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1、促排卵药物的合理应用,卵泡发育生理,卵泡发育受HPO轴及局部环境的调节,卵泡发育经历始基卵泡、窦前卵泡、窦状卵泡及排卵前卵泡4个阶段,排卵前卵泡,随年龄增长,卵泡数逐渐减少,卵泡发育异常无排卵或稀发排卵,WHO分类:I 型:下丘脑-垂体型,低Gn,低E,PRL高或正常II 型:正常Gn或高LH,E不低 各种月经失调(eg 无排卵性功血,黄体功能不足,PCOS)III 型:POF,高FSH,PRL正常,促排卵适用于,女性排卵障碍所致的不孕症正常排卵妇女的ART治疗,诱发排卵治疗女性无排卵或稀发排卵,在监测下用药物直接或间接刺激卵泡发育,获取单个或少量卵子,治疗目的:(1)提高FSH水平,促进卵泡
2、发育(2)模拟LH/FSH峰,促进成熟卵泡破裂及卵细胞最终成熟(3)改善黄体功能,诱发排卵的药物选择,口服:氯米芬(CC)来曲唑(LE)溴隐亭 注射:促性腺激素(Gn):FSH、LH、HMG、HCG促性腺激素释放激素(GnRH)促性腺激素释放激素类似物(GnRH-a;GnRH-anti),诱发排卵的药物选择,口服:氯米芬(CC):有较强的抗雌激素效应和较弱的雌激素作用机制:作用于下丘脑部位,与雌激素竞争受体,抑制雌激素的负反 馈,刺激内源性GnRH释放,促进脑垂体分泌FSH及LH适用于:体内有一定雌激素水平,HPO轴功能正常的患者用法:D3-5开始,50-150mg/d,共5天,诱发排卵的药物
3、选择,口服:来曲唑(LE):芳香化酶抑制剂,无外周抗雌激素作用特点:无CC的抗雌激素效应,对子宫内膜无影响。排卵率和周期妊娠率与CC相似用法:D3-5开始,2.55 mg/d,共5天前瞻性研究:来曲唑5 mg/d-理想的促排剂量可获得更高的妊娠率(Al-Fadhli R,et al.2006)溴隐亭:治疗高PRL血症性无排卵,诱发排卵的药物选择,注射:促性腺激素(Gn):FSH、LH、HMG、HCG 适用于:低Gn低E,耐CC的PCOS,IVF-ET 特点:排卵率大于80%,妊娠率可达每周期10-40%缺点:价格贵,可能并发OHSS/多胎风险促性腺激素释放激素(GnRH)脉冲治疗下丘脑性不排卵
4、促性腺激素释放激素类似物(GnRH-a;GnRH-anti),诱发排卵的方案选择,治疗女性无排卵或稀发排卵:CC CC/HCG CC/HMG/HCG HMG/HCG,雌激素水平的评估与目的,评估方法*黄体酮撤退试验*血清雌激素测定目的-决定促排卵方法 CC?LE?Gn?,控制性超排卵 辅助生殖技术的治疗方案,指在严密监控下用药物诱发多个卵泡发育和成熟目的:获得理想的卵泡数、成熟卵母细胞数,增加胚胎 冻存机会,提高累积妊娠率方案:GnRH激动剂长方案、短方案、超长方案、超短方案 GnRH拮抗剂方案,超促排卵与卵巢反应性,卵巢反应性-指在控制性超促排卵过程中,卵巢对 促性腺激素的反应大致分为三类:
5、*高反应:获卵数15或Peak E23,000 pg/ml*正常反应*反应不良:获卵数下降。表现为HCG日成熟卵泡数 3个,或Peak E2500pg/ml,或前次IVF-ET周期取卵数3个,诱导排卵药物的合理使用,明确促排目的,严格掌握适应症诱导排卵的监测预防及控制诱导排卵并发症,诱导排卵药物的合理使用,明确促排目的,严格掌握适应症诱导排卵的监测预防及控制诱导排卵并发症,WHO I 型:功能性下丘脑性闭经,原因:主要和应激有关高危因素:精神应激 体重急剧下降 神经性厌食 长期剧烈运动,功能性下丘脑性闭经治疗,正常饮食,增加体重,心理治疗(Wiksten-Almstrmer M,et al.2
6、008;Berga SL,et al.2003)促排前人工周期治疗GnRH脉冲治疗:首选Gn:用于GnRH脉冲治疗失败者 起始剂量一般2 支/d(150 IU/d)黄体支持 回顾性研究显示:GnRH脉冲治疗及Gn可使排卵率达93-97%,累计妊娠率达90%,但多胎妊娠率较高,WHO I 型:垂体性闭经,原因:垂体损伤(eg Sheehan综合征,手术)垂体肿瘤 空蝶鞍综合征促排卵治疗仅限于垂体损伤病人 Gn首选(用法及效果与下丘脑闭经患者类似)甲状腺素和皮质激素:伴有甲状腺、肾上腺功能低下者,WHO II 型:无排卵功血,对有生育要求育龄妇女,经止血、调经后需促排卵 CC:一线治疗 总排卵率达
7、80%,累计妊娠率40-60%来曲唑 有效排卵率70-84%,每周期妊娠率为20-27%(Holzer H,et al.2006),Gn:二线治疗单用或联合应用,WHO II 型:无排卵功血,递增方案 递减方案 CC+Gn,WHO II 型:黄体功能不足,-促进卵泡发育及排卵 CC-首选 HCG:促卵泡中期LH峰 其它:黄体刺激及替代,WHO II 型:PCOSPCOS促排指南(Vause TD,et al.Ovulation induction in polycystic ovary syndrome.J Obstet Gynaecol Can.2010),1.超重的PCOS患者:首先降低体
8、重,锻炼,调整生活方式(II-3A)2.CC:一线治疗,PCOS最有效诱导排卵治疗(I-A)3.二甲双胍联合CC:相比单用CC,增加排卵率及妊娠率,但并不改善活产率(I-A)对CC抵抗患者,应添加二甲双胍治疗(I-A),4.Gn:二线治疗 应密切监测,注意多胎妊娠及OHSS等并发症风险(II-2A)5.腹腔镜卵巢打孔术:CC抵抗、特别是并存其它手术指针PCOS(I-A)每侧打孔:建议4个 注意:打孔数不宜过多,打孔不宜过深,攻略不宜过大6.IVF:Gn治疗失败或存在其它IVF指针的PCOS患者(II-2A),WHO II 型:PCOSPCOS促排指南(Vause TD,et al.Ovulat
9、ion induction in polycystic ovary syndrome.J Obstet Gynaecol Can.2010),高PRL血症性无排卵的治疗,溴隐亭:首选治疗 用法:小剂量开始,逐渐加量 根据血催乳素下降情况调整最佳剂量 60%85%患者服药后可使PRL降至正常 70%90%的患者服药68 周后可恢复排卵,一线促排卵药物:LE or CC?,无排卵及CC 抵抗的PCOS 患者:LE排卵率及妊娠率增加(Begum MR,et al.Fertil Steril.2009;Eckmann KR,et al.Ann Pharmacother.2009)对内膜影响:LE与自然
10、周期类似(Cortinez A,et al.Fertil Steril.2005)LE与CC周期相比,子宫内膜厚度增加,妊娠率增高(Holzer H,et al.Fertil Steril.2006)LE与FSH 联合,减少FSH 用量,不影响妊娠率 但是,仍有研究指出LE与CC促排效果无差异(Badawy A,Fertil Steril.2009)LE能否代替CC成为促排卵的一线用药,仍需要大规模前瞻性研究(Kamath MS et al.Reprod Biol Endocrinol.2011),争议,诱导排卵药物的合理使用,明确目的,严格掌握适应症诱导排卵的监测预防及控制诱导排卵并发症,促
11、排卵的监测,监测方法:基础体温(BBT)测定 宫颈粘液检查 B超监测 血激素测定 尿LH测定,BBT-内分泌的眼睛,定义 怎样测BBT 各时间说明什么问题 可作些什么检查判断有无排卵 服药的效果和剂量合适否(CC、HCG)有无怀孕(BBT上升20天)选择性生活时间,基础体温双相,基础体温单相,BBT双相,黄体期短,BBT双相,黄体萎缩不全,宫颈粘液检查 Insler评分,B超监测动态监测卵泡生长发育情况,正常卵泡发育及排卵:排卵特征:数小时内卵泡明显变小,壁塌陷,形态不规则,卵泡内见密度较高光点,继续监测见黄体现象;20%出现盆腔少许积液卵泡发育异常:(1)小卵泡周期(2)无排卵周期排卵异常(
12、1)黄素化未破裂卵泡综合征(LUFS)(2)卵泡囊肿,血激素测定,E2、P、LH测定的时期,诱导排卵药物的合理使用,明确目的,严格掌握适应症诱导排卵的监测预防及控制诱导排卵并发症,诱导排卵的并发症,卵巢过度刺激综合征(OHSS)多胎妊娠 流产 异位妊娠 黄体功能不全 出生缺陷 肿瘤,卵巢过度刺激综合征(OHSS),主要且严重的并发症(医源性)总体发生率约20%中度3-6%,重度0.5-2%我院2006-2011年IVF中、重度OHSS发生率2%,OHSS,肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS),血管内皮生长因子,炎性介质和细胞因子,OHSS,毛细血管通透性增加,Gn及HCG的应用,发病机理,
13、OHSS的病理,基本病理变化:卵巢增大,主要表现:双侧卵巢多个卵泡或黄素囊肿伴间质水肿,卵巢增大、肝区积液,第三腔隙积液,OHSS的病理生理与临床表现,毛细血管通透性增加,血容量下降,第三腔隙液体积聚,张力性腹水,少 尿,氮质血症,电解质紊乱,低容量性休克,血液浓缩,血栓形成,OHSS病情分级与治疗原则,OHSS的高危因素,年轻:3000pg/ml,取卵数15个,严密的监控,纠正低血容量,降低毛细血管通透性(激素、PG拮抗剂),如发生卵巢蒂扭转、坏死等,手术治疗,OHSS的治疗方法,应用肝素,终止妊娠,OHSS的预防 很重要,1 个体化用药2 取消周期3 改变hCG注射4.Coasting疗法
14、与早期卵泡抽吸术5.胚胎冷冻与静脉输注人血白蛋白,多胎妊娠,多胎妊娠:一次妊娠宫腔内同时有两个或两个以上胎儿发生率:自然受孕:1%CC促排:5-10%Gn促排:2040%IVF:20-50%,双胎,三胎(其中两胎为单卵双胎),四胎,单卵双胎由一个受精卵分裂形成,多胎妊娠的并发症,母体并发症:妊娠期高血压疾病、妊娠期肝内胆汁淤积症(ICP)贫血、羊水过多、胎膜早破 胎盘早剥、前置胎盘等 胎儿并发症:早产、胎儿生长受限 双胎输血综合征 脐带异常、胎儿畸形等,规范使用促排卵药物 限制移植胚胎的数量 选择性单胚胎移植(eSET)选择性单囊胚胚移植(SBT)冻胚ET,多胎妊娠的预防,多胎妊娠的处理减胎术
15、,减胎方式:B超引导下,经阴道或腹部,机械性 或药物性减胎时机:早发现,早减胎,孕8-12周减胎原则:首选单卵双胎(MZ)孕囊减胎并发症:流产(10%左右)绒毛膜羊膜炎(偶有发生),异位妊娠,宫内外同时妊娠,B超:宫内、右输卵管均见孕囊,宫内外同时妊娠,宫外间质部妊娠的处理 腹腔镜下妊娠异位病灶套扎法采用腹腔镜下妊娠异位病 灶套扎法,我们成功处理 2例IVF术后宫内孕合并输 卵管间质部妊娠病人,术 后成功妊娠并分娩。,Lang Qin,Shangwei Li,a,and Shiqiao Tan.Laparoscopic loop ligature for selective therapy i
16、n heterotopic interstitial and intrauterine pregnancy following in-vitro fertilization and embryo transfer.International Journal of Gynecology&Obstetrics,101(1):80-81,2008.,流产,发生率:自然妊娠:10-15%IVF:15-23%(Roset 1996,Serour 1998,Westergaard 2000,Kupka and Schieve 2003,Bryant 2004.),流产的危险因素,黄体功能不足,卵泡液中Gn
17、RH抑制因子明显增加促排卵 抽吸卵泡导致颗粒细胞过分丢失 处理:黄体支持,黄体功能不足,黄体支持,给药种类:单用黄体酮、联用黄体酮和雌二醇、联用黄体酮与hCG、单用hCG给药方式:口服、肌内注射、阴道用药给药时机:hCG日、取卵日、移植日 研究认为,以上给药种类、方式和时机对临床继续妊娠率没有统计学意义(Hubayter ZR;Mochtar MH),目前没有资料支持促排卵药物与乳腺癌、子宫癌及卵巢癌存在必然联系(Pat Doyle等,2002;Elena等,1999;Louise等,2004;E.Gauthier等,2004,G.Chene等,2008)非肿瘤患者进行ART出生的后代,患癌危险性没有足够资料,尚需进一步的大规模长期研究,肿瘤存在争议,出生缺陷,常规刺激方案较微刺激方案的胚胎非整倍体发生率升高(Baart EB,2007)常见的出生缺限:神经管畸形、消化道闭锁和尿道下裂,发生率是正常的3倍(A.Ericson,et al.2001),小结:,诱导排卵是治疗不育症的有效方法明确目的,严格掌握适应症,注意监测利弊同存,重视并发症个体化用药,