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1、光滑念珠菌耐药性,从流行病学特点看临床合理用药,院内真菌感染的病原体以念珠菌居多，各临床科室发病率有所不同,Pfaller MA et al.Crit Rev Microbiol.2010;36(1):1-53.,2004-2008年间美国IFD病原体在各临床科室的分布(%),*其它酵母包括6例马拉色菌属，26例肺孢子菌，12例红酵母，21例啤酒酵母和6例毛孢子菌*其它霉菌包括2例支顶孢菌,9例交链孢霉,3例双极孢菌，53例镰刀霉，10例拟青霉菌,13例赛多孢子菌，6例足分枝霉菌和1例 白色簇孢霉,念珠菌是院内深部真菌感染最主要病原体,目 录,2004年-2007年美国41所医疗中心无菌部位分
2、离得到的5900株念珠菌分布白念:非白念=43%:57%,2004-2007美国-无菌部位,Lyon GM et al.J Clin Microbiol.2010Apr;48(4):1270-5.,仅收集血液、无菌体液等与感染相关的菌株,Horn DL et al.Clin Infect Dis.2009Jun 15;48(12):1695-703.,2004-2008年美国23个医学中心，2019例确诊念珠菌血症的病原体分布,白念：非白念=45.6%：54.4%,2004-2008美国PATH,注：PATH=Prospective Antifungal Therapy Alliance da
3、tabase,2005-2006法国ICU,前瞻性、观察性、多中心研究纳入2005年10月到2006年10月法国300名已经确诊为侵袭性念珠菌感染的患者白念：非白念=57%：43%,所有纳入的患者中，39.5%为单纯的念珠菌血症，32.1%为单纯的侵袭性念珠菌感染，28.4%两者都有,Leroy O et al.Crit Care Med.2009 May;37(5):1612-8.,2009-2010年全国多中心酵母菌流行病学及药敏监测研究药敏测定方法：CLSI M44-A纸片扩散法仅收集血液、无菌体液等与感染相关的菌株，上呼吸道标本不予收集，排除定植部位菌株共收集菌株829株，念珠菌的分离
4、率为89%，非白念比例超白念,2010中国CHIFNET研究,CHIFNET研究2010,念珠菌菌种分布(N=741),血液菌种分布(N=347),Data on file.,Wisplinghoff H et al.Clin Infect Dis.2004 Aug 1;39(3):309-17.,对1890例念珠菌血流感染的回顾性研究,非白念株菌感染粗死亡率相对较高,白念珠菌,光滑念珠菌,近平滑念珠菌,克柔念珠菌,热带念珠菌,念珠菌属,粗计死亡率(%),目 录,美国2001-2007光滑念珠菌耐药情况,2536名念珠菌血症患者中，菌种鉴定为光滑念珠菌阳性为642名,Pfaller MA et
5、 al.J Clin Microbiol.2009 Oct;47(10):3185-90.,光滑念珠菌血流分离率与年龄正向相关,光滑占念珠菌属百分比(%),1,1-9,10-19,20-29,30-39,40-49,50-59,60-69,70-79,80,N=642,Pfaller MA et al.J Clin Microbiol.2009 Oct;47(10):3185-90.,2536名念珠菌血症患者中，光滑念珠菌阳性为642名随着患者年龄的增加，光滑念珠菌血流定植发生率增加80岁年龄人群光滑念珠菌血症发生率最高，达到32%,老年患者光滑念珠菌对氟康唑耐药率减低,1,1-9,10-19
6、,20-29,30-39,40-49,50-59,60-69,70-79,80,耐药性比例(%),Pfaller MA et al.J Clin Microbiol.2009 Oct;47(10):3185-90.,2536名念珠菌血症患者中，光滑念珠菌阳性为642名随着年龄的增加，光滑念珠菌对氟康唑的耐药性显著下降80岁人群对氟康唑的耐药性最低，只有5%，即敏感性达95%,患者数,1,4,6,25,32,80,146,141,128,79,SENTRY2008-2009,全球最大规模的念珠菌血症流调和药敏试验SENTRY(20082009)研究纳入2008-2009年的79个医学中心的123
7、9名念珠菌血流感染患者,Pfaller MA et al.Diagn Microbiol Infect Dis.2010 Nov;68(3):278-83.,光滑念珠菌耐药性数据-中青年患者,Pfaller MA et al.Diagn Microbiol Infect Dis.2010 Nov;68(3):278-83.,20-39年龄段患者n=18,40-59年龄段患者n=71,如果分年龄段来看光滑念珠菌对各类抗真菌药物的耐药性数据那么，20-39和40-59这两个年龄段的患者的耐药性比例最高对棘白菌素类、三唑类都存在一定比例的耐药情况,耐药率(%),光滑念珠菌耐药性数据-老年患者及总体情
8、况,Pfaller MA et al.Diagn Microbiol Infect Dis.2010 Nov;68(3):278-83.,60-79年龄段患者n=91,总体情况n=215,光滑念珠菌对不同的抗真菌药物均存在不同程度的耐药情况整体来看，光滑念珠菌对药物的耐药性与年龄呈负性相关关系,耐药率(%),光滑念珠菌耐药性数据-ICU与非ICU,全球最大规模的念珠菌血症流调和药敏试验SENTRY研究(2008-2009)结果光滑念珠菌对抗真菌药物产生了广泛的耐药,研究纳入2008-2009年全球79个医学中心的2085名念珠菌血流感染患者,Pfaller MA et al.Int J Ant
9、imicrobAgents.2011 Jul;38(1):65-9.,N=136,N=176,耐药率(%),最新SENTRY2006-2010,背 景棘白菌素类抗真菌药物被认为是由光滑念珠菌引起的血流感染治疗的一线用药，然而，近期很多研究数据都表明光滑念珠菌对三唑类药物和棘白菌素类药物都产生了一定耐药性方 法我们回顾了SENTRY研究2006-2010年的最新结果以及疾病预防与控制中心2008-2010年基于人群的调查结果,Pfaller MA et al.J Clin Microbiol.2012 Jan 25.,光滑念珠菌对棘白菌素类耐药性值得关注,调查总共纳入了1669名由光滑念珠菌引起
10、血流感染的患者我们检测了菌株对氟康唑、伏立康唑、阿尼芬净、卡泊芬净以及米卡芬净的体外敏感性,氟康唑*,阿尼芬净,卡泊芬净,米卡芬净,光滑念珠菌对三唑类药物和棘白菌素类药物均产生了耐药性，且比例相当,耐药率(%),*对氟康唑耐药的162株光滑念珠菌之中有18株(11.1%)同时对一种或几种棘白菌素类药物产生了耐药这18株光滑念珠菌均发生了 fks 1和 fks 2基因位点的获得性变异对比2001-2004的结果：110株耐氟康唑的光滑念珠菌全部对棘白菌素类药物敏感,Pfaller MA et al.J Clin Microbiol.2012 Jan 25.,2010中国CHIFNET研究,光滑念
11、珠菌敏感性分析,2009-2010年全国多中心酵母菌流行病学及药敏监测研究药敏测定方法：CLSI M44-A纸片扩散法仅收集血液、无菌体液等与感染相关的菌株，上呼吸道标本不予收集，排除定植部位菌株,Data on file.,结论：对于氟康唑S-DD的光滑念珠菌，增加氟康唑剂量可以获取更佳的疗效,CHIFNET研究2010,小 结,一系列研究得出关于光滑念珠菌的重要结论有：光滑念珠菌对不同的抗真菌药物均存在不同程度的耐药情况对氟康唑耐药的菌株也有可能对棘白菌素类耐药随着患者年龄的增加，光滑念珠菌的检出率显著地升高与检出率不同的是，随着患者年龄的增加，光滑念珠菌对抗真菌药物的耐药性减弱,目 录,
12、光滑念珠菌药物外排增强,沈银忠.中国感染与化疗杂志2010;10(1):59-62.Sanglard D et al.Antimicrob Agents Chemother.1999 Nov;43(11):2753-65.,三唑类药物通过抑制此酶的活性来阻断真菌细胞膜上麦角固醇的合成,药物对光滑念珠菌的作用靶酶发生改变,14-去甲基化酶发生改变,耐药或剂量依赖型耐药,ERG 11 mRNA表达上调或突变(耐药菌株较敏感菌株增加了8倍),羊毛固醇,麦角固醇,沈银忠.中国感染与化疗杂志2010;10(1):59-62.Perea S et al.Clin Infect Dis.2002;35(9)
13、:10731080.Marichal P et al.Antimicrob Agents Chemother.1997;41(10):22292237.,光滑念珠菌内线粒体功能的缺失,线粒体功能的缺失,突变体CDR 1表达明显上调可能与CDR 2表达轻度上调有关,呼吸缺陷型光滑念珠菌,耐药,耐药型线粒体,敏感型线粒体,可逆,频繁转换,沈银忠.中国感染与化疗杂志2010;10(1):59-62.Brun S et al.Antimicrob Agents Chemother.2004;48(5):17881796.Kaur R et al.Antimicrob Agents Chemother.
14、2004;48(5):16001613.,光滑念珠菌耐药形成机制的多样性和复杂性,目前的研究表明：光滑念珠菌的耐药性主要与ERG 11、CDR1和CDR2有关，但是这些耐药相关基因和机制均不能解释临床上所有的耐药现象目前认为光滑念珠菌耐药性的形成是一个涉及多种机制的复杂过程，其耐药性常是多种机制共同作用的结果许多机制仍有待进一步阐明,沈银忠.中国感染与化疗杂志2010;10(1):59-62.,光滑念珠菌耐药性与患者年龄负性相关的原因分析,这种光滑念珠菌随着患者年龄的增加而出现的耐药性减弱的原因还不明确，分析认为与中青年患者相比，尽管老年患者就医比例更高，但是他们接受干细胞移植、器官移植或预防
15、性氟康唑治疗的比例更低另外，光滑念珠菌的定植在老年患者更为常见：这种定植反映出了与暴露于药物相比较，念珠菌菌种分布的改变与年龄的关系更加密切这种定植菌株通常为对氟康唑天然耐药菌株而非获得性耐药菌株,Pfaller MA et al.J Clin Microbiol.2009 Oct;47(10):3185-90.,目 录,抗真菌早期治疗的药物选择原则,除了要考虑不同部位真菌感染的流行病学因素外，抗菌药物要有效的控制感染，必须在感染部位达到有效的抗菌浓度决定药物组织浓度(即影像药物的分布)的因素包括药物血浆蛋白结合以及透过体内各种特殊屏障的能力此外，应根据患者的生理、病理、免疫等状态合理用药,8
16、年制药理学教材.第1版Dodds-Ashley ES,et al.Clin Infect Dis.2006;43(suppl 1):S28-39.,临床诊断患者,抗真菌早期诊疗流程,对于尚未确定菌种或由于条件有限无法鉴定菌种的患者，早期治疗是抗真菌治疗的难点和重点尽早明确病原学诊断以及规范化应用抗真菌药物尤为重要,需要抗真菌早期治疗但尚未明确菌种,选用氟康唑,选用其他药物,有效,有效但不理想,无效,足量足疗程,增加药物剂量,鉴定结果菌株对氟康唑敏感,可降阶梯换用氟康唑,足量足疗程,换药,拟诊患者,“特殊使用”抗菌药物须由具有高级专业技术职务任职资格的医师开具处方后方可使用,特殊使用：不良反应明
17、显，不宜随意使用或临床需要倍加保护以免细菌过快产生耐药而导致严重后果的抗菌药物；新上市的抗菌药物；其疗效或安全性任何一方面的临床资料尚较少，或并不优于现用药物者；药品价格昂贵,限制使用：与非限制使用抗菌药物相比较，这类药物在疗效、安全性、对细菌耐药性影响、药品价格等某方面存在局限性，不宜作为非限制药物使用,遵循卫生部抗菌药物分级管理原则,2011年最新版抗菌药物分级管理目录/抗菌药物临床应用管理办法,氟康唑(静脉剂型),米卡芬净，卡泊芬净伏立康唑，两性霉素B，伊曲康唑(静脉剂型)泊沙康唑，阿尼芬净,非限制使用：经临床长期应用证明安全、有效，对细菌耐药性影响较小，价格相对较低的抗菌药物,氟康唑被卫生部列为“非限制使用”类药物，临床医生可放心使用,氟康唑(口服剂型),
