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1、复发性流产的研究及治疗进展2023近年来，复发性流产（RSA）的发病率呈现增高趋势，严重影响女性的身心健康，成为女性生殖健康领域的重要问题。复发性流产病因复杂多样，常常需要生殖免疫学、生殖医学、妇产科学、风湿免疫学、血液病学、遗传学、男科、检验医学等多学科共同诊疗，是近年来母胎医学相关医务人员在临床工作中面临的非常棘手的常见疾病。复发性流产诊治热点问题及理念更新尽管近年来复发性流产的发病率呈现增高趋势，但在国内外同道的共同努力下，复发性流产的诊治获得了较大的进展，对复发性流产的病因、筛查、诊疗效果以及活产率有着显著的提高。近几年，通过领域内专家们共同的努力，中华医学会妇产科学分会产科学组相关专
2、家在2016版复发性流产诊治的专家共识基础上又共同撰写了复发性流产诊治的专家共识（2022）鼠使大家对复发性流产的认识有了新的观点，并对诊疗方案进行了更新。定义国际上对复发性流产的定义尚不统一，主要差别体现在流产的次数、妊娠的定义、流产的孕周上限、流产是否连续、是否包括生化妊娠等。复发性流产诊治的专家共识（2022）建议将与同一配偶连续发生2次及以上在妊娠28周之前的妊娠丢失定义为RSA,包括生化妊娠。（1）胚胎丢失的次数：复发性流产诊治的专家共识（2022）明确规定了将与同一配偶连续发生2次胚胎丢失定义为复发性流产。（2）流产的孕周上限：如何界定早产与流产的界限？我国24-26周早产活胎率较
3、低,26周以上活胎率明显提高，但是以往并没有国家定义26周为早产流产界限，为此，考虑目前国内的实际情况复发性流产诊治的专家共识（2022）仍将流产的孕周上限定为28周。同时强调，26周以后的流产儿，应该根据胎儿当时的身体状况、当地就诊医院的医疗诊治水平、家属意愿等进行综合评估后，决定是否进行抢救。（3）流产是否连续：一般来讲，如果3次定义为复发性流产，定义则不强调连续流产，如果定义2次为复发性流产，则提议连续流产作为诊断的指标。（4）是否同一性伴侣：复发性流产诊治的专家共识（2022）强调连续2次同一配偶。（5）生化妊娠：明确的生化妊娠定义为流产。筛查由于复发性流产病因复杂多样，若能在妊娠前进
4、行高危因素或病因筛查后对症处理，再进行备孕，那么妊娠后发生流产的概率将会大大降低。以往，没有明确复发性流产的筛查策略，常常导致临床中出现过度检查（过度诊疗）、医疗资源浪费（患者经济负担增多）以及漏查漏诊的情况发生，从而影响治疗效果。为此，复发性流产诊治的专家共识（2022）中围绕复发性流产的筛查进行了明确指导。初次筛查要全面涵盖循证医学中与复发性流产关系较为密切的主要病因，如果初筛结果未显示异常，则需要根据患者的疾病特点，针对性地对与循证医学不太密切的因素进行进一步的检查。诊治子宫颈机能不全复发性流产诊治的专家共识（2022）中建议，子宫颈机能不全患者，在产前筛查结果无异常的情况下，推荐孕12
5、16周行预防性子宫颈环扎术或在超声监测发现子宫颈进行性缩短时实施应激性子宫颈环扎术；对于难以实施阴道手术或阴道手术效果不佳的患者，可考虑经腹或腹腔镜子宫颈环扎术；行紧急子宫颈环扎术前需排除感染和抑制宫缩，术后可酌情继续进行预防感染和抑制宫缩处理。生殖免疫血栓前状态（PTS）关于遗传性血栓前状态遗传基因的改变近年则没有更多的进展。对于找不到原因的遗传性血栓前状态的患者，如有条件，建议进行基因筛查，主要强调对获得性血栓前状态的重视。免疫性流产自身免疫性疾病是指机体产生的自身抗体、自身反应性淋巴细胞及细胞因子攻击自身正常细胞和组织，导致组织器官损伤及其功能障碍的一组疾病。临床中发现，一些生殖障碍的患
6、者会存在免疫指标异常，但这些表现尚不能达到风湿免疫疾病的诊断标准。这类患者可能存在单纯的生殖免疫紊乱，如果不进行干预，将可能导致不良妊娠结局的发生，因此需要进行对症治疗。免疫性流产是复发性流产最主要的原因之一，自身免疫型复发性流产治疗在近年来复发性流产诊疗中，被证实在用药方面进步最快，起到了良好的的治疗效果。抗磷脂综合征（APS）是一种系统性自身免疫疾病，是以血栓形成和/或病理妊娠为主要临床特征，以及实验室检查为持续性抗磷脂抗体（aPLs）阳性的一组症候群。以血栓形成为主要临床表现时称为血栓性APS（TAPS）,以病理妊娠为主要临床特征时称为产科APS（OAPS）o临床中最常见的是非标准产科抗
7、磷脂综合征，此外还有第四种，单纯的低滴度抗磷脂抗体阳性。抗核抗体及抗核抗体谱阳性是指明确患有风湿免疫疾病的患者,包括系统性红斑狼疮（SLE）.干燥综合征（SS）、类风湿关节炎（RA）、系统性硬化症（SSc）及未分化结缔组织病（UCTD）等。以上疾病多数是风湿免疫科进行确诊，如合并生殖障碍，将由产科、风湿科共同合作，确认是否合并血栓前状态，再进行个性化诊治。生殖免疫紊乱与生殖障碍有关，但目前临床中生殖免疫的诊治并没有一套完整的理论体系和专家共识来指导利用风湿免疫理论体系诊断治疗生殖障碍。此外，还有其他自身免疫类型，比如组织器官特异性抗体，临床中最常见是桥本氏甲状腺炎，目前并没有循证医学肯定或者否
8、定桥本氏甲状腺炎与流产有关，遇到桥本氏甲状腺炎导致的流产，可治可不治，治疗效果并不显著。其他自身免疫性的阳性，比如生殖相关的抗体，包括抗子宫内膜抗体、抗HCG抗体、抗卵巢抗体等。目前循证医学认为与复发性流产关系不大，不建议作为反复流产常规检查项目。感染慢性子宫内膜炎的发生率在不孕症、胚胎反复种植失败及复发性流产患者中明显升高。现在认为，子宫内膜炎患者需要在宫腔镜下做子宫内膜免疫组化来确诊是否为子宫内膜炎。那么，宫腔镜的诊断可否作为复发性流产的常规检查手段？有人认为常规进行宫腔镜检查可以了解患者是否患有无临床表现的子宫内膜炎、子宫解剖异常以及子宫内膜病变等问题。但也有人认为，常规进行宫腔镜检测会
9、带来医疗资源的浪费，给患者带来创伤性的检查。男性因素目前认为男性因素跟复发性流产关系不是太大，一般进行经验性常规检查即可。生殖免疫学进展及其对复发性流产诊疗的应用价值生殖免疫学概念被提出了几十年，更多的临床医生认识到生殖免疫紊乱与流产的关系，也被领域逐渐证实。目前，生殖免疫没有自己独立的理论体系以及检测方法，一般是将风湿免疫的理论体系、检测方法、治疗手段用于生殖免疫疾病的诊断和指导治疗，且起到了良好的诊治效果。临床上发现有很多有风湿免疫指标异常，但不具备风湿免疫疾病临床表现，无法诊断为风湿免疫疾病却又合并流产的患者，那么，治疗依据从何而来？免疫抑制剂在生殖免疫中的应用虽有一定获益，但在使用上出
10、现了较大的混乱情况，虽然现在对生殖免疫紊乱还是沿用风湿免疫疾病的诊治原则，但临床发现这两者还是存在一些共性和差异问题，如何精准治疗是现如今生殖免疫领域亟需解决的问题。未来，应该依据循证医学的理论体系，创建诊断生殖免疫紊乱独立的诊断标准与治疗方案，以及相应的专家共识。近年来，高通量测序技术发现了与流产有关的基因突变，但其相关性还有待于更多的样本来进行证实。将来，如果明确了分子遗传学与致病基因和流产的关系，那么通过三代试管技术即可避免致病基因的遗传，也是治疗复发性流产新的突破。复发性流产的多学科诊疗策略复发性流产病因多样化，涉及多个学科，为此多学科诊疗至关重要。目前，临床中没有相关专家共识指导多学
11、科协作诊疗，复发性流产专家组应该涵盖各个学科的专家，并根据患者初筛结果，寻找对应的科室进行协作诊疗。例如，患者有风湿免疫指标的异常则与风湿免疫科合作；如果患者有代谢指标异常，可寻求内分泌科合作；如若患者有某些遗传结构基因异常，我们则可以找遗传学专家共同讨论。复发性流产诊疗未来的发展方向关于复发性流产诊疗未来的发展，可分为以下三个方向：（1）建立一套独立的生殖免疫理论体系诊疗方案；（2）探索分子遗传学基因突变与流产的关系；（3）解决不明原因的复发流产的试探性治疗问题。目前，高达20%30%的患者复发性流产找不到循证医学病因，试探性治疗成为了热点诊疗模式。但是由于试探性治疗没有循证依据，导致无指征用药，给临床诊疗结局带来了诸多不良后果。因此，如何进行试探性治疗又不盲目用药，变成了当下不明原因复发性流产的热点、难点话题。此外，规范淋巴细胞免疫疗法、免疫球蛋白被动免疫治疗、肿瘤坏死因子拮抗剂、环抱素、低分子肝素、免疫抑制剂等试探性治疗策略，可提高复发性流产患者的活产率，是复发性流产的发展方向。
