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1、ICU内感染与抗菌药物治疗,Infections and Chemotherapy in ICU,一、现代感染与危重病,现代感染与危重病的关系,危重病人易感染ICU内感染患者约占3040%ICU内院内感染率约2030%机械通气患者中肺部感染率可能50%感染导致危重病InfectionSepsisMODS感染阻滞了危重病医学的发展增加医疗费用约1万元/例延长住院日10天/例直接和间接（经MOF）导致死亡,现代感染的一般特点 现代感染的趋势,人体各部位存在大量的微生物，如皮肤、口腔、咽喉部、阴道、结肠等。这些微生物主要是细菌，也可以是真菌、原虫、病毒，它们在宿主细胞上定居、生长、繁殖的现象称为定植
2、。定植的细菌称为“正常菌群”。,正常菌群对保持人体生态平衡和内环境稳定有重要作用。可以参加物质代谢、营养转化和合成、胆汁和胆固醇代谢、激素转化等；正常菌群可构成防止外来细菌入侵的生物屏障；可作为一种抗原刺激宿主产生抗体，增加免疫功能；对宿主的新陈代谢、营养作用和消化吸收都有积极的作用；并可使某些致癌物转化为非致癌物质。,人 体 不 同 部 位 的 正 常 菌 群部 位 主 要 微 生 物 皮 肤 葡萄球菌 绿脓杆菌 青霉菌属 八叠球菌 JK群棒状杆菌 厌氧革兰氏阳性球菌等。口 腔 表皮葡萄球菌 溶血或不溶血链球菌 肺炎球菌 肠球菌属 奈瑟球菌属 卡他 莫拉菌属 大肠杆菌 嗜血杆菌 乳杆菌 类白
3、喉杆菌 真杆菌属 类杆菌属 梭杆菌属 白念珠菌等。鼻 咽 腔 葡萄球菌属 型和型溶血链球菌 肺炎球菌 奈瑟球菌属 嗜血杆菌 大肠杆菌 变形杆菌属 厌氧球菌 白念珠菌等。,人 体 不 同 部 位 的 正 常 菌 群 部 位 主 要 微 生 物 眼 结 膜 表皮葡萄球菌 JK群棒状杆菌 丙酸杆菌属等。肠道（空肠末端 大肠杆菌 产气杆菌 变形杆菌属 绿脓杆菌 回肠 结肠）葡萄球菌 八叠球菌 肠球菌属 产气荚膜杆菌 类杆菌属 双歧杆菌 真杆菌属 梭杆菌属 消化球菌 消化链球菌 白色念珠菌 艾柯病毒 腺病毒等。前 尿 道 表皮葡萄球菌 JK群棒状杆菌 非致病抗酸杆菌 肠球菌属阴 道 乳杆菌 JK群棒状杆
4、菌 大肠杆菌 类杆菌属 肠球菌属 奈瑟球 菌属 厌氧球菌等,临床常见致病细菌包括：革兰氏阳性需氧球菌如金葡菌、表皮葡萄球菌、溶血性链球菌、溶血性链球菌、非溶血性链球菌、肺炎球菌和肠球菌等。革兰氏阴性需氧球菌如脑膜炎球菌、淋球菌、卡他莫拉菌等。革兰氏阴性需氧杆菌有不动杆菌属、假单胞菌属、粪产碱杆菌、布鲁菌属、百日咳菌属、军团菌属等。,革兰氏阴性兼厌氧菌如肠杆菌科细菌、流感杆菌等。厌氧球菌有消化球菌、消化链球菌和费氏球菌。革兰氏阴性厌氧菌主要有脆弱类杆菌和核酸杆菌。其它致病微生物还有白喉杆菌、结核杆菌、放线菌属、奴卡菌属、立克次体、支原体属、衣原体属、各种病毒、原虫等。,病原微生物的变迁,种类的变
5、迁G+、G-、Staphylococcus spp.先后FungusMycobacterium tuberculosis 曾又Virus、Protozoon耐药性变迁多数病原菌有耐药性一种病原菌对多种抗菌药物耐药几乎每种抗生素均有耐药菌,现代感染的一般特点,现代感染的病原学诊断正确采集标本的重要性常用检验方法的局限性药敏试验结果的意义敏感：是指普通剂量下抗菌药物达到的血药浓度MIC的5倍，用药物的常用量治疗有效。中度敏感：是指普通剂量下抗菌药物达到的血药浓度相当于或略高于MIC，仅在大剂量给药，或对处于药物浓缩部位的感染才有效。耐药：是指抗菌药物一般可达到的全身浓度低于MIC，或者细菌能灭活抗
6、菌药物。,ICU内感染的特点,流行病学特点传染源病原体传播途径易感人群,ICU内感染的特点,易感因素呼吸系易感因素泌尿系易感因素胃肠道易感因素皮肤易感因素,ICU内感染的特点,危重病人感染的好发部位和主要病原体,G-b Pseudomonas aeruginosa Acinetobacter anitratus Enterobacteriaceae K.pneumoniae,E.coli,Citrabacter spp.E.cloacae,S.marcescens,Proteus spp.Xanthomonas Flavobacterium G+Sta.aureus Anaerobe C.al
7、bicans M.tuberculosis Mycoplasma pneumoniae,肺部,ICU内感染的特点,血液,Sta.Aureus,Sta.EpidermidisCandidaCMV,消化,Enterobacteriaceae,EnterobacteriaceaeHBV,HCV,泌尿系,皮肤与伤口,S.aureus,S.epidermidisPseudomonasEnterobacteriaceae,危重病人感染的好发部位和主要病原体,ICU内感染的特点,ICU内感染的控制管理设施抓主要环节手卫生日常清洁和消毒合理使用抗生素,ICU内感染的特点,危重病人感染的临床特点起病隐匿发展迅速
8、症状多样局部表现不典型与危重病本身难鉴别,ICU内感染的特点,危重病人感染的综合治疗尽可能早期彻底清除感染灶尽可能充分引流化脓性病灶撤除已经感染的导管投用有效的抗菌药物加强营养支持保护全身重要器官功能免疫疗法高压氧治疗,二、抗菌药物治疗,前 言,概念合理使用抗菌药物的重要意义历史、成就与现状滥用抗菌药物造成的问题导致大量耐药菌株的出现，成为人类面临的新的挑战导致菌群失调，引起二重感染抗菌药物“药到病除”的假象，导致治疗失败和医院内感染流行,抗菌疗法的原则,适应证根据临床和病原学两方面诊断，满足以下三个条件时方可实施治疗：患者有感染，其感染对抗菌药物敏感（体外试验）；实验证明这些微生物在体内使用
9、抗菌药物时也常有效；根据经验该感染不能自行缓解者。,抗菌疗法的原则,抗菌药物、病原体和宿主之间的关系,抗菌药物,病 原 体,宿 主,治疗作用,不良反应,感染,免疫反应,耐药性,药物代谢,抗菌疗法的原则,合理应用抗菌药物的一般原则有效个体化减少不良反应减少耐药性经济,抗菌疗法的原则,抗菌药物的联合应用,混合感染，单一药物抗菌谱不能包括危及生命的感染，病原体明确前的初始治疗某些重症感染，需增强作用，减少不良反应免疫缺陷的感染患者需长期治疗时，为减少耐药性的产生,适应证,抗菌疗法的原则,累加作用协同作用无关作用拮抗作用,效应,抗菌疗法的原则,注意事项,联用的药物各自均应有针对性强调联用适应证，避免盲
10、目应用协同组合避免拮抗联合避免有相同毒性的药物联合避免多种抗菌药物盲目联合注意抗菌作用的平衡，防止菌群交替,抗菌疗法的原则,抗菌药物的预防性应用危重病人预防性用药指征也应从严掌握。预防性用药也须有针对性。消化道选择性去污染（SDD）的临床实效也有待进一步评价。抗菌药物的手术前用药。抗菌药物的局部应用。,根据感染和肾衰的程度、药物毒性和药代动力学特点等定剂量每隔34个半衰期给重复剂量，基本可避免蓄积除粒细胞缺乏症患者外，血药浓度无须超过MIC的24倍,抗菌药物在危重病中的应用,肾功能不全时抗菌药物的使用,原则,抗菌药物在危重病中的应用,剂量调整,禁用 需大幅度减量 中等程度减量 基本不需减量,调
11、整方法,血透和腹透对抗菌药物的影响,延长给药间隔减少单次剂量,抗菌药物在危重病中的应用,肝功能减退时抗菌药物的应用无影响影响但无害需减量使用禁用,抗菌药物在危重病中的应用,中枢神经系统感染时抗菌药物的选择主要应考虑到药物血脑屏障的能力老年人抗菌药物使用的注意事项易发生毒副反应宜以内生肌酐清除率作个体化用药的依据宜选用杀菌剂,抗菌药物的作用机制,抗菌药物依据作用靶位的不同可分为：1）干扰细菌细胞壁的合成，使细菌不能生 长。2）损伤细菌的细胞膜，破坏其屏障作用。3）影响细菌细胞的蛋白质合成，使细菌丧 失生长繁殖的基础。4）影响核酸代谢，阻碍遗传物质的复制。,抗菌药物的主要作用部位细胞壁合成 细胞膜
12、通透性 细菌蛋白质合成 核酸合成 叶酸合成内酰胺类 多粘菌素B 四环素 利福霉素类 磺胺类万古霉素 两性霉素B 氯霉素 灰黄霉素 甲氧卞啶磷霉素 制霉菌素 大环内酯类 喹诺酮类 环丝氨酸 吡咯类 林可霉素类 甲硝唑 酮康唑 氨基糖苷类 呋喃类 咪康唑 夫西地酸 新生霉素 杆菌肽 莫比罗星 香豆霉素,（五）细菌的耐药性,细菌的耐药性目前受到广泛的关注，细菌耐药的能力表现在以下几个方面：1.细菌的细胞壁或细胞膜通透性发生改变，抗生素无法进入细菌内达到作用靶位而发挥作用。2.靶位本身的结构改变，使得抗生素无法与之结合，从而使抗生素无法起效。,3.主动排出：某些细菌，如绿脓杆菌，其外膜存在独特的药物泵
13、出系统，可将某些抗生素主动泵出细菌体内。4.细菌可增加拮抗物的产量而耐药，也可改变细菌本身的代谢状态来耐药，同时外部环境的变化也可使细菌的耐药性发生改变。5.产生各种类型的酶以分解抗生素，这是细菌耐药最主要的方式，约占细菌耐药性的80%，,细菌耐药的主要机制,灭活酶产生,抗生素靶位点改变 孔蛋白改变，细胞壁/膜 通透性改变,这些酶主要有四大类：1）内酰胺酶。（最主要）2）氨基糖苷钝化酶。3）氯霉素乙酰转移酶。4）红霉素酯化酶。,-内酰胺酶-最主要的灭活酶,1.到目前已发现200多种；2.新的种类不断发现；3.对-内酰胺抗生素造成威胁。,它可使内酰胺类抗生素的内酰胺环断裂，从而使内酰胺类抗生素失
14、效，该酶包括A组、B组、C组和D组。在革兰氏阳性菌中葡萄球菌是产生内酰胺酶主要菌属；几乎所有的革兰氏阴性菌均可产生内酰胺酶，该酶可由染色体介导也可由质粒介导，,现在人们在抗生素中加入各种酶抑制剂，如克拉维酸，舒巴坦等，以防止酶的水解作用，起到了一定的效果。,超广谱-内酰胺酶（extended spectrum-lactamases，ESBLs）目前在临床上又出现了ESBL（超广谱内酰胺酶），该酶能分解除碳青霉烯类以外的所有内酰胺类抗生素，使治疗无效，,它是一类由质粒介导的2be类-内酰胺酶，能水解氧亚氨基-内酰胺抗生素。ESBLs主要由KP和EC产生，也可由其他肠杆菌科细菌如枸橼酸杆菌属、沙雷
15、菌属、变形杆菌属、沙门菌属和肠杆菌属细菌产生。,临床上可通过对病人血液、痰、伤口分泌物的细菌学检查和细菌药敏试验对该酶进行检测，现已开展这项检查，若发现便直接报导；但若发现细菌对2个或2个以上的三代头孢菌素耐药，即可诊断为该菌产ESBL酶，必须换用抗生素，,ESBL菌株感染治疗药物,1.碳青霉烯类（泰能等）：最适宜，疗效 最确切；2.复合三代头孢菌素（舒普深）：应用 时剂量应适当加大，但有少部分病例无 效；3.头霉素也可应用，但有30%的菌株无效；4.环丙沙星、阿米卡星应根据药敏结果进 行选择。,氨基糖苷钝化酶、氯霉素乙酰转移酶、红霉素酯化酶，这些酶在临床上作用与危害尚未见具体报导。,自抗生素
16、问世以来，就有关于应用抗生素治疗后细菌溶解导致内毒素释放的临床报告，认为内毒素释放可能会导致患者血流动力学的暂时恶化，现已证实，血液循环中内毒素水平的升高与血流动力学参数的恶化有关。,（六）抗生素介导的内毒素释放,内毒素在正常情况下，以完整的形式存在于革兰氏阴性菌的外层细胞膜上，内毒素要发挥作用，必须从菌体上游离下来，实验证明，游离的内毒素其作用效果较细胞膜上的内毒素强50-100倍。,革兰氏阴性菌的细胞膜上存在着特殊的蛋白分子，能与青霉素类或头孢霉素类抗生素相结合，是-内酰胺类抗生素的作用靶位，称为“青霉素结合蛋白”（PBP）。各种细菌细胞膜上的PBP数目、相对分子量、对-内酰胺类抗生素的敏
17、感性不同。,与细菌细胞膜上PBP1位点相结合的抗生素，在杀灭细菌的同时，细菌的细胞壁结构改变很少，内毒素释放很少或没有；与PBP2位点相结合的抗生素，在杀灭细菌的同时使细菌细胞壁呈球状改变，释放出中等量的内毒素；而与PBP3位点相结合的抗生素，能使细菌细胞壁呈丝状改变，释放出大量的内毒素。,不同抗生素与PBP结合的部位不同，所释放的内毒素也不同。青霉素类和舒普深主要与PBP1位点相结合，内毒素释放很少或没有。碳青霉烯类抗生素主要与PBP2位点相结合，释放中等量的内毒素。绝大多数的二代、三代、四代头孢霉素主要与PBP3位点相结合，释放大量的内毒素。,内毒素血症的出现加重了病情，给临床治疗增加了压
18、力。临床上对于抗生素介导的内毒素血症尚无特别药物，内毒素抗体尚未应用于临床，故其治疗除了对症处理外主要在于预防合理选择应用抗生素。,（七）常用抗菌药物的种类与特点,-内酰胺类抗菌药物和-内酰胺酶抑制剂作用特点作用于细胞壁系繁殖期杀菌药细菌耐药性的形成与-内酰胺酶关系密切,（七）常用抗菌药物的种类与特点,-内酰胺类抗菌药物和-内酰胺酶抑制剂品种青霉素类头孢菌素/头霉菌素类单环-内酰胺菌素类碳青霉烯类-内酰胺酶抑制剂,青霉素类的特点,一般特点高效，低毒，药理特性好可发生严重的过敏反应，少数有肝、肾毒性部分经胆道排泄，在胆汁中可浓缩大多经肾小管排泄水溶液中不稳定,在酸性或碱性液中分解极快,青霉素类的
19、特点,分组及各组特点天然青霉素耐青霉素酶的合成青霉素（PRSP）氨基类青霉素抗假单胞菌青霉素脒基类青霉素,青霉素类主要品种,)天然青霉素 青霉素G 青霉素V 非奈西林,)耐青霉素酶青霉素 甲氧西林 萘夫西林 异恶唑基青霉素 氯唑西林 双氯西林 氟氯西林 苯唑西林,青霉素类主要品种,)氨基青霉素 氨苄西林 阿莫西林 巴坎西林 环己西林 依匹西林,海他西林 匹氨西林 酞氨西林)脒基青霉素 美西林 匹美西林,青霉素类主要品种,)抗假单胞菌青霉素 羧基青霉素 羧苄西林 羧苄西林 苄茚西林,酰脲基青霉素 磺苄西林 呋苄西林 阿洛西林 美洛西林 呋洛西林 哌拉西林,头孢菌素的特点,一般特点广谱,高效,低毒
20、,耐青霉素酶,严重过敏反应少对-内酰胺酶的稳定性逐代增强，对G-b的作用逐代增强对G+菌的作用并非逐代增强，但第四代较其他各代强肾毒性逐代减弱G+c活性低，对肠球菌无效，易产生二重感染易诱导产生-内酰胺酶，产生耐药性,头孢菌素的特点,分代及各代特点按研制时间和抗菌谱分一、二、三、四代按结构分头孢菌素、头霉素和氧头孢烯类。,头孢菌素类/头霉菌素类主要品种,头孢吡啉头孢羟氨苄头孢拉定,第一代 头孢噻吩 头孢噻啶 头孢氨苄 头孢唑啉,头孢菌素类/头霉菌素类主要品种,头孢地尼头孢替安头孢齐尔,第二代 头孢孟多 头孢呋新 头孢克罗 头孢尼西,头孢菌素类/头霉菌素类主要品种,头孢克肟头孢布稀头孢泊肟头孢他
21、美,第三代 头孢甲肟 头孢噻肟 头孢唑肟 头孢三嗪(罗氏芬)头孢地嗪,头孢菌素类/头霉菌素类主要品种,抗假单胞菌活性强大的三代 头孢哌酮（先锋必）头孢他啶（复达欣，凯复定）头孢咪唑 头孢匹胺 头孢磺定,第四代头孢匹罗头孢吡肟（马斯平）,头孢菌素类/头霉菌素类主要品种,头霉菌素类/氧头孢稀类头孢替坦头孢西丁头孢美唑头孢米诺头霉拉坦,单酰胺环类的特点,(1)广谱，主要作用于革兰阴性杆菌，对部分厌氧菌有效。(2)体内分布广，可通过血脑屏障。(3)与青霉素等其他药物无交叉过敏。(4)不良反应少，不影响凝血功能。(5)价格较便宜。,碳青霉烯类的特点,广谱，高效，对-内酰胺酶和ESBL高度稳定。与三代头孢
22、菌素比较，对G+c有显效，有广谱抗厌氧菌活性。对嗜麦芽黄单胞菌、屎肠球菌和MRSA等作用差。不能渗入到哺乳类的细胞内。,-内酰胺酶抑制剂及其复合制剂,作用机理 与、型-内酰胺酶发生不可逆竞争抑制,-内酰胺酶抑制剂及其复合制剂,主要品种 克拉维酸：阿莫西林/克拉维酸(AUGMENTIN)替卡西林/克拉维酸(TIMENTIN)舒 巴 坦：氨苄西林/舒巴坦(UNASYN)阿莫西林/舒巴坦 头孢哌酮/舒巴坦(SULPERAZON舒普深)他唑巴坦：哌拉西林/他唑巴坦(ZOSYN),氨基糖苷类抗菌药物,作用机理,作用于蛋白质合成过程，属静止期杀菌药耐药机制与钝化酶的产生有关，有不完全的交叉耐药性,氨基糖苷
23、类抗菌药物,抗菌谱,主要作用于革兰阴性杆菌，除卡那霉素、链霉素和核糖霉素等外，均对绿脓杆有效多数对除金葡菌外的革兰阳性球菌无效，对奈瑟氏球菌作用差无抗厌氧菌活性部分有抗结核作用,氨基糖苷类抗菌药物,毒副作用,耳毒性肾毒性神经-肌肉阻滞其他,注意事项,毒性反应与血药浓度密切相关，宜行TDM与其他药物伍用时，应避免毒性增强孕妇、新生儿、肌无力患者禁用,氨基糖苷类抗菌药物主要品种,链霉素 Streptomycin 庆大霉素 Gentamycin卡那霉素 Kanamycin 妥布霉素 Tobramycin卡那霉素B Kanamycin B 阿米卡星 Amikacin 地贝卡星 Dibekacin 西索
24、米星 Sisomicin巴龙霉素 Paromomycin 奈替米星 Netilmicin,氨基糖苷类抗菌药物主要品种,核糖霉素 Ribostamycin 小诺米星 Micronomicin新霉素 Neomycin 青紫霉素 Lividomycin大观霉素 Spectinomycin 阿司米星 Astromicin 福提米星 Fortimicin 异帕米星 Isepamicin,大环内酯类,作用机制阻碍蛋白质合成,属生长期抑菌剂,同类间交叉耐药严重抗菌谱对G+菌和G-c有效，还可用于军团菌、弯曲菌、某些厌氧菌、支原体、螺旋体、衣原体和立克次体等特殊感染不良反应肝毒性、耳毒性，过敏和局部刺激，抑制
25、茶碱代谢,大环内酯类,拮抗配伍与-内酰胺类等繁殖期杀菌剂合用与作用部位相近的氯霉素、林可霉素类合用主要品种红霉素、柱晶白霉素、麦迪霉素、交沙霉素、螺旋霉素、竹桃霉素、克拉霉素、阿齐霉素、地红霉素、罗红霉素、米欧卡霉素,四环素类,特点广谱，抑菌，交叉耐药重，不良反应多主要用途非细菌性微生物感染、布氏病、霍乱、STD主要品种米诺环素、多西环素、甲烯土霉素、金霉素、四环素、土霉素等,其他抗生素,主要作用于G+菌和厌氧菌者万古霉素、壁霉素(Teicoplanin)、夫西地酸(Fusidic acid)、林可霉素、克林霉素等主要作用于G-b者多粘菌素B、粘菌素等广谱类氯霉素、磷霉素(Fosfomycin
26、)和利福霉素类等*当MRSA患者使用稳可信（万古霉素）无效时可选用替考拉宁（壁霉素）。,合成的抗菌药物,喹喏酮类,作用机制,作用于DNA回旋酶，不受质粒传导耐药性的影响，与多数抗菌药物无交叉耐药,一般特点,抗菌谱广，作用强耐药少药代动力学特性好临床使用较安全,合成的抗菌药物,不良反应及注意事项,有中枢神经系统疾患者不宜，尤其是癫痫对软骨发育、生殖功能、胎儿等可能有潜在毒性，不宜用于小儿和孕乳妇与制酸剂、茶碱、咖啡因、碱性药物、利福平、氯霉素、类固醇类等联用，可能影响药物的代谢，降低作用或增加不良反应,合成的抗菌药物,萘啶酸、吡哌酸、诺氟沙星、依诺沙星、环丙沙星、氧氟沙星、培氟沙星、氨氟沙星、洛
27、美沙星、氟罗沙星、乙胺沙星、司巴沙星、妥舒沙星和左旋氧氟沙星等,主要品种,合成的抗菌药物,磺胺类和磺胺增效剂特点干扰细菌的叶酸代谢，为广谱抑菌剂易产生耐药性，且同类间有交叉耐药与TMP合用，可增强作用，减少耐药性应用一般轻症感染诺卡菌、卡氏肺孢子虫等特殊感染假单胞菌、黄杆菌等某些多重耐药菌感染,合成的抗菌药物,硝基呋喃类和硝咪唑类硝基呋喃类硝咪唑类甲硝唑用于抗滴虫和抗阿米巴原虫有广谱的抗厌氧菌活性，广泛用于抗厌氧菌感染，对丙酸杆菌无效,抗真菌药物,多烯类两性霉素B及其脂质体最常用是各种深部真菌病的首选药物毒性大，耐受性差脂质体的毒性和耐受性均有明显改善严重毒性有肾、肝、神经毒性和低钾血症及心血
28、管系统反应投药方法较特殊,抗真菌药物,吡咯类咪唑组 主要品种有克霉唑、咪康唑、酮康唑、益康唑和异丁唑广谱抗真菌药毒性较多烯类小不易通过血脑屏障有明显肝毒性,抗真菌药物,吡咯类三唑组主要品种有埃曲康唑、维丁唑、氟康唑等广谱、高效肝毒性较低氟康唑药代学特性较好，蛋白结合率低，脑脊液中浓度高氟康唑可用于隐球菌病、全身念珠菌病和球孢子菌病,抗真菌药物,氟胞嘧啶主要用于念珠菌和隐球菌感染单用效果不佳与两性霉素B联用，可产生协同作用,抗病毒药物,DNA病毒抑制剂阿昔洛韦、更昔洛韦、碘苷、阿糖腺苷(Ara-A)、阿糖胞苷(Ara-C)、三氟尿苷、环胞苷等RNA病毒抑制剂金刚烷胺、金刚乙胺等广谱抗病毒药物叠氮胸苷(AZT)、三氮核苷、二脱氧胞苷(DDC)、二脱氧肌苷(DDI)、磷甲酸钠、吗啉胍、-干扰素、-干扰素等,ICU内常见感染的抗菌药物治疗,下呼吸道感染败血症导管相关菌血症腹腔感染重症急性胰腺炎胆道感染尿路感染深部真菌感染感染性腹泻器官移植后感染,
