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1、1,地屈孕酮在复发性流产中的应用,2,主要内容,复发性流产的定义及病因孕酮对复发性流产的作用孕酮的种类和适合治疗复发性流产的孕酮黄体酮和地屈孕酮的比较地屈孕酮治疗复发性流产的机制地屈孕酮治疗复发性流产的安全性及可靠性地屈孕酮治疗复发性流产的使用方法,3,妊娠是一种同种移植,4,复发性流产（recurrent spontaneous abortion，RSA),复发性流产：2次及2次以上连续的自发性流产大约5%的育龄夫妻会经历复发性流产复发性流产的风险随母亲年龄及先前流产次数的增加而升高,5,复发性流产的病因,免疫因素：药物遗传因素：产前遗传学咨询和诊断 内分泌因素：药物解剖因素：手术感染因素：
2、药物其它因素：其他,6,主要内容,复发性流产的定义及病因孕酮对复发性流产的作用孕酮的种类和适合治疗复发性流产的孕酮黄体酮和地屈孕酮的比较地屈孕酮治疗复发性流产的机制地屈孕酮治疗复发性流产的安全性及可靠性地屈孕酮治疗复发性流产的使用方法,7,孕激素对妊娠重要性的作用环节,子宫内膜为植入而做准备（分泌的变化）子宫内膜蜕膜化子宫平滑肌弛缓调节细胞免疫从Th1细胞向Th2细胞转换合成孕酮诱导阻断因子(PIBF),8,主要内容,复发性流产的定义及病因孕酮对复发性流产的作用孕酮的种类和适合治疗复发性流产的孕酮黄体酮和地屈孕酮的比较地屈孕酮治疗复发性流产的机制地屈孕酮治疗复发性流产的安全性及可靠性地屈孕酮治
3、疗复发性流产的使用方法,9,Schindler AE et al.Maturitas 2003;46SI:S7-S16.,天然孕激素,人工合成孕激素结构与孕酮或睾酮相关,孕激素的分类,17-羟基孕酮,19-去甲睾酮,醋酸甲羟孕酮(MPA)醋酸甲地孕酮醋酸环丙氯地孕酮,甾烷 甲基炔诺酮诺孕酯孕二烯酮,19-去甲孕酮,曲美孕酮,雌烷炔诺酮=醋酸炔诺酮(NETA)烯丙雌醇,孕酮,逆转孕酮 地屈孕酮,孕激素,10,孕激素各不相同,+有效 无效 不确定/模棱两可equivocal*标准剂量,11,主要内容,复发性流产的定义及病因孕酮对复发性流产的作用孕酮的种类和适合治疗复发性流产的孕酮黄体酮和地屈孕酮的
4、比较地屈孕酮治疗复发性流产的机制地屈孕酮治疗复发性流产的安全性及可靠性地屈孕酮治疗复发性流产的使用方法,12,地屈孕酮和黄体酮比较,Schindler et al Maturitas 46,Suppl.1,87,2003,13,地屈孕酮和黄体酮比较,口服黄体酮仅在微粒化后才能被生物利用,从山药或大豆中提取薯蓣皂甙元,黄体酮,紫外线照射,地屈孕酮口服低剂量生效,地屈孕酮,14,地屈孕酮和黄体酮比较,黄体酮针剂：最有效的给药方式，血液浓度稳定；价格便宜。注射局部过敏、局部硬结、严重者发生感染、需要每日注射。黄体酮软胶囊：口服使用方便。肝脏的“首过效应”，生物利用率仅10%，必须大量的服用，副作用较
5、大，耐受性较差；作用不稳定，种植率和妊娠率均低。黄体酮阴道栓剂：微粒化制剂可出现阴道排液现象或脱出，发生率10.5%。有出血者、阴道炎、宫颈炎不能用。阴道用药可能直接刺激子宫内膜产生类胰岛素生长因子结合蛋白-1（IGFBP-1），该因子可使胚胎着床延迟。,15,地屈孕酮和黄体酮比较,地屈孕酮：口服低剂量生效；吸收快且完全,生物利用度高；单纯的孕激素作用（没有雌激素、雄激素和盐皮质激素的活性，不会生成有雌激素或雄激素活性的代谢物）；对肝脏无影响；不导致嗜睡；服用方便，患者依从性好。,16,主要内容,复发性流产的定义及病因孕酮对复发性流产的作用孕酮的种类和适合治疗复发性流产的孕酮黄体酮和地屈孕酮的
6、比较地屈孕酮治疗复发性流产的机制地屈孕酮治疗复发性流产的安全性及可靠性地屈孕酮治疗复发性流产的使用方法,17,地屈孕酮治疗复发性流产的机制,补充黄体功能不足镇静子宫平滑肌，使子宫平滑肌松弛促发PIBF诱导的保护性免疫调节机制促进内皮细胞NO合成，增加子宫&胎儿-胎盘血流,18,地屈孕酮能诱导封闭因子(PIBF)的产生PIBF是胚胎存活的关键,PIBF，Progesterone Induced Blocking Factor,19,PIBF的生物学作用,诱导生成封闭抗体 支持Th2应答为主(妊娠-保护性)降低NK细胞活性,PIBF是胚胎存活的关键,20,妊娠期淋巴细胞表面P-受体,Szekere
7、s-Barth J.Int Immunopharm 2001;1:1037.,dNK,激活,dNKPR+,P PP P,PIBF,+,(34 kDa蛋白质),滋养层,蜕膜细胞,21,孕酮,PIBF,Th2,正常妊娠,孕酮诱导的封闭因子（PIBF）是联系内分泌系统和免疫系统的桥梁,孕酮,PIBF,Th1,流产,Ru 486,孕酮,PIBF+PIBF抗体,Th1,流产,J:Szekeres-Bartho J Int Immunopharm 2001;1:1037.,22,地屈孕酮对PIBF的诱导作用,J:Szekeres-Bartho J.Gyn Endo 2001;15(S5):43.,23,地
8、屈孕酮阻断小鼠应激诱发的流产,Arck P.22nd Annual Meeting of the American Society of Reproductive Immunology,2002.,吸收(%),12.5,44.1,25.4,18.7,5.8,0,10,20,30,40,50,对照组,应激组,应激组,15 mg/kg,达芙通,应激组,50 mg/kg,达芙通,应激组,200 mg/kg,达芙通,*,*p 0,05,*,24,血浆PIBF(ng/ml),对照组,应激组,应激/地屈孕酮组,20,40,60,*,地屈孕酮上调应激诱导流产模型的PIBF水平,25,%封闭抗体,对照组,应激
9、组,应激/地屈孕酮组,20,40,60,*,地屈孕酮上调应激诱导流产模型封闭抗体水平,26,0,3,6,9,对照组,应激组,应激/地屈孕酮组,%TNF-细胞,*,*,*,*,7.5 9.5 10.5妊娠天数,*,*,0,2,4,6,%IL-4 细胞,*,*,*,*,*,地屈孕酮降调应激诱导的Th1升调Th2细胞因子水平,7.5 9.5 10.5妊娠天数,27,地屈孕酮对Th1细胞因子水平的影响,Data presented at the 9th World Congress of Gyn.Endocrinol.,Hong Kong,2001.,PHAPHA+黄体酮PHA+地屈孕酮,地屈孕酮 浓
10、度.:1=1.5g/ml 2=15g/ml 3=150g/ml,1,2,3,1,2,3,50000,40000,30000,20000,10000,0,IFN(pg/ml),28,地屈孕酮对Th2细胞因子水平的影响,IL-6(pg/ml),Data presented at the 9th World Congress of Gyn.Endocrinol.,Hong Kong,2001.,地屈孕酮 浓度.:1=1.5g/ml 2=15g/ml 3=150g/ml,1,2,3,1,2,3,29,地屈孕酮对一氧化氮合成的影响促进内皮细胞NO合成，增加子宫&胎儿-胎盘血流,30,一氧化氮(NO)在妊
11、娠中的作用,NO 是一种“内皮细胞衍生舒张因子”(EDRF)作用 舒张母亲-胎盘循环血管增加子宫&胎儿-胎盘血流使子宫在分娩前处于静止状态,Mamamtavrishvili I et al.International J Gyn 70(2):105-105(1),NO维持胎儿-胎盘低血管阻力状态,31,地屈孕酮 对NO合成的影响,Simoncini 等的研究.评价地屈孕酮及双脱氢地屈孕酮(DHD)对人内皮细胞NO合成的影响20双脱氢地屈孕酮是地屈孕酮的活性代谢产物,DHD,促进人内皮细胞NO合成.,Simoncini T et al.Fertil 86(3):1235-42,32,主要内容,复
12、发性流产的定义及病因孕酮对复发性流产的作用孕酮的种类和适合治疗复发性流产的孕酮黄体酮和地屈孕酮的比较地屈孕酮治疗复发性流产的机制地屈孕酮治疗复发性流产的可靠性及安全性地屈孕酮治疗复发性流产的使用方法,33,地屈孕酮治疗复发性流产的可靠性及安全性,约旦一项研究方法：前瞻性的随机、对照研究孕妇(35 岁)：与同一配偶有过至少3次连续发生的流产史仅纳入不明原因的复发性流产妇女,El-Zibdeh 2005,34,地屈孕酮治疗复发性流产的可靠性及安全性,治疗：纳入妇女被随机分为:口服地屈孕酮 10 mg b.i.d.肌肉注射的人绒毛膜促性腺激素(hCG)5000 IU 每4天 除支持护理外无其他的治疗
13、根据一周内就诊的日期数进行随机分组一旦确认妊娠，就尽早开始治疗并持续至妊娠第12周所有的妇女都接受标准的支持护理：复合维生素和建议卧床休息,El-Zibdeh 2005,35,地屈孕酮治疗复发性流产的可靠性及安全性,治疗：180名妇女:82名接受地屈孕酮治疗 50名接受人绒毛膜促性腺激素(hCG)治疗 48名未接受除支持护理以外的治疗(对照组)大多数妇女(90%)接受了7或8周的治疗,El-Zibdeh 2005,36,El-Zibdeh 2005,地屈孕酮治疗复发性流产的可靠性及安全性,人口学特征,37,地屈孕酮治疗复发性流产的可靠性及安全性,13.4%11/82,18.0%9/50,29.
14、2%14/48,38,El-Zibdeh 2005,地屈孕酮治疗复发性流产的可靠性及安全性,产科并发症,39,El-Zibdeh 2005,地屈孕酮治疗复发性流产的可靠性及安全性,分娩特征,40,地屈孕酮治疗复发性流产的可靠性及安全性,结论：地屈孕酮降低有复发性流产史的妇女自发性流产的发生率地屈孕酮耐受性良好，并对分娩或妊娠结局没有不良影响,El-Zibdeh 2005,41,地屈孕酮治疗复发性流产的可靠性及安全性,自1977年以来报道的孕期使用地屈孕酮发生先天缺陷的数据回顾分析（Queisser-Luft A）,方法：通过随访孕期使用地屈孕酮的母亲，系统性的收集关于先天缺陷的数据数据收集的时
15、间段:1977-2005年数据来源:医务人员的报告，自愿报告系统的报告 临床研究 通过Medline,Embase and Reactions 进行搜索，根据制药质量体系（ICH）临床安全数据管理指南:E2A（速报制度的定义和标准）和E2C（已上市药品的周期性安全数据更新报告）进行处理,42,地屈孕酮治疗复发性流产的可靠性及安全性,1977年以来报道的孕期使用地屈孕酮发生先天缺陷的数据回顾分析（Queisser-Luft A）,药物接触记录1977-2005年间大约 38,000,000名用地屈孕酮治疗的妇女超过10,000,000名孕妇使用，胎儿在子宫内有地屈孕酮接触史,43,地屈孕酮治疗复
16、发性流产的可靠性及安全性,1977年以来报道的孕期使用地屈孕酮发生先天缺陷的数据回顾分析（Queisser-Luft A）,结果28例报道有先天缺陷 19 例畸形：骨骼系统（4），神经管畸形（2），多种缺陷（4），心脏，面部裂，眼睛（2），肠胃系统，泌尿生殖系统的畸形（3）4 例异常：近视/弱视/折射障碍，听觉障碍，卵巢囊肿，非免疫性水肿 3例女性男性化：雌雄同体，阴蒂增大（2）1例胚胎肿瘤：肾上腺神经母细胞瘤 1例行为偏差：边缘性人格障碍使用地屈孕酮治疗的最常见适应症为：先兆流产或复发性流产其中79%的患者使用地屈孕酮是在怀孕的前三个月,44,地屈孕酮治疗复发性流产的可靠性及安全性,1977年以来报道的孕期使用地屈孕酮发生先天缺陷的数据回顾分析（Queisser-Luft A）,结论先天缺陷的发生率极低无固定模式的异常地屈孕酮的很多临床适应症本身是与胎儿异常相关的临床经验未提供证据证明在母亲孕期服用地屈孕酮与先天缺陷存在因果联系,45,主要内容,复发性流产的定义及病因孕酮对复发性流产的作用孕酮的种类和适合治疗复发性流产的孕酮黄体酮和地屈孕酮的比较地屈孕酮治疗复发性流产的机制地屈孕酮治疗复发性流产的可靠性及安全性地屈孕酮治疗复发性流产的使用方法,46,地屈孕酮治疗复发性流产的用法,口服10 mg，一天两次，直到怀孕第20周,
