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1、1,新生儿溶血病,新生儿溶血病是指母婴血型不合而引起胎儿或新生儿的免疫性溶血性疾病 新生儿时期可有多种原因引起溶血病，如遗传性红细胞膜异常、由感染引起的红细胞获得性缺陷、早熟以及葡萄糖醛酸转移酶不足造成的生理性黄疸等,2,病因和发病机制,新生儿溶血病是由于孕妇体内存在与胎儿红细胞不配合的IgG性质血型抗体，引起的同种被动免疫性疾病。理论上，凡是以IgG性质出现的血型抗体都可以引起新生儿溶血病。ABO系统最常见，其次为Rh系统,3,母亲血型抗体的产生,ABO血型免疫抗体可因孕妇和胎儿ABO血型不合引起，但由于自然界中广泛存在着A型和B型物质，如寄生虫感染、预防接种等都可以使孕妇产生免疫性抗A及抗
2、B抗体，即孕妇体内可以在妊娠前已存在免疫性抗体，所以ABO系统新生儿溶血病在第一胎就可以发病,4,母亲血型抗体的产生,Rh血型抗体只能由人类红细胞作为抗原刺激引起同族免疫作用而产生，所以Rh阴性孕妇体内免疫抗体的产生是因为：受Rh血型不同的胎儿红细胞刺激接受过Rh血型不合的输血,5,6,分娩 时胎儿 红细胞大量进入母体使母亲受到免疫,7,8,9,10,11,母子间同种免疫性溶血的发生,胎儿的血型基因一半来自母亲，一半来自父亲。来自父亲的基因恰巧是母亲所缺少的，胎儿的红细胞就有可能刺激母体产生抗体，抗体又可以通过胎盘到达胎儿体内，使胎儿受害,12,母子间同种免疫性溶血的发生,胎母之间仅有绒毛膜一
3、层合体细胞将胎儿的血管与母体的血管分隔开来。随着胎盘的不断生长和胎盘表面扩张使合体细胞层变薄，当有小的渗漏时，胎儿红细胞即可进入母循环中，同样母体的红细胞亦可反向经胎盘进入胎儿循环中，使他们之间互相免疫，这为母子间同种免疫性溶血的发生创造了条件,13,14,15,ABO新生儿溶血病,ABO系HDN是由于母婴ABO血型不合，母体的IgG抗A或抗B经过胎盘进入胎儿血循环破坏胎儿红细胞所引起。此病多见于O型母亲所生的A型或B型婴儿，着与O母亲含有IgG抗A（B）抗体有关。A（B）型母亲所生的B、A、（AB）型婴儿仅少数发生溶血病,16,影响ABO新生儿溶血病发病的因素,IgG抗A（B）抗体量与溶血程
4、度有一定的相关性，但并非绝对，影响ABO新生儿溶血程度的其他因素有新生儿抗原的强弱、型物质的含量、胎盘的屏障作用及IgG亚类的不同,17,孕妇存在与其胎儿不配合的ABO血型抗体是否都会引起新生儿溶血病？其原因是什么？在ABO新生儿溶血病的家庭中，可见到一个得病婴儿之后又是ABO不配合的妊娠，但娩出的婴儿可不发病。同样是高效价抗 A（B）的母亲，有的婴儿发病，有的婴儿不发病，其原因与新生儿 A（B）抗原强度、血浆中 A、B 物质的存在有关。一般认为，由于血型物质与胎儿红细胞争夺抗体而保护了婴儿，以及胎盘的屏障作用和IgG亚类不同等。,18,Rh新生儿溶血病,Rh系HDN是由于母婴Rh血型不合所致
5、的Rh免疫抗体作用于胎儿红细胞造成的高胆红素血症。此病一般影响第二胎以后的胎儿，而第一胎常常不受影响,19,20,Rh新生儿溶血病一般第一胎不发病,由于胎儿红细胞在妊娠期经胎盘进入母体的数量常常不多，不足以引起产生抗体，且妊娠时伴有类固醇及其他因子增高，可抑制孕妇的初次免疫答。胎儿红细胞进入母体较多发生在妊娠末期或临产胎盘剥离之时，第一胎胎儿娩出时，仅处于原发免疫反应潜伏期阶段。即使产前已发生原发免疫反应者也由于抗体弱、水平低、IgM抗体不通过胎盘等特点，第一胎的发病率很低,21,孕产期免疫,在妊娠足月时，会产生所谓的“经胎盘出血”，血量从微量到10毫升或更多。另外，羊膜穿刺、剖腹产、死胎、流
6、产都增加了胎儿红细胞漏入母体循环的危险。从而启动了孕妇的免疫应答。在产后6个月内，大约7%的Rh阴性妇女产生了可测得到的抗体,22,带有Rh抗体母亲的情况,当经产或因输血而产生抗体的妇女，在以后妊娠Rh阳性胎儿时，大约在24周开始有少量的胎儿红细胞经胎盘进入母体。由于这是第二次免疫，使孕妇记忆细胞产生回忆，因此可使孕妇抗体的效价不断增高,23,外祖母学说,孕妇 Rh 阴性，孕妇自己在胎儿时期，其母亲（外祖母）的Rh阳性红细胞经胎盘反向流入胎儿（孕妇）体内而发生了初次免疫反应，当孕妇第一胎妊娠Rh阳性胎儿时，进入孕妇体内的胎儿红细胞刺激孕妇已致敏的淋巴细胞，引起免疫性回忆反应，产生足够Rh抗体，
7、即可导致第一胎发病,24,引起Rh溶血病的抗体,大部分Rh系HDN发生在孕妇是Rh阴性的情况，抗体的种类有抗D、抗cD、抗DE、抗CDE汉族人大约60%与D有关 Rh阳性的孕妇发病率较低，这是由于母婴的C、c、E、e等抗原不合所产生免疫反应的结果，汉族人约37%与抗E有关 Rh阳性的D变异型人，可以产生抗D；孕妇为Rh阴性，胎儿为Rh阳性的D变异型，也可发生HDN,25,ABO不合对Rh免疫作用的影响,当胎儿ABO血型与孕妇不合时，可以减少Rh新生儿溶血病的发生，这是由于胎儿红细胞进入孕妇体循环后，因为ABO血型不合，先遭到孕妇体内抗A、抗B的破坏，从而减少了Rh抗原的免疫作用,26,临床症状
8、,主要症状和体症有水肿、黄疸、贫血和肝脾肿大，黄疸深者可能并发核黄疸。症状轻重一般取决于孕妇抗体强度、抗体与红细胞结合程度、胎儿代偿性造血能力以及免疫功能等因素,27,水肿,水肿多见与病情重者，Rh系HDN占1020%,孕妇在孕期体重增加迅速提示有胎盘水肿的可能性。水肿儿一般在妊娠 2834 周就可能娩出，少数可到足月娩出，严重水肿胎儿常为死胎。水肿常为全身性，可见胸水、腹水、心包积液、心脏扩大、皮肤苍白，娩出时面部常因水肿而畸形。这类婴儿的预后极差，多于生出后不久即死亡。ABO系HDN婴儿的此症状较少见,28,黄疸,新生儿溶血病的一个特征性的症状是进行性黄疸增高。胆红素在51mol/L（3m
9、g%）时，脐带胶质可呈黄色；68.4102.6 mol/L（26mg%）面部出现黄疸，升至256.5307.8 mol/L（1518mg%）时，面部和躯干均呈橙黄色，手心、足底仍呈淡黄色；大于342 mol/L（20mg%）时足底转为橙黄色,29,为什么患新生儿溶血病的婴儿在刚刚出生时黄疸是接近正常的，而在随后的几天内不断增高？,因为患儿的红细胞由于致敏了抗体被迅速破坏，产生了大量游离胆红素，在孕妇体内，这些游离胆红素可经胎盘由孕妇的肝脏代为处理；出生后，由于婴儿肝脏内没有足够的葡萄糖醛酸转移酶来结合游离胆红素，如果血浆中白蛋白也不足以结合游离胆红素的话，游离胆红素就会不断积累，表现为黄疸逐渐
10、加深黄疸出现愈早，进程愈快，则病情愈重,30,贫血,贫血程度各病历不一，重者组织缺氧，可导致心脏扩大，甚至心力衰竭，表现为气促、呻吟、心率快紫绀和肝脾肿大，有核红细胞和网织红细胞增高多数ABO 系HDN患儿出生时似正常新生儿，无明显贫血；Rh系HDN贫血可发生在出生后12天内，表现为神萎、嗜睡、少吃、少哭，有的于出生后不久即发生心力衰竭,31,肝脾肿大,红细胞受免疫抗体的作用而发生溶血时，以骨髓外造血组织来代偿，因此引起不同程度的肝脾肿大。ABO系HDN较轻，Rh系HDN（尤其水肿儿）肝脾肿大可以很明显,32,核黄疸,黄疸严重的婴儿可继发核黄疸，这是由于脑神经基底核结合游离胆红素所致。表现为发
11、热、嗜睡、吸吮反射弱、痉挛、肌张力迟缓或强硬。病死率高，存活的婴儿恢复后期可出现运动障碍和智力不全等后遗症 ABO系HDN与Rh系HDN比较，无论是黄疸、程度、贫血轻重、肝脾肿大和和核黄疸发生率都比较轻,33,新生儿溶血病血清学检查,通过血清学检查可了解：母婴血型是否不合、母亲血清是否存在与患儿红细胞相对应的IgG性质的抗体、患儿红细胞是否被来自母亲的IgG抗体所致敏，从而对新生儿溶血病进行预防诊断和治疗。血型血清学检查对新生儿溶血病的诊断有重要意义,34,母婴ABO血型不合溶血病的血清学检查,孕妇血样本检查(产前检查)是孕妇血液常规进行产前检查，用以鉴定这些孕妇妊娠患新生儿溶血病胎儿的危险，
12、一旦被鉴定有此危险时，定期过筛试验可用于确定影响的程度。有关试验包括血型鉴定、血清IgG抗A（B）抗体检查、不规则抗体筛选和鉴定,35,孕妇血样本检查,血型鉴定：包括夫妇的ABO、Rh血型以及 夫妇血型是否配合。,36,孕妇血样本检查,血清中IgG抗A（B）抗体检查：ABO系HDN由IgG抗A(B)引起，检测母亲血清中有无IgG性质的抗A(B)抗体及效价，即可预ABO系HDN发生的可能性。用2-巯基乙醇（2-Me）处理孕妇血清，然后进行倍比稀释，加入相应红细胞，用间接抗球蛋白法检测；抗体效价大于64时，其血型不合的胎儿可能受害,37,母婴Rh血型不合溶血病的血清学检查,孕妇血样本的检查 Rh阴
13、性孕妇的抗体检测应分别在20、28、34周进行。检测包括对母亲的血清用抗体筛选红细胞以及(在ABO血型配合时）丈夫红细胞作抗体筛选。,38,孕妇血样本的检查,如果抗体筛选试验阳性则做抗体鉴定，确定抗体特异性确定孕妇Rh血型，以印证抗体鉴定结果测定抗体效价,39,孕妇血样本的检查,如果抗体筛选试验阴性，只有丈夫红细胞出现阳性反应，则提示孕妇血清中存在针对低频率抗原的抗体。如果孕妇血清中抗体未针对其丈夫或婴儿的血型抗原，则该抗体可能是由于输血等原因引起的对胎儿无害。检测Rh系HDN的同时，注意母婴ABO系HDN的并存，需以缺乏该Rh抗体相应抗原的 A(B)红细胞进行检测证实。,40,孕妇血样本检查
14、,抗体筛选和鉴定 取母亲血清与筛选红细胞作盐水试验、抗球蛋白试验、聚凝胺试验。如果该试验阳性，应进一步用配组谱细胞作抗体鉴定，以确定抗体的特异性。当检出某一抗体后，需进一步鉴定双亲的相关红细胞抗原。,41,ABO-HDN患儿血样本检查,患儿血样本检查是诊断ABO系HDN的最有利证据，证实患儿红细胞是否被来自母体的IgG抗A（B）抗体所致敏。试验包括红细胞直接抗球蛋白试验、游离抗体试验、抗体放散试验、血清胆红素测定。,42,ABO-HDN患儿血样本检查,红细胞直接抗球蛋白 如果新生儿红细胞被IgG抗A(B)所致敏，直接抗球蛋白试验能得到阳性结果。由于新生儿的A(B)抗原密度比成人低，所以被结合的
15、抗体亦很少，呈弱阳性的混合视野外观。,43,44,ABO-HDN患儿血样本检查,游离抗体试验 新生儿血清中的IgG抗A(B)抗体来自母亲，如果患儿血清中发现有与其红细胞不配合的 IgG抗A(B)时，应将其血清与A、B、O试剂红细胞用间接抗球蛋白试验加以证实。,45,ABO-HDN患儿血样本检查,抗体放散试验 用加热放散法提取致敏于红细胞表面的抗 体将抗体放散于盐水溶液中，然后加入经酶处 理的 A、B、O 红细胞，作间接抗球蛋白试验，此法甚为敏感，即使是直接抗球蛋白试验阴性 的患儿，一旦本试验出现阳性结果，即可明确 诊断。本试 验是新 生儿溶血病三项试验中最具 价值的一项试 验。,46,ABO-
16、HDN患儿血样本检查,放散试验注意事项：洗出尽量多的红细胞进行放散 注意放散液的温度不可超过56，以防溶血天冷时放散液离心注意保温 将尽可能多的放散液吸出注意除去放散液中残留的红细胞,47,在放散试验的结果观察中，会遇到 一种交叉反应性抗-AB抗体，它针对的特异性是A和B抗原所共有的，因而它能凝集A型和B型红细胞，抗-AB同样可引起ABO溶血病。,48,ABO-HDN患儿血样本检查,血清胆红素测定：采用Lathe-Ruthven氏改良法，较适合于新生儿高胆红素血症的检查。生理性黄疸一般不超过150mol/L(8.8mg/dl)，ABO新生儿黄疸常可达200mol/L(11.7mg/dl)以上。
17、脐血胆红素值高于68mol/L(4mg/dl)，24小时后血清胆红素值达340mol/L(20mg/dl)以上者,应给予换血治疗。,49,ABO-HDN游离、释放试验阳性和阴性的判定，以出现可以致敏新生儿红细胞的血型抗体为阳性。如：,50,通过直抗、游离、释放试验确定ABO-HDN,：,51,ABO新生儿溶血病判读中可能遇到的问题,直抗阳性而释放试验阴性 可能是试验误差或抗C3阳性造成或是药物引起新生儿溶血病在A(B)细胞的释放液中检出抗-B(A)在释放试验的结果观察中，会遇到交叉反应性抗-AB 抗体，如果在 A(B)细胞的释放液中仅仅检出抗B(A),却未检出抗A(B)时，仍认为是阴性。,52
18、,患儿的血样本检查,包括：直抗、ABO和Rh血型定型、乙醚放散试验、游离试验、排除合并ABO溶血病。如果Rh系HDN的三项试验为阳性，即可证实婴儿的红细胞被来自母体的IgG抗体致敏,53,患儿的血样本检查,直接抗球蛋白试验 Rh新生儿溶血病的直抗都相当强，一般2+，因此新生儿直抗强弱是区别ABO和Rh溶血病的主要标志。游离试验 Rh溶血病的游离试验要求最好用母亲的血清代替婴儿血清做一组谱细胞,该试验阳性不能证实新生儿溶血病，只能确定婴儿血清中可能存在的不规则抗体。必要时用婴儿自身血清排除合并 A B O 溶血病。,54,患儿的血样本检查,放散试验 当直抗2时，释放试验该用乙醚放散，放散液做一组
19、谱细胞。必要时另加相应的A、B红细胞排除ABO新生儿溶血病。如此项试验 阳性，就可以直接确诊为由免疫抗体所致的溶 血病。,55,治疗,光照疗法 胆红素能吸收光，以波长450460毫微米的作用最强，对未结合胆红素比对结合胆红素分解作用大23倍，其疗效仅次于换血疗法。换血疗法 通过换血疗法即可换出抗体和致敏的红细胞，减轻溶血，矫正贫血，防止心力衰竭，又可换出大量血清胆红素，防止核黄疸的发生。,56,新生儿换血的目的,降低血清胆红素浓度，防止核黄疸的发生 用带氧能力适当的配合红细胞代替处于加速破坏 阶段已被致敏的红细胞，纠正贫血，防止严重缺氧以及心力衰竭。去除婴儿已致敏的红细胞，因为当这些红细胞破坏
20、时会增加胆红素的量。减少在婴儿体内不相容抗体的量。,57,新生儿换血的适应症,没有一个普遍公认的标准能指出什么时候该换血一般认为：出生时即有明显贫血、黄疸、水肿、心衰的新生儿，其中脐血中血红蛋白和胆红素的值，可用以确定是否需要换血。一般认为脐血血红蛋白在1214g/dl，同时胆红素4.0mg/dl或胆红素增加率大于0.5mg/dl时即作为换血指征。脐血胆红素值高于4毫克/dl，24小时后血清胆红素值达 20毫克/dl 以上者；确有早期核黄疸症状者；早产儿或前一胎病情严重，应适当放宽换血指征。,58,新生儿换血治疗对血液的要求,选用新鲜的红细胞血：为了使红细胞立即有供 氧能力，一般选用5 天以内
21、的新鲜红细胞，亦可选用采血后立即冰冻的去甘油冰冻红细胞，以确保最大的红细胞2，3二磷酸甘油酸（2,3-DPG）水平，减少无活力的红细胞释放出额外的胆红素和能导致心率不齐的钾离子,59,新生儿换血治疗对血液的要求,换血用的其它血液成分：可在红细胞中加入血浆或5白蛋白，红细胞压积应维持在55左右。换血时，血小板和凝血因子并不是关键成分；但早产儿可能发生散布性血管内凝固，包括血小板和凝血因子减少，特别是纤维蛋白原减少引起的出血。在这种情况下，有必要输注新鲜冰冻血浆和/或血小板。,60,新生儿换血时血型的选择,换血用的血型视不同情况有不同的要求ABO溶血 用新鲜O型红细胞加AB型血浆。其中O型细胞无需洗涤，只需将其中血浆尽量去除即可。Rh溶血ABO相容 Rh血型同母亲，ABO血型同婴儿。Rh合并ABO溶血 用Rh血型同母亲的新鲜O型细胞加AB血浆,61,为换血的新生儿配血,当新生儿红细胞直抗阳性时，只需作主管配血，分别做盐水、酶、抗球蛋白法。当母婴ABO血型配合时，配血尽量用母亲血清代替婴儿血清进行配血。当母婴ABO血型不配合时，配血应用婴儿细胞放散液代替血清进行配血。,
