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1、新生儿黄疸诊治进展,Advances of the Diagnosis and Treatment in Neonatal Jaundice,指在新生儿期由于胆红素代谢异常，导致血清胆红素水平升高，引起的皮肤、粘膜及巩膜黄染为主要特征的一组临床综合征。,定义,衰老红细胞80%,血红素,间接胆红素（未结合）,旁路胆红素 20%,白蛋白,Y、Z 蛋白摄取,肝脏,葡萄糖醛酸转移酶,直接胆红素（结合）,胆道,肠道,直接胆红素,细菌,胆素原,粪胆原,排出体外,入血,肾,尿胆原,尿胆素,-葡萄糖醛酸苷酶,间胆,肠肝循环,脂溶性血脑屏障尿中排出,水溶性血脑屏障尿中排出,血红素加氧酶,粪胆素,粪胆素,新生儿,
2、肝功能不成熟,新生儿胆红素代谢特点,间胆产生多,来源多,转运功能不足,肠肝循环增加,摄取功能差,转换功能差,排泄功能差,新生儿生理性黄疸,生理性的高胆红素血症是因新生儿在出生后要完成一个重大的转变，即从依赖母亲代谢胆红素的寄生状态到逐渐发育成熟并独立完成肝酶生成以及胆红素结合与排泄的过程。,病理性黄疸的主要原因,1.感染性（1）新生儿肝炎：胎儿在宫内由TORCH感染所致，以巨细胞病毒最常见，其他为乙型肝炎、风疹、单纯疱疹、梅毒螺旋体、弓形体、柯萨基、EB病毒、李斯特菌等。常在生后13周或更晚出现黄疸，病重的粪便色浅或灰白，尿色深黄，患儿可有厌食、呕吐、肝轻至中度增大。（2）新生儿败血症。,病理
3、性黄疸的主要原因,2.非感染性（1）新生儿溶血病。（2）胆道闭锁：多数是由于宫内病毒感染导致的生后进行性胆管炎，胆管纤维化和胆管闭锁；若管壁薄弱则形成胆总管囊肿。多在出生后2周始显黄疸并呈进行性加重；粪色由浅黄转为白色；肝进行性增大，边硬而光滑；肝功改变以结合胆红素增高为主。3个月可逐渐发展至肝硬化。,病理性黄疸的主要原因,（3）母乳性黄疸：特点：未结合胆红素增高 常与生理性黄疸重叠且持续不退 血清胆红素可高达342mol/L(20mg/dI)，婴儿一般状态良好 黄疸于612周后下降停母乳后3-5天，黄疸下降即可确定诊断。目前原因：母乳-葡萄糖醛酸酶活性过高，使胆红素在肠道重吸收增加 亦有学者
4、认为是此种母乳喂养患儿肠道细菌过少所造成。,病理性黄疸的主要原因,（4）遗传性疾病：红细胞6-磷酸葡萄糖脱氢酶（G6PD）缺陷在我国南方多见，核黄疸发生率较高；其他如红细胞丙酮酸激酶缺陷病、球形红细胞增多症、半乳糖血症、a1抗胰蛋白酶缺乏症、囊性纤维病等。（5）药物性黄疸：维生素K3、K4、新生霉素等药物、孕母用药引起者（6）缺氧、酸中毒、饥饿、失水、便秘（7）出血（8）红细胞增多症,新生儿黄疸诊断的问题,分度分类诊断名称,黄疸分布与血清胆红素的关系,全国875例足月新生儿检测7天内胆红素百分位值（umol/L）,全国不同地区875例足月新生儿检测7天内胆红素百分位值（xs;umol/L）,生
5、理性黄疸的胆红素范围受到多种因素的影响，包括胎龄、日龄、出生体重、分娩方式、喂养方式，种族甚至地理位置。即使同一人种中，遗传的变异也可以影响到生理性黄疸程度和时间。很难用一个界值来划分生理性黄疸或非生理性黄疸。是否为生理性黄疸应取决于胆红素增长的速度，不同日龄血清胆红素的程度，以及达到的峰值。,我国是否停用“221umol/l(12.9mg/dl)”做为病理性黄疸的诊断标准？,2个表显示2000年我国新生儿黄疸流行病学调查资料:足月正常新生儿出生后第2-3天出现黄疸，第5天高峰，平均峰20455umol/l(11.43.2mg/dl)，足月正常新生儿血清胆红素220.5umol/l(12.9m
6、g/dl)者占34.4%。华南与东北、华北相比较第2天以后华南总胆红素值均值高于东北和华北，并且有统计学差异。,新生儿黄疸诊疗中注意的问题,2006年Maisels提出应该放弃使用“生理性黄 疸”与“病理性黄疸”这一名词，而用“新生儿黄 疸”或“胆红素血症”取代。2008年哈复医学院出版的新生儿手册中黄 分类中仍使用，“生理性高胆红素血症”、“非 生理性高胆红素血症”，但未给“生理性高胆红 素血症”一个明确上限，而使用小时胆红素百分 位来界定其。,新生儿黄疸诊疗中注意的问题,1986年美国Maisels资料发现95%以上的新生儿总 胆红素不超过12.9mg/dl，这第95百分位在当时 被认为可
7、以被接受的“病理性黄疸”的下限或“生 理性黄疸”的上限。之后美国发表的资料提示不能用12.9mg/dl作为 生理性黄疸的上限，1997年Newman报告在北加州 11Kaiser Permanente 医院总胆红素的第95百分 位值是17.4mg/dl。,新生儿黄疸诊疗中注意的问题,1998年“Natus Medical Inc.”发表多中心研究报告，他覆盖了美国、香港、日本以及以色列等国家和地区，在出生后966.5小时总胆红素峰值的均值加二个标准时17mg/dl。1999年Bhutani报告对2840例正常新生儿，出院前至少检测过一次总胆值，总胆值第95百分位值是17.5mg/dl。,新生儿
8、黄疸诊疗中注意的问题,“高胆红素血症”指大于第95百分位的小时-胆红素值。总胆红素值342u mol/l(20mg/dl)为重度高胆红素血症。不同种族血清总胆值不同，很难区别在某 一总胆值时为生理性黄疸或非生理黄疸，要确定足月儿的正常总胆值有一定难度。Maisels指出最实用确定黄疸的干预值。总胆值超过干预值时，给予特异性治疗干预的益处大于害处。,胆红素脑病的诊断,病因 重度胆红素血症 高危因素 临床表现 头部MRI（在极期做）:脑干诱发电位,胆 红 素 脑 病,定义：,促使脑病发生的因素：,临床特点：,由于血清间接胆红素增高，透过血脑屏障，引起以大脑基底核为主的脑组织广泛黄染，导致脑神经细胞
9、受损，而表现意识障碍、惊厥等一系列神经系统症状及严重的后遗症。,促使脑病发生的因素：,间胆量增高：,足月儿20mg/dl,早产儿8-10mg/dl,血脑屏障功能减低：,早产、低体重,缺氧、酸中毒,低血糖、低体温,感染,急性胆红素脑病分期与国际接轨（04年美国儿科学会05年新生儿学描述）,慢性核黄疸后胆红素脑病,临床表现：椎体外系运动异常，特别是手足徐动症，注视异常，斜视及疑视性瘫特别不能向上视，听力障碍，特别是神经感觉性听力丧失 少数存有智力缺陷,胆红素脑病分四期（中国08年第7版儿科教科书中描述）,警告期：表现为嗜睡、反应低下、吸允无力、拥抱反射减弱、肌张力减低、尖叫等，持续1224小时。痉
10、挛期：出现抽搐、角弓反张和发热（多与抽搐同时发生、轻者仅有双眼疑视、重者出现肌张力增高、呼吸暂停、双手紧握、双臂伸直内旋、甚至角弓反张，持续12-48小时。,恢复期：吃奶及反应好转、抽搐次数减少、角弓反张逐渐消失、肌张力逐渐恢复，此期约2周。后遗症期：胆红素脑病四联症 手足徐动 眼球运动障碍 听力障碍 牙质发育不良,亚临床型胆红素脑病的表现,一些胆红素脑病的临床表现轻微，只有嗜唾、纳呆(如饥饿时亦对食物不感兴趣)、进食时间过长、凝视、憋气等。也可表现为呼吸暂停、心动过缓、循环呼吸功能骤然恶化等。近十多年来，随着脑干诱发电位测定等检查技术的应用，一部分无胆红素脑病临床表现的新生儿高胆红素血症病例
11、，通过这些检查可发现有轻微脑损伤的异常。,目前，检测亚临床型胆红素脑病最好的方法是测定脑干听觉诱发电位(brainstem auditory evoked potentials，BAEP)。BAEP是一种无创伤客观测定脑干功能和外周听觉功能的方法，是指给予声音刺激后，引起脑干听觉通路上的神经细胞群同时兴奋，从头皮上记录到的由听觉通路传导并诱发脑干神经细胞产生的电位活动。分析各个诱发电位波的波形、振幅及潜伏期。BEAP检测客观性强，结果准确可靠，基本不受镇静药物和意识状态的影响。,近十多年来，国内外已有众多的研究，应用BEAP检测黄疸的新生儿，监测早期的胆红素脑病，从而反映脑干听觉神经通路障碍等
12、中枢神经系统损害。黄疸新生儿的BAEP改变包括I波到V波中一个或多个波的缺失、潜伏期延长、振幅降低等。,过去认为足月儿的血清总胆红素浓度不超过 342mmolL(20mgd1)是“a安全”的，然而用BAEP检测发现，血清总胆红素浓度 342mmol/L(20mgd1)的黄疸足月儿也可发生短暂性的胆红素神经毒性作用所致的脑损害。BAEP异常改变多数是可逆的，随着血清胆红素的降低，这些BAEP的异常改变很快恢复，这种胆红素神经毒性作用所致的脑损害具有迅速的可逆性。如BAEP持续异常，则提示中枢神经系统受损严重，预后较差。,脑干听觉通道对胆红素毒性作用特别敏感。未结合胆红素不但可在内耳毛细胞，耳蜗核
13、沉积还损害脑干组织造成中枢性听觉传导通路异常。有流行病学调查400例小儿听力减退中新生儿高胆占第2位，尤其是1500g早产儿，仅次于用氨基糖苷类抗生素。,脑干听觉诱发电位（brainstem auditory evoked potentials BAEP）可全面准确记录刺激听觉系统所产生的电位反应，从耳蜗神经脑干直至皮层各个中转点的神经电位，反应听神经的生理及病理现象。80年代中期用于新生儿。,出生体重(g)无并发症有并发症 1250 以下 222mmolL(13mgd1)171mmolL(10mgd1)12501499257mmolL(15mgd1)222mmolL(13mgd1)15001
14、999291mmolL(17mgd1)257mmolL(15mgd1)20002499308mmolL(18mgd1)308mmolL(18mgd1)2500以上342mmolL(20mgd1)342mmolL(20mgd1),血清胆红素导致脑损害的警告水平,并发症：围生期窒息、缺氧、酸中毒、持续的低体温、低白蛋白血症、脑膜炎、其他严重感染、溶血和低血糖等。,核黄胆预防问题,重度黄疸在国内没有统一的诊断标准 在初期或警告期缺乏特异性表现，诊断有一定困难。积极治疗新生儿高胆红素血症是预防 胆红素脑病的关键。,2009年我国2001足月新生儿黄疸干预方案,新生儿黄疸诊断用词为日龄胆红素 足月新生儿
15、日龄大于72小时，总胆红 素值257mol/L(15mg/dl)考虑光疗，291mol/L(17mg/dl)给与光疗 376mol/L(22mg/dl)光疗失败换血 428mol/L(25mg/dl)换血加光疗。,不同出生时龄足月新生儿黄疸干预推荐方案（2009桂林会议）,光 疗,光疗是高胆红素血症最常用的治疗方法。光疗的机制，曾经认为是胆红素的降解和降解产物成为小分子后排出。现在发现光疗可形成诱导结构和未结合胆红素结构异构体。这些胆红素异构体的形成比原有的化合物更容易水解，而不易进入中枢神经系统。比未结合胆红素的原形更快地通过肝脏并经胆汁和尿液排泄。血清胆红素的最高吸收波长460-465nm
16、。,胆红素异构体,光疗选择：,光疗机制,间胆,排出,光:460-465nm,氧化、异构化,胆、肠道,尿,蓝光:427-475nm 绿光:510-530nm白光:160-320w,目前研究指出，光异构体经过新生儿肝脏的排泄是有限的，另外，体外试验发现，转变后的异构体在黑暗中可以逆转，一旦胆红素的异构体到达胆囊和肠道，因为它不再暴露在光疗下，就可以经肝肠循环重新转变成未结合胆红素的原形。相反,在血浆中的胆红素是稳定的,与其光氧化产物保持着平衡。在复杂转化过程中,胆红素产生、重吸收和排泄的速度达到平衡，表现为光疗对血清胆红素降低的反应缓慢。,光疗的优越性，并没有明显的降低血清胆红素，而是使循环中10
17、-20%胆红素转化为水解的异构体，使其比原有亲脂性的胆红素IX-不易通过血脑屏障。高危新生儿早期使用光疗后，经循环中胆红素的光转化，可使这些新生儿减少低胆红素水平的核黄疸的发生。胆红素的光转化可以对胆红素脑病起到保护作用，但这种保护机制尚未被证实。,青铜症,副 作 用,腹泻,核黄素减少,DNA损伤,皮疹,低钙抽搐,（3-4小时）,（24小时）,（72小时）,（直胆4mg/dl）,光疗的副作用,蓝光的波长与紫外光中UVA的波长(320-400nm)相近。国内外均有报道UV照射后：DNA和多种基因均发生畸变，染色体畸变从而影响基因重排的多种改变，血液动力学及血小板的改变，出现氧化和 抗氧化应激状态
18、的改变，姐妹染色体交换改变等，因此，光疗时注意光疗强度和总量的监测，我们应关注光疗的远期后果及光疗对基因改变间 的关系等均有待于进一步探讨。,方 法,间断照射:,一般照射6-12小时，停止2-4小时，共照射1-2天，严重者3-4天以上，待胆红素降至安全范围停止。,优 点：,较持续照射效果好,可减轻副作用,全身暴露，保护好眼睛、会阴部。,注 意 事 项,注意保温，防止体温,过高,散热,不显性失水,过低,低体温,寒冷损伤综合症,补充液体量：保证尿量3-5ml/kg.h 保证肠道通畅 监护：体温、呼吸、心率、血压 注意变动体位，防止皮肤擦伤,新生儿黄疸的药物治疗,1999年黎汉忠等报告苯巴比妥，茵陈
19、栀，地塞米松均可诱导SD大鼠肝葡萄糖醛酸转移酶活性增加。茵陈栀，地塞米松诱导作用均于用药3天后效果最明显。2001年阿根廷报告用锡中卟啉（nMP)可以降低总胆红素的峰值及减少光疗时间。同年Kappas报告给G6PD患儿使用锡中卟啉（nMP)总胆红素峰值为(7.183.04)mg/dl,对照组为（11.243.76）mg/dl，及不需要进行光疗。,支持疗法,提早喂养,（鼻饲）,尽早建立正常菌群,促进胎粪排出,防止低血糖,减少肠肝循环,增强转运、转换及血脑屏障功能,输血浆、白蛋白,加速胆红素转运,减少胆红素透过血脑屏障,纠正缺氧、酸中毒、低血糖，预防感染,加强血脑屏障功能,喂养促进肠蠕动和肠道菌群
20、移植。肠蠕动增加了胆红素从大便排出的速度，使胎便在出生几天后尽早过渡到黄褐色大便，肠道移植正常菌群促进酶使胆红素转化为其他不能被重吸收的物质或重新转化成为结合胆红素。在生后的头几天，喂养不够的新生儿能够用增加喂养的频率和奶量的摄入来改善黄疸的程度。,静脉营养对黄疸的作用,有学者认为给高胆红素血症的新生儿用脂肪乳12g(kgd)可使光胆素增高，光胆素为胆红素的水溶性异构体不必经过肝酶结合即可从胆汁内排出，故认为静脉输入小剂量脂肪乳可能增强光疗作用。,有学者认为游离脂肪酸与胆红素争夺白蛋白在于游离脂肪酸白蛋白(FA)克分子的比例，如超过4:1则核黄疸危险性增加，尤其是胎龄33周和小于胎龄儿。实验证
21、明FA与脂肪乳的剂量和输入速度有关,如果在20-24小时内均匀缓慢滴入(0.2g/kg.h),应该是安全的。,换 血 疗 法,适 应 症,溶血较重，总胆20mg/dl,有心衰及早期脑病表现者,血液组成,与母亲Rh一致，与患儿ABO一致,ABO:,用O型血球，AB型血浆,换 血 量：,Rh:,150-180ml/kg(约体重的2倍)。,每次抽、注入量10-20ml(总量10%),注意事项,预防感染,适量补钙,（2009桂林会议）2004年美国儿科学会对新生儿黄疸诊疗指导方针,提出在处理胎龄35周以上新生儿黄疸指导方针中，其诊断名词使用小时胆红素值百分位值提出“处理新生儿黄疸目标是防止出现重度高胆红素血症和预防胆红素脑病”小时百分位值、干预标准及高危因素（风险管理）三者结合在一起处理强调各单位的医务人员必需控制足月新生儿总胆红素在第40百分位值。40-75百位需要短期随访，大于75百分位则作为密切观察对象。,
