,概述,抑郁症诊断及治疗的现状和进展度洛西汀的药理机制度洛西汀的药代动力学度洛西汀的临床研究,新型双递质抗抑郁药的临床疗效,证据
8、显示，新型双递质抗抑郁药有更强的临床疗效更可能帮助患者获得临床治愈起效更快对抑郁症伴随的疼痛性躯体症状有效,理论上来说：平衡作用机制的SNRI可能更好地发挥两种神经递质的协同作用,度洛西汀平衡高效的5HT/NE再摄取抑制剂,根据临床前研究：欣百达能平衡地抑制5-HT和NE再摄取欣百达与5HT/NT转运体有高度亲和力欣百达与其它神经递质没有显著亲和力,度洛西汀体外抑制单胺再摄取的能力,抑制放射性配体结合至人单胺再摄取转运体(Ki,nM),Bymaster FP,et al.Expert Opin.Investig.Drugs(2003)12(4),度洛西汀平衡地增加5-HT和NE水平(动物数据)
9、,五羟色胺,时间(小时),-,1,0,1,2,3,4,%5,-,HT 基线水平,0,100,200,度洛西汀,*,时间(小时),-,1,0,1,2,3,4,0,100,200,300,度洛西汀,%NE基线水平,*,去甲肾上腺素,空白对照,度洛西汀 3.125 mg/kg po,度洛西汀 6.25 mg/kg po,度洛西汀 12.5 mg/kg po,300,*p0.013 in doses compared to baseline.,空白对照,度洛西汀 3.125 mg/kg po,度洛西汀 6.25 mg/kg po,度洛西汀 12.5 mg/kg po,度洛西汀有效作用于临床前研究中的持
10、续性疼痛,总的舔爪时间(晚期),Iyengar S,et al.J Pharmacol Exp Ther 2004;311:576-584.,高剂量,1,10,100,0,25,50,75,100,空白对照,*,*,*,*,*,*,*,125,*p0.05 vs.vehicle,度洛西汀,文拉法辛,米那普仑,药物(mg/kg),%of vehicle control,疼痛行为减少,Administered intraperitoneally,30 min.N=6-9,度洛西汀的临床前研究小结,与5-HT和NE再摄取转运体有高度亲和力；在体外与DA转运体有较弱的亲和力1,2度洛西汀与其它神经递质
11、位点无显著亲和力：阿片类、肾上腺素能、组胺能、毒蕈碱、谷氨酸盐、GABA、Na,K,Ca 通道2有效作用于各种临床前持续性疼痛模型3,Wong et al.Neuropsychopharmacol 1993;8:23-33 Bymaster et al.Neuropsychopharmacol 2001;25(6):871-880,Iyengar et al.J Pharm Exp Ther 2004;311:576-584,概述,抑郁症诊断及治疗的现状和进展度洛西汀的药理机制度洛西汀的药代动力学度洛西汀的临床研究,吸收与分布,吸收口服后吸收完全。平均滞后2小时，药物开始被吸收食物影响进食不影
12、响Cmax，但可使达峰时间延迟至10小时，吸收程度略微下降10%服药时间影响晚上服药比早晨，吸收滞后3小时，表观清除率增加1/3分布表观分布容积1640升，欣百达与人体血浆蛋白有高度亲和性(90%)，肝、肾功能不全不影响度洛西汀的血浆蛋白结合率,峰效应时间与维持时间,血浆达峰时间：6小时达到稳态时间：3天外周的消除半衰期：12小时(变化范围为8-17小时),代谢与排泄,代谢通过肝细胞色素P450酶系统中的2D6和1A2同功酶代谢无具有临床意义的活性代谢产物排泄约1%口服剂量以原形经尿液排泄约70%口服剂量以代谢产物形式经尿液排泄约20%口服剂量以代谢产物形式经粪便排泄,特殊人群药代动力学,性别
13、:男女性别无差异年龄25-75岁，55岁以上的人每增加1岁，药物清除率下降约1%但无需根据年龄调整剂量肾功能不全Cmax和AUC比肾功能正常的人群增加约100%，不影响消除半衰期t1/2肌酐清除率30-80ml/min的患者，对表观清除率无显著影响肌酐清除率30ml/min的患者，不推荐使用度洛西汀肝功能不全不影响Cmax，血浆清除率为健康人群15%，AUC增加5倍，t1/2延长3倍不推荐肝功能不全患者应用度洛西汀,药物相互作用,度洛西汀与CYP-2D6酶度洛西汀是2D6酶的中度抑制剂，与经2D6酶代谢、且治疗窗狭窄的药物(如TCAs和 Ic类抗心律失常药)合用时需谨慎度洛西汀经由2D6酶代谢
14、，影响2D6酶活性的药物(如帕罗西汀、氟西汀、奎尼丁)也会使度洛西汀血浓度增加,药物相互作用,度洛西汀与CYP-1A2酶度洛西汀不影响1A2酶的活性，故对经1A2酶代谢的药物的代谢不影响度洛西汀经由1A2酶代谢，故影响1A2酶活性的药物,如氟伏沙明、喹诺酮，会增加度洛西汀的血浓度及AUC，合用时需谨慎,药物相互作用,度洛西汀与CYP-3A/CYP-2C9/CYP-2C19酶度洛西汀不经过上述CYP酶代谢，故不影响以这些酶为底物的药物代谢现知CYP-3A类酶是体内药物主要代谢酶类，故显示度洛西汀的高度安全性,小结,度洛西汀没有具有临床意义的活性代谢物度洛西汀剂量一步到位,目标治疗剂量为60mg
15、QD度洛西汀通过CYP-1A2和2D6同工酶代谢，是2D6的中度抑制剂对肝肾功能不全的患者不推荐使用度洛西汀,概述,抑郁症诊断和治疗的进展度洛西汀的药理机制度洛西汀的药代动力学度洛西汀的临床研究,剂量研究：选择60mg/d作为目标治疗剂量,Data on file,Lilly Research Laboratories,度洛西汀40 mg QD,60 mg QD,80 mg QD,120 mg QD的临床治愈 效应指数,治疗第2周开始，度洛西汀即可显著改善抑郁症状,Brannan SK,et al.J Psych Res 2005;39:161-172.,主要疗效指标：HAM-D17总分,治疗
16、第1周开始，度洛西汀即可显著改善抑郁情绪,Brannan SK,et al.J Psych Res 2005;39:161-172.,欣百达对抑郁情绪的改善(HAM-D17第1项),治疗第1周开始度洛西汀即显著改善精神性焦虑,Hirschfeld RMA,et al.,Depression and Anxiety 2005;21:170-177.,欣百达对精神性焦虑的疗效(HAM-D17第10项),与安慰剂相比，欣百达在治疗第一周并不增加患者的精神性焦虑,治疗第2周开始度洛西汀即显著改善焦虑因子分,Adapted from Detke MJ,et al.J Clin Psychiatry.20
17、02;63(4):308-315,欣百达对焦虑的疗效(HAM-D17第10-13,15,17项),焦虑因子分包括：精神性焦虑、躯体性焦虑、胃肠道症状、一般躯体症状、疑病及自知力与安慰剂相比，欣百达在治疗第一周并不增加患者的焦虑,*p 0.05*p 0.01*p 0.001Main EffectPooled data from 2 studies,改善趋势,第9周各种躯体疼痛症状的VSA评分变化,Fava M.,et al.J Clin Psychiatry.2004;65(4):521-530.,度洛西汀显著改善抑郁伴随的各种躯体疼痛症状,VAS记分自基线的改善值,-50,-40,-30,-2
18、0,-10,0,全身疼痛,背痛,肩痛,头痛,醒时痛,对日间活动的影响,度洛西汀,60 mg QD,(n=241),安慰剂,(n=248),*,*,*,*,*,度洛西汀一天一次，可提高临床痊愈率,研究终点时，度洛西汀的临床治愈率几乎为安慰剂组的3倍,Detke MJ,et al.J Clin Psychiatry 2002;63:308-315.Detke MJ,et al.J Psychiatr Res 2002;36:383-390.,3.Brannan SK,et al.J Psych Res 2005;39:161-172.,安全性数据,临床研究中常见的不良反应恶心心血管体重性功能,临床
19、研究中常见的不良反应(40-120mg/d),以上所列是自发报告的、度洛西汀组发生率5%并且至少2倍于安慰剂组的不良反应。,Hudson JI,et al.Hum Psychopharmacol Clin Exp.2005;20:327-341.,导致研究中断的不良反应(40-120 mg/d),度洛西汀组的不良反应中断率为9.7%，安慰剂组的不良反应中断率为4.2%,Hudson JI,et al.Hum Psychopharmacol Clin Exp.2005;20:327-341.,恶心通常发生在第一周，平均持续时间为6天94%的恶心为轻中度治疗1周后，新发恶心数与安慰剂相似恶心引起的
20、停药率，欣百达组为0.8%，安慰剂组为0.4%,恶心,Greist J,et al.Clin Ther.2004;26(9):1446-1455.Hudson JI,et al.Hum Psychopharmacol Clin Exp.2005;20:327-341.,8个研究的汇总数据,心血管影响,Hudson JI,et al.Hum Psychopharmacol Clin Exp.2005;20:327-341.,收缩压的平均改变,舒张压的平均改变,对血压的影响没有临床意义对心率的影响没有临床意义：度洛西汀+1.4bpm，安慰剂-0.6bpm p0.001对QTc间期的影响也无临床意义
21、：度洛西汀-1.46ms，安慰剂+1.00ms p=0.153,*,*,*p 0.001*P=0.099,持续性高血压,*持续性高血压定义为连续三次收缩压140mmHg并且与基线相比增加10mmHg，或者连续三次舒张压90mmHg并且与基线相比增加10mmHg,急性治疗期(治疗8-9周)发展为持续性高血压的患者比例,Thase ME,et al.J Clin Psychopharmacol 2005;25(2):132-140.Hudson JI,et al.Hum Psychopharmacol Clin Exp.2005;20:327-341.,在延续的26周治疗期内，度洛西汀80mg/d
22、、120mg/d与安慰剂治疗的持续性高血压的发生率分别为5.7%、7.1%、6.2%,Data on file,Lilly Research Laboratories.,p=0.37(NS),n(%),度洛西汀 40 mg/day,(N=174),0(0.0),度洛西汀 60 mg/day,(N=244),2(0.8),度洛西汀 80 mg/day,(N=354),6(1.7),度洛西汀 120 mg/day,(N=344),6(1.7),总计,度洛西汀,(N=1116),14(1.3),安慰剂,(N=757),6(0.8),n(%),(N=174),0(0.0),(N=244),2(0.8)
23、,(N=354),6(1.7),(N=344),6(1.7),(N=1116),14(1.3),(N=757),6(0.8),-1,-0.5,0,0.5,1,1.5,2,0,4,8,12,16,20,24,28,32,安慰剂,(n=192),度洛西汀,80 mg/day,(n=186),度洛西汀,120 mg/day,(n=195),帕罗西汀,20 mg QD,(n=181),*,*,*,*,*,*,周,体重变化(34周治疗),*p0.05 vs.placeboMMRM,Hudson JI,et al.Hum Psychopharmacol Clin Exp.2005;20:327-341.M
24、allinckrodt CH,et al.Presented at the 16th Annual US Psychiatric Congress;Orlando,FL;November 6-9,2003.,Mean Change from Baseline(kg),体重变化(52周),Raskin J,et al.J Clin Psychiatry 2003;64:1237-1244.Mallinckrodt C.H.et al.Presented at the 16th Annual US Psychiatric Congress.November 6-9,2003.Orlando,FL,Mean Change from Baseline(kg),性功能异常(患者在治疗基线不存在性功能异常),Delgado PL,et al.J Clin Psych.2005;66(6):686-692.,总结,度洛西汀是平衡的5HT/NE再摄取抑制能快速、广泛地解除抑郁症的情绪和躯体症状(尤其是疼痛性躯体症状)度洛西汀的临床治愈率高度洛西汀的目标治疗剂量：60mg QD,谢 谢！,
