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1、APL治疗中的若干问题,诊断问题,临床表现：血细胞减少和凝血异常形态学检查：误诊率可达10%免疫表型：MPO+、CD13+、CD33+、HLA-DR-/+、CD34-/+、CD117-/+、CD15-/+、CD11b-、CD56-/+CD T细胞相关（28%+）58%M3V 52%PMLbc 3断裂细胞和分子遗传学检查：明确诊断、MRD检测,几种遗传学诊断技术比较,APL 肿瘤细胞形态学特征,经典：大多数（80%）粗颗粒型变异形：细颗粒 1520%少见：嗜碱变异形（胞浆嗜碱，核/浆 比值高，颗粒无或稀少）t（15;17）PMLRARt（11;17）PLZFRAR,NuMA RARt（5;17）
2、NPM RAR,CD56(+)APL,CD56:神经细胞粘附分子（NCAM）常在NK/T 细胞上表达CD56:可在AML表达，尤在有t(8;21)M2和 APL，CD56(+)(指表达20%)为不良预后Di Bona E etal:AML 171例：37例CD56（+）M4最低 4%M5最高（37%）APL占32例：CD56（+）/（）年龄、性别、原始细胞数、CR率无差异，但三年复发率 有显著差异（71.4%对12%）,CD56(+)APL,Ferrara F et al:100例APL均有融合基因 15%CD56(+)CD56(+)CD56()CD56(+)：CR持续时间、总体生存率CD56
3、()Itoth S et al:一例老年APL：CD5620%(+)初诊71.4%（第一次复发）75%（第二次复发）,:年龄、性别、WBC、Hb、PLT、Fg、基因、CR,CD56(+)APL,Murray CK et al 12例CD56(+)均有t(15;17)APL 6例早期死亡 6例CR3例在CR后111155w复发 3例均CR（19.90.109w）CD56(+)APL预后差,易误诊APL的一种罕见AL,髓性/自然杀伤细胞AL免疫类型：髓性相关抗原CD33 自然杀伤细胞相关抗原CD56 共同表达HLA-DR 和CD16（IgFc 受体）缺乏 t（15：17）缺乏细胞形态：与M3v相似
4、，细小颗粒治疗：ATRA无效，需CT,止凝血异常及其处理,血小板减少原发纤溶亢进：膜联蛋白（annexin）DIC血管因素高白细胞血症、老年、血清肌酐 加重出凝血异常处理原则：尽早应用ATRA，高白细胞血症时及时化疗输新鲜冰冻血浆、Fg或冷沉淀物保持Fg1.5g/L输血小板至30109/L以上不推荐常规应用抗纤溶药和肝素,Annexin II,细胞表面Plg 和tpA受体使Plg 和tpA在细胞表面与Annexin II相连有利于Plg激活plasmin（主要纤溶酶）APL肿瘤细胞表面有大量的Annexin II表达plasmin异常大量产生2 PI快速消耗血浆中大量活性plasmin蓄积纤溶
5、出血,目前治疗模式和疗效,诱导缓解治疗：ATRA+蒽环类Ara-CATO巩固治疗：每月一次的化疗方案2-3个疗程ATRA维持治疗1-2年：小剂量化疗（MTX+6-MP）+ATRAATO长期无病生存率：75%治疗失败原因：复发、早期死亡、巩固治疗并发症和原发耐药,诱导缓解治疗方案,化疗（初治）,七十年代：DACR 50-60%八十年代：DACR 70-80%治疗失败：初期：出血 低细胞期：感染 耐药：10%20%患者,化疗（初治）,DA：蒽环类总剂量200-250mg/m2（DNR）蒽环类大剂量300mg/m2 DA-DIda：初治疗效不低于DNR,目前多数学者：第一线用药AMSA：疗效不如蒽环
6、类其他：6-TG，VP-16无明显优点HDAra-C：仅一项研究结果改善 其他研究毒性现一般不主张应用非蒽环类药物,初治单一化疗诱导凝血异常,APL 初治：80%止凝血异常 化疗：止凝血异常加重血小板减少：血小板输注有肯定疗效 尤在高WBC者（早期出血死亡）肝素 疗效不肯定抗纤溶、纤维蛋白原补充,ATRA,优点：缓解率高（初治、复发）凝血异常快速改善缺点：ATRA综合症（DA+DX）耐药（单一ATRA、ATRA+化疗维持）,ATRA使用中若干问题,时间:持续使用CR较短程使用佳 短程:ATRA5d继之化疗剂量:45mg/m2/d 25mg/m2/d 疗程相同:CR 相同,副反应使用方法:ATR
7、ACT 不如 ATRA+CT(CT于ATRA第3天),二年复发率,US Intergroup APL TrialTallman MS et al.N Engl J Med 1997;337:1021,结论:ATRA单一治疗APL优于DA，改善DFS，减少复发,European APL93 Trial Fenaux P，et al.Blood1999;94:1192,结论:ATRA与DA同时开始诱导治疗APL复发率低,注:入组患者年龄65岁,诊断时WBC5109/L,UK MRC TrialBurnett AK，et al.Blood1999;93:4131,结论:与化疗联合,ATRA全程治疗较
8、短程治疗效果好,Italy GIMEMA-AIEOP TrialAIDA protocolMandelli F，et al.Blood1997；90：1014,多中心临床试验,253例新诊断APL入组诱导治疗方案:ATRA:45mg/m2/d,poHCR or Max 90d IDA:12mg/m2/dose,IV,on d2、4、6、8结果：可评估者240例，HCR 95%、MCR 60%（84/139）、ID 5%、RD 0%结论：AIDA副作用小，容易耐受，疗效不比其他方案差,Spanish PETHEMA TrialLPA96Sanz MA，et al.Blood1999；94：301
9、5,多中心临床试验，123例新诊断APL入组诱导治疗方案:AIDA结果：HCR 89%、MCR 51%（48/99）、ID 9.8%、RD 1.6%,Spanish PETHEMA TrialLPA96+LPA99Sanz MA，et al.Blood 2004；103：1237,多中心临床试验，426例新诊断APL入组诱导治疗方案:AIDA结果：HCR 90%、MCR 48.7%(173/355)、ID 9.1%（出血：25/39、感染：11/39、RAS：2/39、其 他：1/39）、RD 0.7%（3/426）结论：与GIMEMA的结果相似，因此诱导缓解治疗中，似乎IDA与ATRA联合即
10、可，并且副作用小,RAS和感染,RAS的表现：呼吸困难、发热、体重增加、下肢水肿、急性肾衰、充血性心衰、胸片示肺部浸润、胸水或心包积液等处理原则：及时发现，尽早治疗：DX 10mg IV，q12h，至少4d，或至症状完全消失。除非发生严重的RAS，ATRA可继续应用，直至HCR。感染：感染与RAS的表现难以鉴别，因此，在拟诊RAS同时，要积极病原菌检测和开始经验性抗感染治疗,影响HCR的预后因子,ATRA+化疗：5%-10%未能达HCR失败因素：CNS出血、败血症、RAS死亡主要危险因子：老年，高WBC 早期耐药：罕见11/500例,有关诱导缓解治疗的若干结论,标准诱导方案：ATRA+蒽环类为
11、基础的化疗AIDA的作用：已被普遍接受诱导治疗失败原因：出血、感染RAS：及时认识，积极治疗，已不是主要问题早期耐药：罕见，不要轻易改变治疗方案HCR时的MRD结果：不能提示预后伴其他染色体改变一般不影响标准治疗方案的预后,诱导反应判断,细胞形态学变化：偶尔ATRA4050天 ATRA耐药 原始细胞成熟延迟 不典型早幼粒细胞存在只要有t（15；17）和PML-RAR ATRA继续用 CR诱导治疗测定残余病变意义不大 对预后、今后治疗无指导意义。,巩固治疗,巩固治疗目标和方案,目标：达MCR，9099%患者PCR（-）标准方案：含蒽环类药物的化疗方案，每月1次2-3个疗程。蒽环类单药巩固有相同疗
12、效ATRA与蒽环类药物联合似乎更有好处,Italy GIMEMA-AIEOP TrialAIDA protocolMandelli F,et al.Blood1997;90:1014Breccia M,et al.Haematologica2004;89:29,Protocol：Course1：IDA 5mg/m2/d、IV、d1-4 Ara-C 1g/m2/d、IV、d1-4 Course2：MTN 10mg/m2/d、IV、d1-5 Vp16 100mg/m2/d、IV、d1-5 Course3：IDA 12mg/m2/d、IV、d1 Ara-C 150mg/m2/8h、IV、d1-5 6
13、-TG 70mg/m2/8h、po、d1-5 MCR：98%（159/162）96.6%(650/673)TRM：up to 10%,Spanish PETHEMA TrialLPA96Sanz MA，et al.Blood1999；94：3015,Protocol：Course1：IDA 5mg/m2/d、IV、d1-4 Course2：MTN 10mg/m2/d、IV、d1-5 Course3：IDA 12mg/m2/d、IV、d1 MCR：93%（82/88）TRM：0%,Joint Study of PETHEMA and GIMEMA Sanz MA,et al.Blood 2000
14、;96:1247,Joint Study of PETHEMA and GIMEMA Sanz MA,et al.Blood 2000;96:1247,结论：单用蒽环类药物可达相似的RFS,危险分层治疗,复发预后因子 复发率：10%-15%危险因子：高WBC计数 PLT 表达CD56 表达CD34或CD2 细胞形态变异型 PML/RAR类型 额外染色体异常影响不大(在接受ATRA+CT),Joint Study of PETHEMA andGIMEMA Sanz MA,et al.Blood 2000;96:1247,APL危险分层模型,Joint Study of PETHEMA and G
15、IMEMA Sanz MA,et al.Blood 2000;96:1247,Joint Study of PETHEMA and GIMEMA Sanz MA,et al.Blood 2000;96:1247,Joint Study of PETHEMA and GIMEMA Sanz MA,et al.Blood 2000;96:1247,ATRA在中、高危APL巩固治疗中的作用Spanish PETHEMA Trial，Sanz MA et al.Blood 2004;103:1237,蒽环类+ATRA 蒽环类单用 P 病例数 181 124 巩固方案：IDA 7mg/m2/d、IV、d
16、1-4 5mg/m2/d、IV、d1-4 MTN 10mg/m2/d、IV、d1-5 10mg/m2/d、IV、d1-5 IDA 12mg/m2/d、IV、d1-2 12mg/m2/d、IV、d1 ATRA 45mg/m2/d，d1-15/Course-3yr CIR 8.7%20.1%0.004 3yr DFS 90%77%0.002 结论：加大化疗力度并与ATRA联合能减少中、高危患 者的复发率，增高DFS,60y,HDAra-c+蒽环类+ATRA 对病人有帮助GIMEMA研究资料证实,巩固治疗结束后MRD检测及其意义,为了避免假（+）将标本送至有经验的实验室，用低敏感（10-4）RT-P
17、CR方法PML/RAR（+）定义：指在完成巩固治疗后，间隔4周的二次骨髓标本，在两个有经验的实验室证实标准方案巩固治疗：MCR可达90%-99%MDR检测结果决定后续治疗选择,持续（+）强烈治疗（-）维持治疗（-）（+）复发,UK MRC TrialBurnett AK，et al.Blood1999;93:4131,巩固治疗结束后MRD状态与复发的关系,Italian GIMEMA-AIEOP TrialAIDA protocol Breccia M,et al.Haematologica2004;89:29,23例MRD持续阳性患者挽救性治疗的结果,结论:MRD持续阳性者宜尽早移植,巩固治
18、疗结束后分子学缓解不宜SCT，若（+）-SCT（之前ATO+GO）-PCR（-）AutoSCT,维持治疗,维持治疗方案,二宗随机对照研究结论：ATRA维持治疗能减少复发率 小剂量化疗（MTX+6-MP）能减少复发率 小剂量化疗+ATRA治疗，疗效更好，尤其对高危患者最佳维持治疗方案？最适合维持治疗的人群？目前推荐方案如下：MTX 15mg/m2/w 2年 6-MP 50mg/m2/d 2年 ATRA 45mg/m2/d 15d/3m2年,维持治疗期间和以后的MRD监测,MDR监测适合于高危组患者，低危组患者似乎不需要监测目前推荐：高危组患者巩固治疗后1年内每1-2个月 检测1次，第2、3年每3
19、个月1次目前常用非定量RT-PCR，Q-RT-PCR的临床应用价值有待确定巩固治疗后RT-PCR持续阴性与长期生存密切相关一旦转为阳性提示即将血液学复发，需及时治疗,特殊情况的处理,老年患者的治疗,老年患者可用AIDA方案，70岁以上患者IDA适当减量,60岁以上IDA+ATRA疗效与60岁以下同对于一般情况差的化疗禁忌症患者，为了避免化疗毒性，可先用ATRAATOGO，待脏器功能改善后再追加化疗,儿童患者的治疗,儿童APL尽管高白细胞血症发生率较成人的高（40%vs25%），但用标准方案治疗两者的疗效相似CRR90%，DFS75%ATRA的用量可减至25mg/m2/d，以减少脑假瘤（出现颅内
20、高压症状）的发生,妊娠期APL患者的治疗,尽管潜在孕妇发生DIC和ATRA及化疗药物导致胎儿畸形的危险，迄今为止的文献报道，孕妇和胎儿均无严重并发症发生中、晚期妊娠患者用ATRA和蒽环类药物为基础的化疗方案是安全的，但需密切监测胎儿心脏，有胎儿可逆性心律失常报道鉴于ATRA有明显致畸作用，早期妊娠时尽量避免应用,复治难治APL治疗,SCT各种挽救性化疗CD33MoAb（GO）：9mg/m2/d5dPML/RAR疫苗ATRA脂质体脂质体阿霉素砷制剂,APL髓外复发,GIMEMA组 13/97例欧洲APL93 3/75例MRC 3/75例髓外复发：主要为CNS，其次为皮肤等14例CNS复发中10例
21、有BM细胞形态和染色体复发,CNS复发及其预防,日益受重视，曾认为与ATRA有关，但大宗病例资料分析不支持这一相关性可能原因：生存期延长，APL细胞有更多机会进入CNS有关起病时存在高白细胞血症：容易CNS复发巩固治疗结束后PML/RAR持续阳性：常见CNS复发是否需要CNS预防：尚无统一意见，其好处没有肯定起病时存在高白细胞血症：需要CNS复发的预防，可在每次巩固治疗时进行,如何进一步提高APL的总体长期生存率？,减少诱导缓解期的死亡率：早诊断早治疗、加强支持对症治疗、设计更温和而不失疗效的方案减少缓解期死亡率：根据危险度设计不同方案进行个体化巩固治疗摸索最佳的维持治疗方案以减少复发率,小剂
22、量ATRA治疗,剂量：25mg/m2/d疗效：CR率保持在80%-90%副作用：ATRA相关的并发症明显减少,小剂量ATO治疗,剂量：5mg/d疗效：同样有效副作用：,治疗模式,初治APL As2O3+ATRA+CT HCR CT23个疗程 As2O3/ATRACT,3个月一周期5周期,Remission:CR rate 95%(similar to ATRA and arsenic alone)Early remission:reduced days to CRIncreased molecular response No increased toxicity Follow-up data:
23、trend to lower relapse rate,ATRA/As2O3/chemotherapy triad,自2000年应用此法罕见复发Q-RT-PCR明显下降L.P.q.6.m.,ATRA+Arsenic trioxide(ATO)to Minimize or Eliminate Chemotherapy in untreated APL,病例：初治APL病人（n=20）试验方案：ATRA(45 mg/m2/d）+ATO(0.15 mg/kg)直至CR结果：18例CR(90%）平均达CR时间：28天 15例可随访患者CR时PCR(+)，经ATRA+ATO维持治疗后转阴，其中10例PCR（）持续10个月。结论：ATRA+ATO方案耐受良好，与亚砷酸和维甲酸相关副作用可以控制，没有发现联合应用毒性增加。治疗完全缓解率与标准化疗相似但高PCR阴性结果令ATRA及化疗无可比拟。Elihu Estey,M.D et.University of Texas,M.D.Anderson Cancer Centerthe 45th ASH,
