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1、硝酸酯类药物的研究及应用进展,1768年英国皇家医学院医师William Heberder 首次描述了心绞痛的症状1847年合成炸药-硝酸甘油1867年首次应用亚硝酸异戊酯吸入治疗心绞痛1879年William Murrell首次应用硝酸甘油治疗心绞痛,论文发表在Lancet杂志1950年增加了用于预防心绞痛发作的适应症1970年开始用于新的适应症：心力衰竭、心肌梗死,硝酸酯简史,7.1980年发 现 硝 酸 酯 新 的 药 理 作 用：抑 制 血 小 板 聚 集改 善 血 粘 度使 缺 血 性 损 伤 的 心 肌 代 谢 恢 复 正 常抑 制 血 管 平 滑 肌 增 生 8.1987年发 现
2、 硝 酸 酯 细 胞 水 平 的 作 用 机 理：硝 酸 酯 是EDRF 的 前 体 药 物硝 酸 酯 所 产 生 的NO 能 替 代EDRF 9.1999年在德国柏林举行“硝酸酯120年”大会,纪念其临床应用120周年,硝酸酯简史,静脉扩张,前负荷降低,动脉扩张,后负荷降低,硝酸酯类,心脏做功心肌耗氧,心肌缺氧缓解,直接扩冠,预防痉挛,硝酸酯类,改善了心内膜下血流/心外膜血流的比值,扩张含有完整的SMCs AS心狭窄血管的管径,扩张侧枝循环,减少血小板聚集,硝酸酯类药物的作用机理,硝酸酯类药物的作用机理,平滑肌细胞,有机硝酸盐,R-O-NO2,R-O-N=O,R-S-N=O,L-精氨酸,NO
3、,内皮舒张因子(EDRF=EDNO),NO,鸟苷酸环化酶,Nitrosothiol(亚硝基硫醇),GTP,cGMP,R-SH,刺激,内皮细胞,Eur Heart J.1991,NO,鸟苷酸环化酶,GTP,cGMP,EDRF的血管保护作用,EDNO是内皮依赖性血管舒张的主要介导分子，发挥舒张血管、调节组织灌注、防止血管痉挛(冠脉 肺动脉 脑动脉)、降低血压和维持心输出量的作用。与内皮细胞产生的前列环素（PGI2）和血小板产生的NO一起，协同抑制血小板的粘附、集聚和激活。抑制血管平滑肌细胞向内膜的迁移和增殖，使内膜保持非增殖状态,防止动脉硬化斑块的形成和发展。,（一）与心肌收缩功能不足的关系心力衰
4、竭时，NO可能通过下列途径增加释放：TNF-、IL-2和IL-6通过激活cNOS，使NOS mRNA在心肌细胞表达增多 炎性因子可使心肌细胞iNOS活性明显提高，可能与心衰患者心肌收缩功能不全有关心衰时NO代偿性增多：对抗内皮素、血管紧张素等的血管收缩作用而降低外周阻力 过量具有细胞毒性作用，可影响组织细胞的能量代谢,（二）与动脉粥样硬化的关系NO通过抑制血小板粘附聚集、血栓形成和减少血管通透性，抑制AS的发生和发展；危险因素导致内皮功能受损，减少内皮NO释放，抗AS功能减弱；NO通过影响白细胞粘附分子CD11、CD18的活性或抑制其表达，从而抑制白细胞粘附于血管内皮。NO很可能通过cGMP诱
5、导机制，抑制SMC的分裂和增殖，减少胶原纤维、弹力纤维的产生L-arg能恢复损伤的内皮功能，提高血管对硝基扩血管物质的敏感性。,（三）冠状动脉痉挛（CAS）NO具有很强的扩张血管作用。eNOS的正常结构和功能是维持冠状动脉正常舒缩状态的重要条件。CAS患者存在eNOS基因的缺失或突变，其表达减少，冠脉局部eNOS的活性及含量下降，NO合成减少,硝酸酯在心绞痛的应用,通过扩张静脉降低前负荷,通过降低外周动脉阻力减轻后负荷抑制血小板聚集,增加冠脉灌注（包括缺血部位）逆转冠脉痉挛,硝酸酯类药物分类,硝酸甘油（NTG）二硝酸异山梨醇（ISDN）：缓释胶囊、缓释片剂、普通片剂、嚼服片剂（异舒吉等）单硝酸
6、异山梨酯（ISMN）：缓释片剂、普通片剂（依姆多、异乐定等）,硝酸酯临床应用指征,心肌缺血：稳定性和不稳定性心绞痛、冠脉痉挛、无痛性心肌缺血、AMI CHF：扩张动、静脉血管，降低前、后负荷 控制血压：急诊、手术期高血压、老年收缩期高血压食管LES、Oddi扩约肌运动障碍性疾病门脉高压症：降低门脉高压，预防出血。肺心病、肺动脉高压抗动脉粥样硬化,O,O,O,O,ISDN,5-ISMN,2-ISMN,HO,ONO2,O,ONO2,OH,O,ONO2,ONO2,Hepatic metabolism of ISDN,ISDN&5-ISMN的药动学,硝酸酯特性,二硝酸异山梨醇（ISDN）：肝代谢通过脱
7、硝作用形成IS-2-MN,其余的 ISDN脱硝转变成IS-5-MN，两种代谢物的比例为1:3，后者是最终的活性化合物。IS-5-MN血管活性较IS-2-MN低，即在同等血浆浓度下，IS-2-MN的降动脉压作用为IS-5-MN的2倍,IS-5-MN的药代动力学,较稳定，血浆浓度较高由于5位亚硝酸集团阻碍肝脏硝酸酯酶作用，形成游离的亚硝酸酯离子速率较慢较少，故毒性较低口服吸收完全，无明显首过效应（5%)，生物利用度高；清除半衰期长,心绞痛的治疗,休息药物治疗 缓解症状硝酸甘油 预防发作硝酸酯类阻滞剂钙通道阻滞剂介入治疗和外科手术其他（阿司匹林,他汀类）,稳定性心绞痛的治疗要素,Aspirin an
8、d Anti-anginal therapyBeta-blocker and Blood pressureCholesterol and Cigarette smokingDiet and DiabetesEducation and Exercise,ACC/AHA/ACP-ASIM慢性稳定性心绞痛治疗指南(1999),慢心稳定性心绞痛,缓解症状抗心绞痛、抗缺血,抗心绞痛药物联合使用(1),阻滞剂和硝酸盐有相加的抗心绞痛作用阻滞剂降低心率时增加左室舒张期末容量、压力和室壁张力；硝酸盐减少静脉回流可减小心室容量硝酸盐倾向于增高交感神经张力，可能引起反射性心动过速；阻滞剂可抵消这种不利后果阻滞剂引
9、起的冠状动脉阻力增高可被硝酸盐缓解硝酸盐和钙拮抗剂合用，抗心绞痛作用增强,Gibbons RJ,et al.J Am Coll Cardiol 1999,33(7):2092-197Hursts THE HEART.9 ed,McGraw-Hill.1998:1583-1618,抗心绞痛药物联合使用(2)硝酸盐与钙拮抗剂合用治疗心绞痛的血流动力学基础,Hursts THE HEART.9 ed,McGraw-Hill.1998:1602,急诊室发作缺血性胸痛时应含服NTG 0.4mg，隔5一次，最多3次。然后决定是否用静脉NTG静脉NTG的指征：缓解胸痛、控制高血压、改善肺淤血,急性心肌梗死,
10、住院后于发病后的前48小时使用静脉NTG（缺血、心衰、HTN）48小时后再使用NTG（IV、PO等）的指征：反复发作胸痛或心力衰竭不缓解NTG的使用以不影响B、ACEI为前提,静脉硝酸酯类降低AMI后死亡,汇总分析，2042 AMI,35%p 0.001,Lancet 1988,死亡人数,UA/NSTEMI,UA/NSTEMI,硝酸酯类和阻断剂与利尿剂联合使用可用于治疗合并心绞痛的心力衰竭患者(1B),V-HeFT I（1986年）,随机、双盲研究慢性心力衰竭患者使用药物：肼苯达嗪+二硝酸异山梨酸酯（H+I）、哌唑嗪、或安慰剂随访2年结果：H+I与安慰剂相比降低2年病死率(RRR34，P0.0
11、28)，联合用药物组LVEF显著提高；哌唑嗪与安慰剂相比病死率无差别,V-HeFT（1991年）,随机、双盲研究入选804例慢性心力衰竭患者使用药物：依那普利，肼苯达嗪+二硝酸异山梨酸酯（H+I）随访2.5年结果：依那普利改善生存率优于H+I(病死率18vs25)，联合用药物组对提高左室射血分数及运动耐量较前者更好,细胞内耐药机理,有机硝酸酯生物转化受损细胞内巯基耗竭血管局部超阴离子产生增加血管局部内皮素产生增多目标酶鸟苷酸环化酶脱敏磷酸二酯酶活性增加（导致 cGMP 裂解增强）,1、补充-SH供体2、并用ACEI或AT拮抗剂3、并用肼屈嗪抑制NAD(P)H氧化酶4、并用利尿剂5、小剂量使用,逐渐增量或使用长效制剂6、偏心（不对称）法或间歇法给药:每日应保持68小时血中“无”硝酸酯类药物,硝酸酯类的耐受性与对策,解决不良反应的办法,1.搏动性头痛：与脑血管扩张有关，连续用或减量可减轻，颅高压不宜用2.低血压：与血管扩张有关，小剂量开始，坐/卧位用药；偶有昏厥，平卧、下肢抬高血容量不足不宜用3.增高眼压：与血管扩张有关，青光眼不宜用,4.心率 加 快：血管扩张后反射性心率减少剂量 或加用阻滞剂可减轻 血容量不足，低血压不宜用,解决不良反应的办法,
