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1、晚期胎儿死亡的诊治进展,概述,胎儿宫内死亡（intrauterine fetal demise,IUFD）定义(WHO标准)：无论妊娠时间长短，胎儿在完全娩出或胎儿离开产妇母体之前无呼吸或任何其他生命迹象，比如心脏跳动，脐带搏动或明确的随意肌运动。分类：早期胎儿宫内死亡（妊娠20-28周）晚期（28周）胎儿宫内死亡，常导致较高医疗纠纷IUFD可能没有任何预兆的情况,流行病学,每年全球约超过3万胎儿宫内死亡，绝大多数发生在发展中国家IUFD（美国）：0.6%-0.7%3年间共收治分娩孕妇14115例：其中28孕周者死胎共64例,占0.45%母体因素占20.31%胎儿因素占17.19%脐带因素占3
2、7.5%胎盘因素占21.86%,病因孕妇因素(免疫性疾病),系统性红斑狼疮SLE 15-65岁女性发病率约1/700，年轻女性多见 合并SLE产妇IUFD几率比正常孕妇高8倍、尤其是活动性SLE 如SLE并发肾脏损害或高血压，死胎发生率更高 Gimovsky：狼疮性肾炎SLE孕妇出现IUFD约 12.5%；不伴有肾炎的SLE孕妇IUFD为2.5%。狼疮性肾炎SLE孕妇更易发展为妊娠期高血压或先兆子痫，增加胎儿发病率和死亡率,SLE患者妊娠管理,孕前评估 SLE妊娠条件：孕前6个月病情得到控制，且肾功能接近正常（血肌酐1.5mg，肌酐清除率60mL/mm，或者蛋白尿3g/d）。否则应暂停妊娠。产
3、前监护 风湿免疫专家和高危产科医生共同指导下密切监护 产检次数应酌情增加 每次产检应完善实验室检查：疾病活跃程度、胎儿状况,SLE患者孕期药物治疗,孕前停止所有致畸药物类固醇激素进入胎盘后被胎盘羟化物灭活，但高剂量类固醇激素增加并发症风险，如糖尿病、高血压、子痫前期以及胎膜早破，因此妊娠期间最好每天不超过20mg队列研究和随机试验：孕期使用羟化氯喹会减少疾病活动，改善妊娠结局，并且不会增加不良事件和先天性致畸事件如SLE在孕期处于活跃期：咪唑硫嘌呤（免疫抑制剂）较安全，剂量不宜超过2mg/kg/d 环孢霉素也可作为孕期SLE活动时选用药。低剂量阿司匹林是作为孕期抗血小板的安全用药,病因孕妇因素
4、(免疫性疾病),抗磷脂综合症 APS：血液循环中出现应答带负电荷磷脂的抗心脂抗体或狼疮抗凝物，妊娠预后差APS引起胎儿死亡主要原因：胎盘血管血栓形成，进而胎盘梗塞及胎儿缺氧。分类：原发性：有抗磷脂综合症症状但无其他自身免疫性疾病继发性：有其他自身免疫性疾病，如SLE,APS诊断的实验室标准,1至少间隔12周，有2次，血浆中有狼疮抗凝物,凝血活酶时间、罗氏蛇毒时间以及白陶土凝固时间均延长。2至少间隔12周，有 2次，血清或血浆中有抗心磷脂抗体IgG和/或IgM异构体，中、高滴度。3至少间隔12周，有 2次，血清或血浆中有抗b2-糖蛋白I的IgG和/或IgM异构体。,APS诊断的临床标准,1.血管
5、血栓 动脉静脉、或小血管血栓一次或以上发作，在任一组织器官 2.妊娠并发症 a)孕10周以上，1次或以上不明原因的形态正常胎儿死亡 b）由于子痫前期或重度子痫前期，一次或以上外观正常新生儿在34孕周前早产，或符合胎盘功能不全的表现 c）孕10周前，3次或以上不明原因的连续自然妊娠丢失，除外孕妇解剖或激素异常、父方和母方染色体因素。APS诊断诊断需要符合至少一项临床标准和一项实验室标准,产科行抗磷脂抗体检测的指征：,一次胎儿丢失、或3次或以上重复胚胎丢失、或多次胎儿丢失的病史早产重度子痫前期早发的胎盘功能不全等,APS处理,原则：建议由风湿免疫专家与产科专家共同处理预防：目前没有有效预防手段治疗
6、：1.预防性抗凝主要指使用低剂量肝素 2.治疗性抗凝主要指使用高剂量肝素,具体治疗,1.一旦胎儿活力确定，就应及早预防性治疗，尤其对复发性流产者 小剂量阿司匹林通常每日75-100mg 预防性使用低分子肝素，克赛30-40mg皮下注射，12小时一次，或法安明5000U皮下注射，12小时1次2.妊娠期静脉栓塞性疾病的抗磷脂综合症患者 低分子肝素治疗量：克赛1mg/kg,12小时1次，或法安明200U/KG，12小时1次 抗磷脂抗体于分娩前转阴，必须调整低分子肝素量,分娩准备,麻醉：如果使用低分子肝素，在孕36周降低分子肝素更换为普通肝素，可以使用区域阻滞麻醉镇痛 普通肝素：停药后的6-8小时可以
7、进行区域阻滞麻醉，或至少在APTT正常范围内实施麻醉 低分子肝素，麻醉时间需延迟在最后剂量使用24小时后进行，以免形成脊髓血肿。分娩：胎盘送病检（胎盘重量减轻，缺血缺氧性变化梗死，蜕膜以及胎儿血栓症，慢性绒毛膜炎）,产后及母乳喂养,对于孕10周后出现流产或死胎并且无血栓疾病的抗磷脂综合症患者，ACOG建议抗凝至产后6周，对曾有血栓性疾病患者应更换为华法林继续治疗避免使用含雌激素的口服避孕药，因为会增加静脉血栓形成的风险。,产科必须重视,10周以上死胎、胎盘功能不良妊娠史APTT、单纯RPR阳性、网状青斑等,病因孕妇因素（内分泌疾病）,糖尿病（型）原因1.全身血管病变影响子宫胎盘血流灌注，影响营
8、养输送及氧供2.糖尿病增加产妇高血压、子痫前期风险，增加IUFD发生IUFD为正常人9倍，孕36周后IUFD风险最大，尤其是血糖没得到控制胎儿死亡率10%-30%，糖尿病酮症酸中毒且未得到及时纠正，可高达50%胰岛素治疗并加强胎儿监测后，IUFD可以降到2%-4%,病因孕妇因素（内分泌疾病）,甲状腺疾病未经治疗的甲状腺疾病与死胎有关甲状腺毒血症（甲状腺危象）：高血压及高热增加IUFD发生甲减：流产、先天性及继发性畸形、死胎风险增加2倍 可能与抗甲状腺抗体对胎儿直接毒性有关 孕期高血压风险明显增加 维持正常甲状腺功能，可以改善妊娠结局,血红蛋白病（地中海贫血）血小板减少真性红细胞增多症血小板减少
9、性紫癜溶血性疾病：Rh同型免疫、ABO血型不合,病因孕妇因素（血液系统疾病）,溶血性疾病Rh 血型不合：Rh阴性孕妇接受Rh阳性血输血或暴露于Rh阳性胎儿红细胞时，胎儿水肿，高动力性心力衰竭、腹水、全身水肿、胸腔积液、心包积液Rh阳性血细胞被Rh-IgG破坏，致胎儿贫血及产生大量促红细胞生成素 髓外造血增加，补充产妇抗体引起的胎儿红细胞破坏 死胎风险为40%：孕33-35周：21%孕26-37周：15%孕37周：45%ABO血型不合：约20%，5%出现明显的溶血。可发生轻度高胆红素血症，胎儿水肿及死亡罕见,病因孕妇因素（血液系统疾病）,病因孕妇因素（遗传性凝血病）,遗传性凝血病：缺乏抗凝血酶（
10、At）、蛋白C、蛋白S以及因子Leiden突变的蛋白C抵抗遗传性血栓形成倾向，妊娠期高凝状态可恶化，增加血栓风险抗凝血酶缺乏：流产率增高2倍，死胎增高5倍蛋白C和蛋白S缺乏：与血栓事件相关，死胎风险增加3倍罕见的遗传性凝血病：如凝血酶原基因突变，也增加死胎、IUGR以及血栓风险。治疗：即使没有临床症状，妊娠期强烈推荐接受预防性肝素治疗。,病因孕妇因素（高血压）,妊娠期高血压、慢性高血压等及相关并发症胎盘早剥、胎盘功能低下、胎儿生长受限、胎儿窒息是IUFD常见原因,病因孕妇因素（感染）,TORCH：导致胎儿死亡主要原因，既往IgM和IgG滴度是诊断IUFD常规。缺乏基础滴度值，单纯滴度增高并不说
11、明IUFD发生与之相关。羊膜腔细菌感染：发生率0.5%-10%，绝大部分与阴道病原体如B组链球菌，大肠杆菌以及肠球菌相关。也可继发宫颈环扎术、羊膜穿刺术或宫内输血等细小病毒B19：可为无症状或胎儿贫血、水肿、自然流产、甚至IUFD 一项历时6年研究表明，细小病毒B19感染可导致7.5%的晚孕胎儿流产B族科萨奇病毒：能透过胎盘，但其对胎儿的风险目前还没有定论,病因孕妇因素（药物、酗酒吸烟）,吸烟：Lavezzi AM：烟草烟雾成分尼古丁和CO能通过胎盘，到达胎儿脑脊液引起室管膜损伤。减少胎盘血流灌注及母体儿茶酚胺释放增加酗酒：丹麦人群研究：孕16周酗酒及其频率是否增加胎儿死亡的风险：1996年到
12、2002年86752例孕产妇，共有3714例胎儿死亡。用Cox回归模型进行数据分析结果提示酗酒频率与时间均与自然流产相关。与对照组相比酗酒3次以上发生孕22周以后的死胎的危险度为1.56(95%可信区间为1.01-2.40)。平均每周饮酒3次及以上和2次以上的酗酒死胎发生的危险度为2.20(95%可信区间 1.73-2.80)。在孕期酗酒3次及以上与与胎死宫内相关。证据级别：级。药物滥用：自然流产、发育迟缓、前置胎盘、胎盘早剥、胎儿猝死相关,病因胎儿因素,染色体异常 50%早孕流产及5%-10%的中孕流产相关 早孕流产：特纳氏综合征（Turners syndrome,45X）最常见 孕周较大：
13、21、13、18三体，大部分常染色体三体很少存活到足月 胎儿组织遗传学筛查非常重要，对再次怀孕具有重要指导作用先天畸形染色体异常相关的畸形：先天性心脏病、泌尿生殖系统畸形、多指（趾）/并指(趾)/少指（趾）畸形、脐彭出/腹裂、脑积水、唇/腭裂、小眼/无眼畸形、肠闭锁以及中枢神经系统缺陷非染色体先天畸形：神经管缺损、孕妇糖尿病引起的胎儿异常、羊膜带综合症，Potters 综合症以及胃肠道异常，包括腹裂、脐膨出和侏儒症,病因胎儿因素,多胎妊娠宫内生长受限、双胎输血综合症、先兆子痫、早产等，孕妇及胎儿发病率与死亡率高双胎中的一个胎儿在中孕或晚孕阶段发生IUFD的几率分别是2.6%或6.8%，单绒毛膜
14、双胎发生率高于双绒毛膜双胎。双胎输血综合症,病因胎儿因素,胎儿心律失常：大多数良性，但某些类型可致胎儿水肿、死亡常见是心率不规则，主要由异位引起胎儿心动过速：常见原因是阵发性室上性心动过速（PSVT）和心房扑动（AFL）。其它如室性心动过速（VT），交界性心动过速等，以及其他罕见类型。有时间歇性，但仍可引起血流动力学改变并发胎儿水肿胎儿心动过缓：主要是房室传导阻滞，约一半并发先天性心脏病，其它原因如孕妇自身免疫性疾病，SS-A抗体阳性等,病因胎盘因素,胎盘早剥 发生率1.3%-1.6%，与5%-15%IUFD相关 慢性高血压、妊娠期高血压、前置胎盘、吸毒、酗酒、嗜烟、胎盘早剥病史都是胎盘早剥风
15、险因素 一旦胎儿死亡，除非继续严重出血，否则优先选择经阴道分娩，而不是行剖宫取胎。前置胎盘 前置胎盘、尤凶险性前置胎盘，一旦持续出血，则需维持孕妇病情平稳及尽早使胎儿娩出,病因胎盘因素,胎盘功能不全子宫胎盘血流减少致胎儿氧合下降、胎儿慢性缺氧、胎儿宫内生长受限（IUGR）甚至死亡，胎儿死亡率为正常的5到30倍。多胎妊娠、多产、子宫结构异常也可以导致胎盘功能不全、IUGR及IUFD过期妊娠：胎儿死亡率0.1%。妊娠延期，胎儿死亡比值比（OR）显著增加，并发IUGR时更严重紫绀性心脏病、镰刀形细胞贫血可致子宫胎盘灌注减少，引起IUGR及IUFD慢性高血压、糖尿病、SLE,病因胎盘因素,监测重点胎动
16、、脐血流指数胎儿生物物理评分（BPP）：无应激试验反应消失、胎儿呼吸消失可早期预测IUGR。IUGR出现羊水过少意味着胎儿窘迫，需胎儿迅速娩出尽管尚无一致结论，但产妇卧床休息及氧疗可提高缺氧所致的生长迟缓胎儿的脐动脉血PaO2，改善围产期预后还没有证据表明小剂量阿司匹林可以减少高风险孕妇的IUGR发生率,病因脐带、血管因素,血管前置、脐带帆状附着：前置血管通过羊膜穿行于胎儿先露部与宫颈口之间 无支撑，对创伤异常敏感 破膜后即出现阴道流血并伴随胎儿心率异常 前置血管出血是胎儿出血而非产妇出血，很少可导致胎儿死亡 一旦发现，迅速采取剖宫产手术以挽救胎儿生命,病因脐带、血管因素,脐带意外：涉及10-
17、30的胎儿产前猝死 绝大多数尸体解剖与遗传学检查无异常发现 60%发生在孕36周后，25发生在36-40周 通常只是意外发生后排他诊断诱发因素：脐带过长（70cm）、脐带缠绕、真结、或扭转。脐带越长、血流中断与阻力增加的机会越大。羊水过多、羊膜带、单羊膜双胎、及不稳定胎位等,病因脐带、血管因素,脐带因素胎儿猝死好发于孕妇睡眠时，可能与母体褪黑激素昼夜节律有关。凌晨2-4 时，节律影响孕妇血压，致孕妇低血压，引起子宫挛缩，可以减少子宫血流量35以上，并且可以减少胎儿皮质醇水平。脐血流受阻往往导致胎儿急性缺血缺氧，但在胎儿本身慢性缺血缺氧时，脐带因素更易使胎儿血流受阻引起胎死宫内,病因其他因素,环
18、境与职业暴露暴露于高剂量放射线中女性，发生自然流产及胎儿畸形风险增加医务人员早孕期自然流产风险增加，可能与麻醉剂、抗肿瘤药物等职业暴露相关。工作在金属、电子、化工以及暴露于低浓度农药的生产车间内可能增加死胎风险处方药早中孕期使用与先天性畸形相关药物：华法林、氨基蝶呤、甲胺蝶呤以及其他化疗药。,病因其他因素,创伤导致产妇死亡、胎盘早剥或胎儿直接损伤胎盘早剥发生率1.6%-4.4%，超过50%可能出现胎儿死亡维持胎儿存活需要对产妇快速评估、维持血流动力学稳定孕妇失血超过25%-30%才出现休克症状，但胎儿可能处于危险中失血性休克时，产妇血液再分配，流向子宫的血液减少以灌注其它重要脏器，导致胎儿低氧
19、血症甚至死亡年龄：高龄产妇（35岁以上）死胎风险增加：子宫胎盘低灌注风险增加，妊娠合并症与并发症如妊娠高血压疾病、妊娠糖尿病的风险增加 约50和70死胎的母亲孕期有病理情况,胎儿宫内死亡诊断依据,1、主诉：“怀孕感觉消失”、胎动消失、恶心感消失等2、临床体征：子宫不随孕周增加而增大、未闻及胎心、孕妇体重下降、阴道流血等。3、超声检查：无胎心、胎动，颅骨重叠 IUFD后12小时，颅内解剖（结构）模糊、颅顶结构崩解；72小时内颅骨重迭。皮肤吸收羊水导致水肿，胎儿轮廓模糊不清 母体继续吸收羊水导致严重羊水过少4、X线检查：胎儿脊柱成角弯曲5、羊水甲胎蛋白显著增高6、尿雌三醇含量3mg/24小时注意：
20、唯一确定征象是心脏活动缺失,心理支持,最初的震惊与不敢相信、到对死亡胎儿的追思与痛惜、然后茫然不知所措、到最后不得不接受残酷的现实。许多孕妇感到负疚及自责，需要帮助她们找到合适的情感发泄方法孕妇与家属可能将悲痛与愤怒向医护人员发泄，不应与他们正面冲突，可等他们平静下来后再做耐心交流跟患者与家属解释引产过程，使他们做好心理准备,IUFD病因诊断的重要性,每年近1%或3万例左右IUFD，25%-35%难以找到原因，需对死胎病理检查，有助于IUFD确诊原因。如不尸检，可行重要器官检查，或关键脏器针吸活检阴性可能意味胎儿死亡是意外，对指导将来妊娠有重要作用应对胎盘仔细检测，如明显的胎盘损伤、感染或脐带
21、异常可导致胎儿死亡。但尸检时观察到胎盘变化，可能并不能表明IUFD真正原因，只是继发胎儿死亡后的改变。重视可能导致再次复发的每一个异常发现,再次妊娠的管理,孕前管理：询问病史、生育史，尤其是不良孕产史 有遗传病家族史给予遗传咨询、控制体重与均衡营养、心理支持 纠正孕前疾病及不良状况，至适宜妊娠 优生指导孕期管理：糖尿病、血栓形成倾向、抗磷脂抗体筛查，及早发现妊娠期合并症与并发症及时处理。,再次妊娠的管理,产前管理：加强胎儿、胎盘功能监测、产时监护，超声多普勒、胎儿生物物理评分、胎儿胎盘循环阻力测定 医学研究：孕中期子宫动脉多普勒指数可用来评估胎盘功能受损状况，对死胎的意义更大（证据级别：级）。
22、加强高危妊娠的监测，适时终止妊娠有高危因素者适当放宽剖宫产指征,胎儿宫内情况及胎盘功能监测,胎儿宫内情况监护胎动计数,正常：12小时30次异常：12小时10次 或下降50%正常：胎动计数6次/2小时胎儿缺氧可能：6次/2小时或减少50%,NST的评估及处理（SCOG指南，2007）,CST/OCT的评估及处理,脐血流多普勒测定,脐血管阻力异常增高 胎盘血管阻力大 胎儿供血不足 胎儿慢性缺氧脐动脉收缩期与舒张期血流速度比值（S/D)正常值：3032周后S/D 3异常：S/D 3提示可能胎儿宫内缺氧。,其它血流参数,1、子宫动脉:正常值PI1.5，RI0.8。2、动脉导管DA:正常值PI1.9，如
23、PI1.9提示动脉导管收缩 PI1.7提示动脉导管狭窄3、肾动脉RA:肾动脉PI/大脑中动脉PI1.6,胎儿预后不良。肾动脉S/D5，PI1.9，RI0.8,提示胎儿窘迫4、大脑中动脉MCA:正常范围：PI：1.52.4 大脑中动脉PI/脐动脉PI1 并且大脑中动脉RI/脐动脉RI1 胎儿缺氧：S/D4，PI1.6，RI0.6,胎儿宫内情况和胎盘功能监测,雌三醇 尿雌三醇E3 24小时尿E3 尿E3/肌酐（E/C）正常 15mg 15 警戒 1015mg 1015 危险 10mg 10 血清游离E3：临界值40nmol/L(11.53ng/ml)血清胎盘生乳素：4mg/L 或突然降低 50%,胎儿宫内情况和胎盘功能监测胎儿生物物理监测(Menning评分）,
