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1、,现在和未来乳腺癌预后和预测指标,时间 预后 本质,时间 预后 本质,肿瘤存在多长时间分期,肿瘤的性质 生物学,Nottingham 预后指数,级别+淋巴结分期+(0.2 x 大小),1-3,1-3,cm,Nottingham 预后指数,年,%生存率,635,1040,316,237,357,39,46,63,7,GPG,MPG,PPG,同年龄无瘤对照,预后良好组,(2.13.4),预后中等组,(3.41-5.4),预后差组,(5.4),乳腺癌组织学分级,腺管形成核多形性核分裂象计数,大部分中等度很少或无小、规则、一致的细胞中间大小和中度多形变化显著根据显微镜视野,(75%)(10-75%)(
2、10%),-1分-2分-3分-1分-2分-3分1-3分,组织学分级,显微镜,LeitzOrtholux,NikonLabophot,LeitzDiaplan,物镜视野直径视野面积计数*,*以肿瘤边缘每10个视野的核分裂数做评估,X250.59 mm0.274 mm20-910-1920,X400.44 mm0.152 mm20-56-1011,X400.63 mm0.312 mm20-1112-2223,1 point2 points3 points,乳腺癌的组织学分级Nottingham方法,RCPathNHSBSPEUAJCCUICCWHO,由以下单位推荐:,Cox 多变量分析,Z大小0.
3、19 4.86分级0.64 6.69肿瘤类型0.29 3.47淋巴结分期0.76 11.18脉管浸润 0.18 3.18Z 值 1.96 显著性水平 p=0.05,N P I,预后极好组预后良好组预后中等组1预后中等组2预后差组,传统预后指标,组织学分级组织学类型 淋巴结分期肿瘤大小脉管浸润,Cox 多变量分析,b Z大小 0.17 2.93分级 0.86 5.64淋巴结分期 0.81 6.96肿瘤类型 0.31 1.46脉管浸润 0.19 1.78ER 0.001 1.21C-erb-B2 0.02 0.11DNA 指数 0.28 1.27增殖指数 0.17 1.26 Z 值 1.96 显著
4、性水平 p=0.05,Cox 多变量分析,Z大小 0.17 2.93分级 0.86 5.64淋巴结分期 0.81 6.96肿瘤类型 0.31 1.46脉管浸润 0.19 1.78ER 0.001 1.21C-erb-B2 0.02 0.11DNA 指数 0.28 1.27增殖指数 0.17 1.26 Z 值 1.96 显著性水平 p=0.05,被多变量分析剔除的预后指标,我们真的需要乳腺癌的预后因子吗？预后因子至少在以下三种情况下提供帮助,识别预后很好的一类患者,局部切除后的辅助治疗得不偿失识别预后很差的一类患者，应采用更具攻击性的辅助治疗识别此类患者，即他们对特殊的治疗方式有反应或耐药,Cl
5、ark GM.Breast Cancer Res Treat.1994;30:117-26,N P I,预后极好组预后良好组预后中等组1预后中等组2预后差组,我们真的需要乳腺癌的预后因子吗？预后因子至少在以下三种情况下提供帮助,识别预后很好的一类患者,局部切除后的辅助治疗得不偿失识别预后很差的一类患者，应采用更具攻击性的辅助治疗识别此类患者，即他们对特殊的治疗方式有反应或耐药,Clark GM.Breast Cancer Res Treat.1994;30:117-26,时间 预后 本质,肿瘤存在多长时间,肿瘤的性质,No,Yes,N P I,预后极好组预后良好组预后中等组1预后中等组2预后差
6、组,亚型和预后,Sorlie T et al,PNAS 2001,SURVIVAL,DISEASE-FREE SURVIVAL,cDNA 表达模式,乳腺癌基因表达模式取自同一个体两个肿瘤标本的基因表达模式之间的相似性，比其中任一标本与任何其它标本之间的相似性更高i)(两者中任一个)肿瘤同质性高 ii)(或)多数基因表达与一个人的自身有关，而不是与肿瘤本身相关模式区分子类子类具临床意义,Perou et al,Nature;2000:747-752 Sorlie et al PNAS 2001:10868-74,cDNA 表达模式,模式区分子类子类具临床意义,Perou et al,Nature
7、;2000:747-752 Sorlie et al PNAS 2001:10868-74,乳腺癌是一种家族性疾病,临床和基因组数据汇聚这个家族包括多少独特的成员还不清楚至少:HER-2+基底样或三阴ER+(腔型 A)ER+(腔型 B),HER2-阳性,ER-阳性 腔型 B,ER-阳性腔型 A,“基底样”ER/PR-阴性HER2-阴性,腔型/ER 阳性/基底 阴性组 1组,基底阳性腔型/ER 阴性 5组,乳腺癌分组,p0.001,与患者预后有极显著相关性,乳腺癌特异生存率,HER2 组,基底型组,腔型组,p0.001,乳腺癌表型分组,LuminalN,LuminalA,LuminalB,Bas
8、al p53 altered,Basal p53 normal,HER2,乳腺癌的组,乳腺癌的基因和蛋白表达模式相似模式区分子类子类具临床意义,复杂的上皮,单纯的上皮角蛋白:CK7,CK8,CK18 and CK19,基底/高分子量角蛋白:CK5 and CK14,表达标记物,基底细胞,表面细胞,腔型亚型,腔型 A/B 预后普遍好(1)腔型 A 比 B 预后更好(1)腔型亚型对ET化疗反应更好,(1)Sorlie et al PNAS 2003:100:8418 23,(2)Rouzier et al Human Cancer Biology 2005;11:5678-85,腔型亚型存在的问题
9、,腔型 A患者需要化疗吗?腔型 B肿瘤对他莫西芬有反应吗?腔型 B患者应接受AI治疗?,这些看似熟悉的问题与ER和PgR有关!芯片会提供更好的答案吗?,多基因测定预测他莫西芬治疗、淋巴结阴性乳腺癌的复发,NSABP B-14 试验 淋巴结阴性、他莫西芬治疗 675例(668 可入组)石蜡包埋组织RT-PCR 测定 21个基因(16 个癌相关基因和5 个参考基因终点-远隔复发 采用确定的运算法则前瞻性确定风险组(低,中,或高),S Paik et al N Engl J Med 2004;351:2817-26.,增殖Ki67STK15SurvivinCCNB1(cyclin B1)MYBL2,
10、HER2GRB7HER2,浸润MMP11(stromolysin 3)CTSL2(cathepsin L2),参考ACTB(b-actin)GAPDHRPLPOGUSTFRC,雌激素ERPGRBCL2SCUBE2,GSTM1,BAG1,CD68,S Paik et al N Engl J Med 2004;351:2817-26.,21个基因(肿瘤型),多基因测定预测他莫西芬治疗、淋巴结阴性乳腺癌的复发,S Paik et al N Engl J Med 2004;351:2817-26.,10年远隔复发低(51%cases)6.8%(4.0-9.6)中(22%cases)14.3%(8.3-
11、20.3)高(27%cases)30.5%(23.6-37.4)低风险组 比 高风险组(P0.001)多变量 不依赖年龄和肿瘤大小预测总体生存数(P0.001)能用做连续函数预测个体患者的远隔复发,LOW GRADE NEOPLASIA FAMILY,腔型 A 病变腔型细胞角蛋白富于ERHER2 阴性16q 缺失,复杂的上皮,单纯的上皮角蛋白:CK7,CK8,CK18 and CK19,基底/高分子量角蛋白:CK5 and CK14,表达标记物,基底细胞,表面细胞,基底表型的概念为人所知已有一段时间首次由电镜描述，距今已过30年Dairkee 等人于1987首次报道它的生存期短,基底型乳腺癌,
12、近来讨论的主题:-高容量cDNA表达分析认为它是预后最差组-为高频率BRCA1基因突变携带者 但是,以前的研究:-未集中研究BP的常规确认-无足够的规模以调查它的临床相关性-不同的研究小组得出相异的结果,CK 14,P 53,ER,HER-2,LR 22.54,p0.001,基底型乳腺癌,基底表型 淋巴结阴性,3 级肿瘤 510 例,总例数的27%,家族性乳腺癌,BRCA 1 预测BRCA 1 基底表型Ck 5/6&14+ve-全部 BRCA 1携带者的44%Ck 5/6&14+ve 2%散发肿瘤,Lakhani Clin Cancer Res 2005 11 5175,乳腺癌亚型，种族和年龄
13、,P=0.0001,Adapted from Carey LA et al,ASCO 04,基底样乳腺癌和化疗(爱特森癌症中心),Rouzier R et al,SABCS 2004,基因表达芯片分型和采用T-FAC方案新辅助化疗后的病理完全反应(n=83),残存病变,关注三阴肿瘤的治疗探讨,铂盐利用 BLC 的不稳定性修复双链 DNA 断裂散发基底样癌与 BRCA1 相关肿瘤具相似性,血管生成抑制物EGFR 抑制物PARP 抑制物(特别在 BRCA1 and 2 突变肿瘤背景下),时间 预后 本质,肿瘤存在多长时间,肿瘤的性质,肿瘤大小,0-9mm10-14mm15-19mm20-24mm2
14、5mm or more,0481216Time(years),淋巴结分期,0481216 20Time(years),1期-LN 阴性,2 期-直到 3，底群 LN+,或单独乳腺内LN+,3 期:4 或更多腋窝 LN+,尖群 LN+,或 底群 和乳腺内+,淋巴结受累 前哨淋巴结活检,脉管浸润,预后重要性,与局部淋巴结状况密切相关 Rosen et al,1983;Davis et al,1985;Orbo et al,1990;Pinder et al,1994;Yiangou et al,1999与淋巴结阴性患者的早期局部复发相关 Rosen et al,1983;Bettelheim et
15、 al,1984;Neville et al,1992,脉管浸润,预后重要性,预测长期生存率,不依赖淋巴结状况 Roses et al,1982;Pinder et al,1994预测保乳手术后局部复发 Fourquet et al,1989;Borger et al,1994;Pinder et al,1994;Sundquist et al,2000预测乳腺切除后局部复发 ORourke et al,1994;Sundquist et al,2000,全身转移性疾病,173位女性的乳腺癌出现转移72%存在淋巴结转移 59%存在确定的脉管浸润 84%存在淋巴结转移或脉管浸润或者两者均有.无论
16、原发肿瘤是什么组织学级别，持续性存在 VI和淋巴结受累的缺乏提示低转移风险,(Evans 2001),LVI 和淋巴结状况对转移风险的影响,我们真的需要乳腺癌的预后因子吗？预后因子至少在以下三种情况下提供帮助,识别预后很好的一类患者,局部切除后的辅助治疗得不偿失识别预后很差的一类患者，应采用更具攻击性的辅助治疗识别此类患者，即他们对特殊的治疗方式有反应或耐药,Clark GM.Breast Cancer Res Treat.1994;30:117-26,N P I,预后极好组预后良好组预后中等组1预后中等组2预后差组,我们真的需要乳腺癌的预后因子吗？预后因子至少在以下三种情况下提供帮助,识别预
17、后很好的一类患者,局部切除后的辅助治疗得不偿失识别预后很差的一类患者，应采用更具攻击性的辅助治疗识别此类患者，即他们对特殊的治疗方式有反应或耐药,Clark GM.Breast Cancer Res Treat.1994;30:117-26,预后指标:,预测指标:,改变的自然史,对治疗耐药或敏感,预测,Luminal/ER+ve ER PRHER 2 过表达 HER2蛋白基因扩增Basal“三阴”基因表达基底型细胞角蛋白，EGFR,ER 免疫组织学 治疗截点,分数内分泌治疗效果 0无效 2 3小(20%)机会 4 6均等(50%)机会 7 8好(75%)机会,Leake et al.J Cli
18、n Path 2000;53:634-635,Herceptin人源化抗-HER2 单克隆抗体,IHC Images courtesy of MJ Kornstein,MD,Medical College of Virginia,2+,3+,0,Normal,1+,Normal,Her-2 状况,乳腺癌是异质性的,目标是,量体裁衣式治疗,离开“一种尺寸适合所有人”的策略个性化治疗,内分泌 有反应阳性,内分泌反应不确定 低阳性,内分泌 无反应阴性,内分泌治疗受益于附加化疗,单纯化疗内分泌治疗无益,单纯内分泌治疗化疗获益少,ER/PR状态确定乳腺癌的不同治疗需要,雌激素受体(ER):执行 65,I
19、DC:90 95%强度:高,IDC:50 75%强度:中等,IDC:0%强度:阴性,Slide courtesy of Merdol Ibraham,UK NEQAS,NEQAS 65 ER执行结果,看家 切片分数 12/20 253(78%)分数 10-12/20 53(17%)分数10/20 17(5%),UK NEQAS 切片分数 12/20 116(36%)分数10-12/20 77(23%)分数10/20 132(41%),抗原修复:染色弱的主要影响因素(Rhodes et al Am J Clin Pathol 2001;115:4458),Slide courtesy of Me
20、rdol Ibraham,UK NEQAS,2003 2006,有效反馈=较好表现 ER 通过率 2003-2006,Slide courtesy of Merdol Ibraham,UK NEQAS,ER/PR 免疫组化结果不同实验室有变化,用不同的PR抗体染PR强阳性的乳腺癌，PR染色结果不同.Press et al.Steroids 2002;67:799-813,采用特异PR克隆的参与者数量:执行 75,46%15%11%,Allred 分数,临床验证,阳性,低阳性,阴性,过低敏感性 和/或 太高截点,附加化疗?,假阴性,阳性,低阳性,阴性,过高敏感性和/或过低截点,假阳性,IHC Images courtesy of MJ Kornstein,MD,Medical College of Virginia,2+,3+,0,Normal,1+,Normal,Her-2 状况,与临床相关、新出现的分类系统基于:形态表型分子遗传学常规提供预后和预测信息 确认治疗靶点把治疗诊断学进展与药物发展联系起来,乳腺癌的未来分类,研究技术/方法转化为常规临床实践加强验证和标准化常规方法整合到提供服务中的质量保证病理处于中心位置分析和协调,乳腺癌的未来分类,
