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1、2024牙釉质发育缺陷性疾病的环境影响因素及临床管理摘要牙釉质形成是有赖于多层机制协同调控的复杂生理过程，包括组织发生、形态发生、细胞分化等重要阶段，最终由牙源性上皮细胞定向分化为功能性成釉细胞，分泌基质并介导矿化。这一过程对各种局部和全身干扰因素非常敏感。牙发育与萌出过程始于胚胎阶段，持续至青春期甚至成年后这一漫长时期，各种干扰因素都可能使乳牙及恒牙的硬组织基质形成和矿化异常，导致牙釉质发育缺陷性疾病。其中，生命早期（从受精卵开始到8岁前）是对环境因素暴露最敏感的时期，同时也是乳牙及恒牙牙釉质发育的关键时期，这一时期的环境因素暴露往往导致不同程度的釉质发育缺陷。本文回顾了环境因素影响牙釉质发
2、育缺陷，豚病的研究进展，概述了环境因素导致牙釉质发育缺陷性疾病的遗传学及表观遗传学机制，总结了针对该类疾病基于三级预防的临床管理策略，以期为从生命早期关键时间窗口预防牙发育异常，提供优生优育健康咨询及促进儿童口腔健康管理提供依据，通过前移儿童口腔疾病的预防关口，创建妇幼友好型社会，提高新生人口素质。牙釉质是人体矿化程度最高，最坚硬的组织，它覆盖在牙冠表面形成一个绝缘屏障，保护牙髓牙本质复合体免受物理、化学和机械力刺激，对辅助咀嚼、颜面美观、颌面部发育及全身发育都有重要意义10牙釉质覆盖于牙冠表面，是踽病最先侵及的组织，所以其受到特殊的关注。牙釉质形成过程在分子水平上受到高度调控，始于胚胎阶段，
3、持续至青春期甚至成年后，这一漫长时期中各种环境影响因素都可能干扰牙釉质的发育过程,导致牙釉质发育缺陷性疾病developmentaldefectsofenamelzDDE绝大多数DDE是生命早期环境因素获得性致病，氟牙症、四环素牙、磨牙-切牙釉质矿化不全(molar-incisorhypomineralisation,MIH)及其他环境因素导致的DDE等均属于此类。生命早期通常指个体发育从受精卵开始到8岁之前的生命时期，此阶段是个体生长发育的关键时期,并可对成年后的健康产生深远影响。Barker等2认为，生命早期的不良环境因素暴露可影响个体的正常生长发育，增加成年期患慢性疾病的概率，如大脑及神
4、经认知功能疾病、心血管系统疾病、代谢性疾病等3,4,5o生命早期是对环境因素暴露最敏感的关键发育窗口6,同时也是乳牙及恒牙牙釉质形成的关键时期，超过90%的牙胚发育过程在生命早期完成,乳牙牙胚形成在出生前全部发生，除第三磨牙(随进化可能缺失)牙胚之外的恒牙牙胚形成在8岁前全部发生。环境因素致病率高、生命早期对环境因素极其敏感及环境因素的可规避性,都提示生命早期环境因素在DDE发病中的作用不容忽视。因此，本文回顾了环境因素影响DDE的研究进展，概述了环境因素导致牙釉质发育不全、氟牙症、MIH等DDE的机制，总结了针对该类疾病基于三级预防的临床管理策略，以期为从生命早期关键时间窗口预防牙发育异常，
5、为优生优育健康咨询及促进儿童口腔健康管理提供理论依据。一、牙发育与牙釉质形成过程牙发育是一个复杂的上皮与外胚间充质相互作用的过程，局部牙板上皮增殖活跃向深层结缔组织内延伸进而发育为成釉器，同时增生上皮下方的外胚间充质也快速增殖分裂形成未来的牙乳头和牙囊。成釉器的发育是一个连续的过程，最早在胚胎第8周蕾状期成釉器形成；到胚胎910周，随着上皮芽不断生长演变为帽状期成釉器；至胚胎1112周，成釉器发育才进入钟状期。钟状期成釉器由外釉上皮、内釉上皮、中间层和星网状层细胞构成，最终内釉上皮分化为成釉细胞，成为牙釉质形成的关键细胞。牙釉质形成包括牙釉质基质分泌期及矿化期两个关键时期。分泌期，成釉细胞分泌
6、多种釉基质蛋白沉积形成牙釉质基质并进行初矿化。当牙釉质基质沉积到足够厚度，则进入矿化期，此时成釉细胞分泌降解釉基质蛋白的蛋白水解酶，调控和转运基质矿化，最终形成几乎完全被无机微晶取代的高度矿化的牙体硬组织70二、DDE的定义、分类及临床表现DDE是牙发育过程中，受到某些全身性或局部性因素的影响使牙釉质分泌及代谢紊乱，最终导致硬组织基质形成及矿化异常的一类疾病的统称80遗传因素导致的遗传性牙釉质发育不全(amelogenesisimperfecta,AI)、获得性因素导致的氟牙症、四环素牙、MIH及其他环境因素导致的牙釉质发育缺陷和某些全身性疾病伴发的牙釉质发育缺陷均包括在内。DDE是一类非弱性
7、病变,可影响单颗牙、一组牙或全部牙,受累牙釉质的多少依致病因素严重程度、作用时间、病变性质而不同。根据致病因素作用时牙釉质形成所处时期DDE可分为两大类：干扰牙釉质基质分泌期的致病因素可导致釉质基质形成缺陷，但已形成的基质可正常矿化，即牙釉质形成不全（enamelhyp。PIaSia）,表现为牙釉质量的缺陷，如厚度降低、牙釉质形态缺陷（点状凹陷、线状凹陷、沟状凹陷、釉质缺如干扰牙釉质矿化期的致病因素可导致已形成的正常量的牙釉质基质矿化异常，即牙釉质矿化不全（Kypomineralizedenamel）,表现为牙釉质质的缺陷,如色泽异常（萌出时为白色不透光，之后由于色素沉着变为浅黄色、橘黄色、棕
8、色牙釉质剥脱。此外，也存在部分疾病同时影响两个阶段而难以据此进行分类。近年来针对DDE的全球研究表明，DDE发病率为15.5%89.9%,我国DDE的发病率为34.1%89.9%9,10o不同研究报道的DDE发病率差异较大，可能是由于国别、种族、经济发展水平及不同研究检查方法的差异所致。三、环境因素暴露与DDE发生DDE的病因可分为遗传性及获得性两大类，遗传原因导致的DDE发病率仅为1/14000100,在DDE中占比不足1%。11,绝大多数DDE是环境因素获得性致病。已有研究证实，环境因素如生命早期有害物质暴露、不良生活方式及孕期母体健康状态等都与胎儿及儿童的牙发育密切相关，大量环境因素已被
9、认为是DDE发病的潜在病因，如生命早期环境内分泌干扰物(environmentalendocrinedisruptorszEED)暴露、氟化物暴露、药物暴露等。1.EED与DDE发生：EED又称环境激素，是指存在于环境中的外源性化学物质，可干扰生物体内天然激素的合成、分泌、运输、结合、反应和代谢等过程,导致内分泌紊乱从而影响机体的正常生长发育和稳态维持。EED分布广泛，很难降解，能借助食物链不断富集从而在体内蓄积，严重危害健康，全球范围内的多项研究已证实在孕妇胎盘、母乳、血清中均可检出代表性EED物质，如二图片英类物质、双酚A等12,13o(1)二图片英类物质：围产期二图片英类物质暴露可能是子
10、代牙釉质发育缺陷的致病因素。汽车尾气排放、生活垃圾焚烧、聚氯乙烯塑料、漂白纸张等都是二图片英的主要来源。2,3,7,8-四氯二苯并-对-二图片英(2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin,2,3,7,8-TCDD,以下简称TCDD)是已知的二图片英类物质中毒性最强的单体。Kattainen等14和Miettinerl等15发现，妊娠期持续暴露于TCDD可导致子代大鼠第三磨牙缺失，且缺失比例与暴露时间点显著相关。LUkinmaa等16的研究同样表明，TCDD对大鼠牙发育的影响不仅取决于暴露剂量，还取决于暴露的时间窗。第三磨牙发育的关键敏感窗口期在牙开始发育到蕾状期之
11、间，妊娠期TCDD暴露可能导致恒牙牙胚发育缺陷，待胎儿出生后对TCDD暴露的敏感性逐渐降低,可能仅导致牙釉质矿化不全。（2）双酚A:围产期尤其是新生儿期（出生后至5个月龄）的双酚A暴露是MIH发病的潜在病因。双酚A广泛存在于罐头食品和饮料包装、婴儿奶瓶、食品容器等日用品中170Edginton和RitteH18发现同等剂量双酚A暴露下，新生儿血浆中的双酚A浓度可为成人的11倍。MIH的关键特征是牙釉质矿化不全表现只累及恒前牙和（或）第一恒磨牙，这提示MIH的发病存在特定的窗口期。围产期是双酚A暴露敏感性最高的时期19,也是恒前牙及第一恒磨牙牙釉质形成的关键窗口期。Jedeon等20发现围产期暴
12、露于双酚A的大鼠子代切牙可出现MIH表现，且该表现只存在于特定周龄组，证实持续生长的大鼠切牙仅在牙釉质特定的发育时间窗口内对双酚A敏感。Li等21也证实小鼠围产期双酚A暴露同样可导致子代牙釉质发育缺陷。（3冷B苯二甲酸二（2-乙基己基酒di-2-ethylhexyl-phthalate,DEHP）:DEHP可能通过延迟牙釉质矿化、干扰釉基质蛋白合成及成釉细胞分化导致牙釉质发育缺陷。DEHP广泛应用于医用导管、医疗设备、食品容器、儿童玩具、增塑剂和化妆品中。新生儿和儿童对DEHP非常敏感，Calafat写22发现接受静脉输液的早产儿尿液中DEHP浓度远高于普通人群。BUi等23证实DEHP暴露小
13、鼠出现剂量依赖性的牙釉质发育缺陷表现。综上，围产期DEHP暴露可能是子代牙釉质发育缺陷的致病因素。2 .氟化物暴露：氟化物广泛应用于篇病预防。但在牙发育期间，机体摄氟过多可造成牙釉质发育缺陷，导致氟牙症。流行病学研究显示氟牙症患病率呈逐年升高趋势24OLi等25发现成釉细胞对氟暴露高度敏感，过量氟摄入可激活成釉细胞氧化应激反应，干扰牙釉质正常分泌及矿化导致氟牙症。此外，过量氟暴露可抑制成釉细胞基质金属蛋白酶20(matrixmetalloproteinase20zMMP20济口激肽释放酶4kallikrei4,KLK4)的表达,导致多孔低矿化的氟牙症26o因此在乳牙及恒牙的牙釉质分泌及矿化期均
14、应避免高氟环境暴露。3 .尼古丁暴露:尼古丁是烟草和电子烟的主要化学成分,可穿透胎盘屏障，蓄积于胎盘、羊水及胎儿体内，干扰胎儿的正常生长发育270妊娠期尼古丁暴露(prenatalnicotineexposure,PNE)与胎儿神经系统发育障碍、心血管系统疾病、肿瘤发生、唇腭裂等多种疾病密切相关28o田青鹭等29发现PNE子代小鼠下颌切牙出现DDE表现；进一步研究提示PNE可干扰牙釉质分泌及矿化阶段导致DDE,但一般不引起牙胚缺失及萌出异常。4 .孕期母体健康因素：孕期母体的健康状态是胎儿生长发育的重要环境因素。母体孕期感染性疾病与子代DDE发生有关，Hall30证实母体孕期感染风疹病毒的子代
15、DDE患病率高达81.8%,母体梅毒感染可导致子代出现半月形切牙、桑甚状磨牙等发育异常31o围产期不良妊娠结局也与子代的DDE发病密切相关。Thomaz等32证实早产、低出生体重、宫内营养不良均是乳牙牙釉质发育缺陷的高危因素，而母乳喂养超过12个月则是保护因素33o围产期的母体全身性疾病及代谢失衡也可影响子代牙釉质的形成和成熟。妊娠期糖尿病可显著增加后代患DDE的风险340妊娠期高血压、抗癫痫药物及宫缩抑制剂的服用也与子代DDE的高发病率相关35,36,37o四、DDE发病的遗传学因素和表观遗传学因素1 .遗传学因素：AI是一类乳牙及恒牙全部受累的遗传性发育性牙釉质缺陷疾病的统称。AI患牙的临
16、床表现与环境因素导致的DDE相似，但AI往往累及全口牙，不同于DDE可影响单颗牙或一组牙。迄今已证实有20多个基因从分子层面调控AI发病，不仅涵盖了已明确的牙釉质基质蛋白相关基因，还扩展到牙釉质生成过程中的其他功能蛋白质，如基质蛋白水解加工、囊泡运输、PH调节和细胞黏附相关基因。调控牙釉质分泌阶段釉质基质形成的包括釉蛋白基因(enamelin,ENAM)、釉原蛋白基因(amelogenin,AMELX成釉蛋白基因(ameloblastin,AMBN),可破坏牙釉质基质晶体延伸、导致牙釉质基质PH调节失衡致病38;编码牙釉质基质蛋白水解相关釉质基质蛋白酶的基因MMP20、KLK4突变可干扰牙釉质
17、基质蛋白降解致病39；调节细胞间基质黏附的基因包括整合素06(ITGB6层粘连蛋白亚基3(LAMA31层粘连蛋白亚基阳(LAMB3)、XVn型胶原蛋白Cd链(C0L17A1)、釉蛋白(amelotin具有序列相似性的家族83成员H(FAM83H)等基因突变可干扰成釉细胞间的协作致病；此外，还有WD重复域72(WDR721溶质载体家族24成员4(SLC24A4高尔基体相关分泌途径假激酶(FAM20A无远端同源异源盒3(DLX3)、G蛋白偶联受体(Gprotein-coupledreceptor,GPCR)68、酸性磷酸酶、第4染色体开放阅读框26(C4orf26骨形态发生蛋白2(bonemorp
18、hogeneticprotein2zBMP2成纤维细胞生长因子受体I(FGFRl)等基因也与Al的发病有关40o未来仍有望通过进一步的研究拓宽业界对AI发病的分子生物学机制潜在分子基础的理解。2 .表观遗传学因素：表观遗传学是指在不改变DNA序列的情况下，通过动态可遗传的修饰方式影响基因表达，常见的表观遗传修饰如DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA等同样可导致基因表达紊乱、牙上皮细胞功能异常以及牙釉质形成缺陷。不同于遗传因素通过转录及翻译调控干扰牙釉质形成，表观遗传与环境的相互作用往往在转录后水平上迅速影响基因表达，使机体快速响应环境不良因素的威胁。表观遗传修饰使牙釉质形成关键基因表达对环境
19、变化敏感，也使表观遗传修饰成为环境因素与基因表达之间的桥梁。Mj等41发现包括GPR123.细胞色素P4501A124等基因的异常DNA甲基化修饰是DDE潜在的发病机制。Gao等42研究证实，TCDD暴露可能通过募集DNA甲基转移酶TET家族成员(tetmethylcytosinedioxygenase,TET)2和3、介导芳煌受体AhR靶基因的启动子区域去甲基化导致DDE。Chen等43发现子宫DEHP暴露可导致胎儿脐带血中DNA甲基化水平显著改变。Wang等44发现氟牙症儿童的线粒体DNA水平显著低于对照组，提示氟化物暴露可能通过降低线粒体DNA水平导致氟牙症发生。Li等21证实双酚A暴露
20、可能通过调节Lrigl基因启动子区域的组蛋白H3第27位赖氨酸三甲基化(H3K27me3)修饰富集导致DDEo此外，牙釉质形成阶段成釉细胞中雌激素凝体、维生素D和甲状腺受体的存在可能介导双酚A通过核激素途径影响成釉相关基因的转录调控导致DDE45,46o与之相似，尼古丁暴露也通过调节组蛋白修饰水平参与牙上皮干细胞增殖及谱系调控过程,导致子代牙釉质发育缺陷。Yin等47发现miR-21vmiR-31和miR-488在牙釉质成熟期特异性富集，miR-153和miR-31靶向作用于牙釉质成熟相关基因溶酶体关联膜蛋白1(Lampl)和运铁蛋白受体(Tfrc)参与调控牙釉质成熟。Luo等48证实miR-
21、296-5p通过促进氟化钠诱导的成釉细胞自噬介导氟牙症的发生。Chang等49的研究表明，miR-185-5p通过靶向作用无远端同源框2基因(Dlx2)的3,UTR端抑制其表达，下调AMELX、ENAMsKLK4和MMP20表达水平最终导致DDE0五、DDE的临床管理策略DDE的常见并发症包括患牙牙釉质易崩解、患踽风险显著增加、敏感疼痛等，发生于后牙的DDE往往导致患者咀嚼效率显著降彳氐、营养摄入不良，发生于前牙的DDE还可能导致严重的美学问题，严重影响患者的口腔健康和生活质量。因此，如何进行DDE的临床序列综合管理日益成为广大医师关注的重点。1 .早期预防早期诊断环境致病因素的风险评估及DD
22、E的早期诊断：牙釉质形成有其特定的时间窗口和不可再生性，遗传因素很难在个体层面进行有效预防，因此针对影响牙釉质发育的环境致病因素的预防是投入最少、效率最高、最积极的社会预防措施。具体而言，对正处于环境因素暴露敏感期的孕婴童人群，应积极采取措施减少环境内分泌污染物的潜在摄入，治疗可能导致DDE的全身疾病，开展健康教育注重对牙釉质发育不全的预防，提高公众的健康意识和自我保健能力，加强母婴保健，做好妊娠期和儿童的卫生保健工作。同时，对于生命早期不良环境因素暴露的DDE高风险人群（高浓度氟化物或其他有毒有害物质、环境内分泌干扰物等），应追踪建立口腔健康档案，积极推行定期筛查，以便早期诊断早期治疗。止匕
23、外，对于含儿童、孕妇在内的全年龄段人群应进行广泛的科普宣教，提升公众对牙发育缺陷疾病的认知，营造全社会定期检查、积极治疗的口腔健康态度。2 .预防踽坏及牙釉质崩解针对性早期防踽、再矿化及脱敏：对就诊时已诊断为DDE的患儿，若尚未发生牙釉质崩解，仅有低矿化白垩斑等表现，应在预防性治疗的基础上积极采取措施预防篇坏及牙釉质崩解。临床医师应采取针对性早期防踽措施，如窝沟封闭、氟化物应用、再矿化治疗等，若患牙已合并牙齿敏感、咀嚼不适、美观性差等并发症，应积极采取对症治疗措施，建议早期使用全冠修复磨牙，稳定关系，避免牙釉质快速磨耗及牙釉质崩解。对于引起前牙美学问题的牙釉质透明度及颜色异常，微研磨及渗透树脂
24、是目前的主流治疗方案，一些生物活性材料如酰基载体蛋白(acylcarrierProtein)及其衍生物、生物活性玻璃、寡肽-104等也逐渐应用于前牙白垩斑的治疗50o此外，临床医师应告知患儿及家长此疾病的重要性及预后情况；同时家庭口腔健康管理也十分重要，应对患儿及家长进行详尽的口腔卫生宣教和饮食指导等。3 .恢复咬合功能、提高口腔健康相关生活质量及时修复或拔除患牙：对就诊时已发生牙釉质严重崩解不能正常咬合的患牙，可使用复合树脂、聚合瓷全冠、嵌体、金属全冠等修复患牙,获得稳定的咬合关系，降低患牙敏感性、提高咀嚼效率，防止菌斑积聚；对前牙着色较深且其他临床治疗手段不能缓解的严重美学问题，可采用瓷贴
25、面、瓷全冠修复患牙，获得较好的美学效果的同时，提高患儿的口腔健康相关生活质量。对于釉质崩解已引发严重的牙髓及根尖周病变且预后不良的患牙，可以考虑早期拔除患牙，需综合评估患牙病变的严重程度、髓腔受累情况、患儿年龄、正畸意愿、第三磨牙牙胚存在与否、牙列拥挤与否以及是否存在其他牙体异常病变等；若确需拔除，患牙拔除的最佳年龄为8.59.0岁，且该治疗方案的制订与实施应早期与正畸科及修复科医师会诊，共同制订治疗方案。4 .长期追踪及疗效维护定期复查：DDE患者即使接受治疗后，仍应被视为踽高风险人群，因此，治疗期间及治疗完成后的定期复查十分必要。通过定期复查，对患牙进行诊断性监测，追踪有无新发踽及原充填体
26、脱落,并及时采取必要的治疗。一般建议36个月复查1次，严重DDE患者可缩短维护间隔。5 .DDE患牙的临床诊疗难点:首先，没有早期预防早期诊断的DDE患牙大多在尚未完全萌出时即发生踽坏甚至牙釉质崩解，此时牙冠周围龈瓣覆盖难以保证完善的隔湿，因此，玻璃离子水门汀和树脂基改良玻璃离子水门汀是常用的修复治疗方法。欧洲儿科协会推荐使用树脂材料进行此类患牙的修复,因为根据已有研究，相比于玻璃离子水门汀，树脂充填成功率更高51o其次，对DDE患牙进行修复治疗时，往往难以确定窝洞边缘，应尽可能完全去净窝洞边缘处矿化程度不佳的缺陷牙釉质，保证边缘止于健康牙釉质，才能达到良好的外周封闭作用，保证粘接的远期效果。
27、此外，尽管DDE患牙非常需要治疗，但DDE患儿常表现为牙齿敏感、行为管理困难，难以配合完成完善的治疗，其治疗往往效果不佳，因此尤其需要注意疼痛控制和患儿行为诱导。六、结语环境因素暴露，尤其是生命早期的不良环境因素暴露可影响胎儿发育甚至其危害可持续至儿童期或成年期。表观遗传修饰作为隐藏在基因组的另一套遗传密码，已被证实可以作为桥梁效应特异性地激活或沉默某些基因调节其生物活性，干扰牙釉质正常形成导致DDEo本文回顾了环境因素导致DDE的研究进展，总结了环境因素介导DDE发生的表观遗传学机制，为DDE的预防、早期预测和临床管理提供了生物学基础证据。从全面实施二孩政策到三孩政策，新一代生育高峰带来诸多挑战，儿童健康成为人们关注的重要问题。未来仍需要更多高质量的研究解释环境因素暴露导致DDE的潜在机制，并致力于生命早期不良环境因素暴露阻断，为从生命早期关键时间窗预防牙发育异常，提供牙发育相关咨询及促进儿童口腔健康管理提供理论依据,以期前移口腔疾病预防关口，提高新生人口素质创建妇幼友好型社会积极响应健康中国2030规划纲要,努力全方位全周期保障人民健康。
