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1、治疗药物监测与给药个体化,第一节 治疗药物监测,一、概述 therapeutic drug mornitoring，TDM：又称为临床药代动力学监测（clinical pharmacokinetic mornitoring，CPM）:在药动学原理的指导下，应用灵敏可靠的分析技术，测定病人血液或其它体液中的药物浓度，分析药物浓度与疗效及毒性之间的关系，进而设计或调整给药方案,传统的治疗方法是平均剂量给药，其结果是仅一些患者得到有效治疗，另一些则未能达到预期的疗效，而有一些则出现毒性反应。显然，不同的患者对剂量的需求是不同的。这一不同源于下列多种因素:个体差异（年龄、性别、遗传学、身体状况及病史等
2、）。药物剂型、给药途径及生物利用度。合并用药引起的药物相互作用等等。,TDM的临床意义,1.使给药方案个体化理论上讲，所有药物都有都有一个治疗浓度范围。治疗浓度范围窄、个体差异大的药物需要TDM指导用药。我国主要用于下列药物器官移植用抗排斥药抗癫痫药某些抗肿瘤药,TDM的临床意义,2.诊断和处理药物过量中毒：需大剂量用药的患者，监测血药浓度对于防止过量中毒十分必要。老年心衰患者地高辛中毒率由44降至5,TDM的临床意义,3.节省患者治疗时间，提高治疗成功率：癫痫发作的控制率从47提高到74。4.进行临床药代动力学和药效学的研究，探讨新药的给药方案 5.降低治疗费用 6.避免法律纠纷,工作举例：
3、甲氨喋呤血药浓度监测在儿童ALL治疗中的应用,大剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）：治疗儿童急性淋巴细胞白血病和髓外白血病预防的主要措施MTX：细胞毒作用甲酰四氢叶酸钙(CF)：减少MTX对正常细胞的毒性，但在一定程度上抵消了MTX抗白血病细胞的作用。适时、适量地给予CF，其依据就是MTX血药浓度,MTX给药方案,先用MTX总量的1/6（最大不超过500mg）作为突击剂量在30min内快速静脉滴入，余量在剩余24h内滴完。突击量MTX滴入后0.52h内，行三联鞘注（MTX+Dex+Ara-C）1次。开始滴入MTX36h后用CF解救，剂量为15mg/m2，q6h，首剂静脉注射，以后口服或肌肉注射，共6
4、8次。如监测中MTX血药浓度过高(44h1.0molL-1或68h0.1molL-1)，则追加CF解救，并继续监测MTX血药浓度。,二、血药浓度与药理效应,对大多药物而言，药理作用的强弱和持续时间，与药物的受体部位的浓度呈正比。血液中的药物浓度间接反映了药物在受体部位的浓度。,药物体内过程与血液中的药物的关系,一些药物的安全有效血清药物浓度范围,三、TDM的临床指征,药物的有效血浓度范围狭窄：地高辛，氨基糖苷类、茶碱、环孢素同一剂量可能出现较大的血药浓度范围差异的药物，如三环类抗抑郁药、普鲁卡因胺；具有非线性药代动力学特征的药物，如苯妥英钠、茶碱、水杨酸等；肝肾功能不全或衰竭的患者使用主要经肝
5、代谢消除（茶碱等）或肾排泄（氨基甙类抗生素等）的药物时。以及胃肠道功能不良的患者口服某些药物时；,三、TDM的临床指征,长期用药的患者，依从性差，不按医嘱用药；或者某些药物长期使用后产生耐药性；或诱导（或抑制）肝药酶的活性而引起的药效降低（或升高），以及原因不明的药效变化；怀疑患者药物中毒，尤其有的药物的中毒症状与剂量不足的症状类似，而临床又不能辨别的：抗心律失常药、苯妥英钠合并用药产生相互作用而影响疗效的；,需进行TDM的药物,决定是否进行TDM的原则,病人是否使用了适用其病症的最佳药物？药效是否不易判断？血药浓度与药效间的关系是否适用于病情？药物对于此类病症的有效范围是否很窄？药动学参数是
6、否因病人内在的变异或其它干扰因素而不可预测？疗程长短是否能使病人在治疗期间受益于TDM？血药浓度测定的结果是否会显著改变临床决策并提供更多的信息？90%以上药物不需TDM,四、TDM的实施方法,（一）TDM流程申请取样：血浆、唾液、脑脊液、其他体液测定：精密度、灵敏度、专属性、价格、测定标本所需时间数据处理：模型、药动学参数计算、合理用药方案的设计结果的解释：综合判断,(二)取样时间,单剂量给药时，根据药物的动力学特点，选择药物在平稳状态时取血。多剂量给药时，在血药浓度达到稳态后采血，以考察与目标浓度(安全有效范围)的符合程度。多在下一次给药前采取血样，所测浓度接近谷浓度，称偏谷浓度。怀疑用药
7、剂量偏高，应在稳态峰值浓度时采血；怀疑用药剂量不足，应在稳态谷值浓度或偏谷浓度采血怀疑中毒或急救时，随时采血。缓释制剂或半衰期长的药物，可在两次给药之间的任意时间点采血,（三）测定对象,1.原形药物浓度，多为血清或血浆，少数需测全血（环孢素）2.游离药物浓度：平衡透析法、超速离心法、凝胶过滤法、超滤离心法。灵敏度较低3.活性代谢物：扑米酮（苯巴比妥）、普鲁卡因胺（NAPA）、奎尼丁（3-羟基奎尼丁）。标准品较少4.对映体的监测：5.作用部位药物浓度的测定：硝苯地平、维拉帕米,(四)血药浓度的测定方法,1.光谱法紫外分光光度法荧光分光光度法,优点：a：设备简单 b：费用低廉,缺点：a：操作繁琐b
8、：灵敏度低c：专一性差,2.色谱法,薄层层析气相色谱高效液相色谱法（HPLC）,优点：a：灵敏度、特异性、重复性均佳 b：可对多种药物同时检测,缺点：a：技术要求高b：预处理繁琐c：通量不够,液质联用（LC-MS）,3.免疫法,放射免疫法(RIA)荧光偏振免疫法(FPIA)受体结合法(RBA)微粒子酶免分析法（MEIA）,荧光偏振免疫法(FPIA)微粒子酶免分析法（MEIA）,优点：1：无环境污染和辐射伤害2：自动化程度高，样品需求量少3：重现性好，检测速度快,缺点：1：试剂盒价格昂贵,有效期短，检测样品少，极易造成不必要的浪费，因此更适用于批量检测。2：不能同时对多种药物检测,第二节 给药个
9、体化,通过测定体液中的药物浓度,计算出各种药动学参数,然后设计出针对患者个人的给药方式,这种方式称为给药个体化(individualization of drug therapy)给药个体化的内容：给药剂量和剂型给药间隔预期达到的血药浓度药物过量中毒的救治方法,给药个体化的要求,1.明确药物的有效血药浓度范围有效血药浓度范围(治疗窗，therapeutic window)通常是指最小有效浓度(minimum effect concentration，MEC)与最小中毒浓度(minimum toxic concentration，MTC)之间的血药浓度范围。应以此作为个体化给药的目标值和调整血药
10、浓度、设计给药方案的基本依据有效血药浓度范围是一个统计学结论，建立在大量临床观察的基础之上，是对大部分人而言的有效且能很好耐受的范围，并不适用于每个人和每一个具体情况。,给药个体化的要求,2.掌握患者的个体化资料年龄、体重与身高：药代动力学参数存在差异合并用药：肝药酶活性变化、蛋白结合率变化剂量、剂型、给药途径、服药时间、采血时间、生产厂家、批号病史、用药史、肝肾功能、血浆蛋白含量病人的依从性,给药个体化的步骤,根据诊断结果及病人的身体状况等具体因素，选择认为适合的药物及给药途径拟定初始给药方案（包括给药剂量和间隔等）给药随时观察病人按初始方案用药的临床效果，必要时测定血药浓度根据药时曲线的数
11、据，计算患者个体化的药动学参数。对初始给药方案进行修订、调整按调整后的方案给药，并按上述方法不断调整给药方案，直至满意效果。,根据血药浓度制定与调整给药方案,（一）负荷剂量（DL）和维持剂量（DM）维持剂量：反复用药时，在体内药物积蓄达到稳态浓度后，摄入量等于消除量，此时摄入量即为维持剂量（DM）若要迅速达到治疗有效浓度，必须计算初始用药剂量，即负荷剂量（DL），负荷剂量为维持剂量与给药间隔末体内残留量之和。,根据血药浓度指定与调整给药方案,给药方案可维持血药浓度在治疗窗口内。定义下限（CSS）min，上限（CSS）max。最大给药间隔（max）和最大维持剂量（DM,max）的关系为：,根据血
12、药浓度指定与调整给药方案,（二）给药方案1.半衰期短（6h）的药物：治疗指数低：最好静滴，肝素治疗指数大：大剂量长间隔方法，青霉素2.半衰期中等（6-24h）的药物：治疗指数高：给药间隔与半衰期相当，负荷剂量为维持剂量2倍治疗指数低：加大给药频率，减少维持剂量，以减少血药浓度波动。3.半衰期长的药物：每天给药一次，间隔小于半衰期，初始剂量为维持剂量的2倍,二、利用血药浓度调整给药方案,(一)稳态一点法 多次用药当血药浓度达到稳态水平时，采一次血样测定血药浓度，若此浓度与目标浓度相差较大，可根据下式对原有的给药方案进行调整。D=D(C/C)D原剂量 C目标浓度 D校正剂量 C测得浓度 优点：简单
13、易行，抽血少，病人易接受。前提条件：血药浓度与剂量成线性关系。,例：某哮喘病人口服茶碱，每8小时一次，每次100mg，两天后在服药前采血（谷浓度），测得血药浓度4.0g/ml，求该病人的调整剂量？解：茶碱的t1/2为7.7小时，两天后已达稳态。茶碱的有效浓度最低值一般为7g/ml，因此设C=8g/ml，原剂量D1003，测得血药浓度C4.0g/ml。代入上式得：,8D=1003=600 mg 4.0,若按每日3次给药，则每次剂量为200mg。即每次剂量由原100mg，调整为每次剂量200mg。,(二)重复一点法,适用于一些药代动力学参数偏离正常值或群体参数较大的病人具体方法：给予病人两次试验剂
14、量，每次给药后采血一次，采血时间须在消除相的同一时间。准确测定两次血样的浓度，按公式求算消除速率常数(K)和表观分布容积(V)K=ln(C1/(C2-C1)/V=De-K/C1其中Cl和C2分别为第一次和第二次所测血药浓度值，D为试验剂量，T为给药间隔时间。,重复一点法,例：一病人静注某药物试验剂量100mg，6h后采血，然后立即给第二次剂量100mg。同样，在第二次给药后6h采第二个血样。测得C1和C2分别为1.65mg/ml和2.5mg/ml，求K和VdK=ln(C1/(C2-C1)/=ln(1.62/(2.50-1.65)/6=0.111/hV=D*e-K/C1=100*e-0.111*6/1.65=31.14 L,其他方法,多点法群体药代动力学NONMEM（非线性混合效应模型）计算群体药代动力学参数Bayesian分析法,三、肾衰时的用药方案,对于某些以肾排泄为主的药物，如地高辛，当肾功能严重受损时，其消除速率常数K及消除半衰期t1/2显著增大，应根据肾功能修正参数和调整剂量，避免毒性反应。,肾衰时的消除速率常数可按下式修正：K=K(ClCr/ClCr-1)Fu 其中，K和K分别为肾衰和正常情况下的药物消除速率常数，ClCr 和ClCr分别为肾衰和正常情况下的肌酐清除率，Fu为药物由尿中排泄的分数。,谢 谢,
