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1、2024肌少性肥胖与1型糖尿病现状与展望摘要肥胖具有高度异质性，其中肌少性肥胖与代谢紊乱的关系逐渐被关注。肌少症以及肥胖在1型糖尿病中均不少见，因此1型糖尿病是肌少性肥胖的潜在高危人群。肌少性S巴胖与1型糖尿病胰岛素抵抗及心脏代谢紊乱、糖尿病大血管及微血管并发症风险增加显著相关。探讨肌少性肥胖与1型糖尿病间的相互影响及其机制，对于指导1型糖尿病的精准治疗具有重要意义。1型糖尿病(type1diabetesmellituszT1DM)是一种自身免疫性糖尿病，以胰岛功能受损、胰岛素绝对缺乏为特征1L由于TlDM以分解代谢为主，既往认为T1DM患者通常合并消瘦，其肥胖患病率极低。然而，越来越多的研究
2、发现，T1DM患者的肥胖患病率迅速增加，加剧了心血管疾病(cardiovasculardisease,CVD肿瘤等慢性并发症/合并症的发生风险2,31传统肥胖指标如体重指数(bodymassindex,BMI)等难以识别肥胖的异质性,近年来，越来越多的研究关注在以脂肪-肌肉分布为指标的肥胖表型一一肌少性肥胖及其与代谢结局的相互关联4o糖尿病合并肌少，的巴胖的人群发生不良临床结局的概率显著增高5o然而现有研究大多集中在2型糖尿病type2diabetesmellitus,T2DM)和老年人群中5,6,7,缺乏TlDM人群中的证据。因此，深入探索肌少，的巴胖与T1DM的相互关系,了解肌少性肥胖与T
3、1DM发生发展的相互作用，有助于为T1DM提供新的临床筛查和治疗措施，从而减少并发症的发生风险。一、肥胖在TlDM的患病情况在胰岛素被发明之前,极低碳水化合物饮食和饥饿疗法是T1DM最主要的治疗方式，患者通常处于消瘦和营养不良状态8o迄今为止,T1DM患者仍然被认为是瘦弱的，但事实并非如此。近20年来，随着T1DM发病率的逐年增加，T1DM患者的肥胖患病率也迅速增长，带来了不容忽视的健康及社会负担90SEARCH青少年糖尿病研究2发现，青少年T1DM患者中有22.1%合并超重,而同期的美国国家健康与营养调查(NationalHealthandNutritionExaminationSurvey
4、,NHANES)显示，未患T1DM的青少年中超重的比例为16.1%。同时，美国TlDEXChange注册研究10结果表明，T1DM青少年人群存在相当大的肥胖负担,在2010至2012年间，其肥胖患病率(BMI第95百分位数)达到13.5%而同期的NHANES调查显示青少年肥胖率为20.5%11o另外，根据匹兹堡糖尿病并发症流行病学研究(PittSbUrghEDC)12报道，T1DM成人患者的肥胖患病率随着时间的推移而增加，在随访终点时肥胖(BMI30.0kgm2)的患病率从3.4%增加到22.7%,同期的NHANES成年人调查数据显示，美国居民的肥胖率达到33.8%o我国近期一项纳入923例T
5、1DM患者的调查显示，T1DM超重/肥胖/中心性肥胖的患病率达到了16.5%13o由此可见，T1DM肥胖的患病率随着全人群肥胖患病率的增加而增长，而且，其发生速率甚至快于一般人群。糖尿病控制与并发症/糖尿病干预及并发症流行病学(DiabetesControlandComplicationsTrial/EpidemiologyofDiabetesInterventionsandComplications,DCCT/EDIC)研究显示，在接受强化胰岛素治疗的T1DM患者中肥胖患病率从基线时的1%增加到第18年的36%,增长速率远高于一般人群。除生活方式、社会经济和遗传等因素外，强化胰岛素治疗是T1
6、DM患者体重增加的关键原因。这一关联性证据最早来源于DCCT研究14在干预第10年，强化胰岛素治疗组较传统胰岛素治疗组具有更高的肥胖患病率(分别为18.6%和5.6%,P0.01),而后续的EDIC研究也证明,两组受试者在30年的随访过程中体重持续增加。此外，PittsburghEDC队列18年的随访显示,接受强化胰岛素治疗的比例从7%增长到82%,而肥胖的患病率则增加了7倍12o尽管美国糖尿病学会仍建议T1DM使用强化胰岛素治疗或更高级的胰岛素泵治疗15,以获得更好的血糖控制及临床结局，但不可否认的是，T1DM肥胖患病率的增加与胰岛素抵抗、血脂异常、血压的持续增加、更广泛的动脉粥样硬化以及更
7、高的死亡率显著有关3o与此同时，生活方式、社会经济和遗传等肥胖风险因素如何调节强化胰岛素治疗对T1DM肥胖趋势的影响有待进一步研究。二、肥胖、肌少性肥胖与代谢紊乱1 .传统肥胖指标：肥胖被定义为一种以体内脂肪过度积累和储存为特征的慢性代谢紊乱160根据世界卫生组织标准，通常采用BMI作为肥胖的诊断指标。除此之外，腰围和腰臀比也是衡量肥胖的重要指标。BMI因其简便性和在多项流行病研究中的有效性而被广泛使用。然而，BMI与CVD之间的关系存在争议。诸多研究已经证实，肥胖可能与CVD患者的生存率提高有关，这一发现被称为肥胖悖论16oBMl田巴胖分类的局限性可能是研究结果不一致的原因之一。换句话说，尽
8、管BMI和体脂肪具有高度相关性，但它难以识别体脂肪、去脂组织、中心脂肪以及外周脂肪，即肥胖的异质性。因此，研究者们开始采用更多直接或间接的方法来测量体脂肪和瘦体重，包括生物电阻抗法、双能X射线吸收法、计算机断层扫描、磁共振成像、同位素稀释技术和皮褶法等17o部分研究对比了BMI和基于生物阻抗的体脂肪的肥胖检测能力,以世界卫生组织推荐的BMI30kgm2或美国内分泌学会建议的体脂肪百分比(bodyfatpercent,BF%)女性35%以及男性25%作为肥胖诊断标准，发现BMI在成人和儿童中的特异性高，但敏感性较低18,且无法识别超过1/4的高BF%个体19o此外，还有研究对比了BMI和基于双能
9、X射线吸收法的BF%的肥胖检测能力,结果发现，即便BMI正常者也可能具有较高的BF%(男性BF%范围为5.6%31.2%,女性为4.6%51.1%);而且在BF%肥胖人群中约1/3的受试者被BMI归类为正常体童200因此，当仅使用BMl来诊断肥胖时，身体肌肉质量较强的运动员可能会被错误地判断为肥胖，而BF%肥胖的个体可能处于BMl正常水平。2 .脂肪、肌肉相对指标与代谢紊乱：肥胖的定义和分类一直存在争议。不同肥胖个体之间存在较大的异质性，肥胖个体的疾病风险水平除了与体重相关，还取决于区域体脂肪分布、肌肉比例、整体营养质量、体育活动水平和心肺健康等因素16o基于不同的肥胖及代谢相关指标，研究者提
10、出了多种肥胖表型，包括正常体重肥胖、正常体重代谢性肥胖、代谢健康肥胖以及肌少性肥胖等4,170其中，肌少，的巴胖被定义为肌肉减少症（以下简称肌少症）与肥胖共存的一种表型。与单纯的肌少症或肥胖相比出几少性肥胖可导致更差的不良结局和更高的医疗成本5,21目前，肌少性肥胖尚无统一的诊断标准，仅在老年人群中达成了肌少症的专家共识。2018年欧洲老年人肌肉减少症工作组建议将四肢骨骼肌指数、握力和步数作为诊断指标22,而亚洲人群主要采用亚洲肌少症工作组推荐的诊断标准23o但共识指出，目前仍缺少强有力的循证医学证据，需开展更多的研究以及探索其他潜在的诊断指标。越来越多的证据表明，体脂肪和瘦体重的相对比例可能
11、是个体代谢结局的主要决定因素24,25o高脂肪量与心脏代谢紊舌轿口血管代谢死亡率的增加密切相关26,27o相反，高瘦体重可能有助于预防与肥胖相关的心脏代谢风险27o为了进一步预测和验证肌少性肥胖对心脏代谢功能的影响,Prado等4提出了代谢负荷/能力模型，将代谢负荷定义为系统损伤的程度，代谢能力定义为系统抵消损伤的能力。体脂肪和瘦体重是该模型的两大关键因素，其中，体脂肪是加速代谢负荷的关键因素，而瘦体重是促进代谢能力的核心指标。因此，体脂肪/瘦体重比例可作为评估心脏代谢风险的敏感指标。目前已有证据证实了高脂肪/肌肉比或低肌肉/脂肪比与胰岛素抵抗251代谢综合征25,281T2DM风险24以及C
12、VD风险29显著相关。由此可见，基于脂肪、肌肉的相对人体成分指标剧巴胖以及肌少，的巴胖的潜在诊断指标，可有效地弥补传统指标的不足，但该类指标的诊断截点亟待进一步研究。三、肌少性肥胖与TlDM（一）肌少性S巴胖在T1DM中的患病情况尽管目前尚缺乏肌少性肥胖在TlDM中确切患病率的研究,但由于肌少症以及肥胖在T1DM患者中的发病率逐渐增加，因此可以推测，T1DM是肌少性肥胖的潜在高危人群。亚洲T1DM患者的肌少症患病率为14%17%30z31,高于一般老年人群的肌少症患病率（10%16%）320一项日本研究纳入了168例TlDM患者（中位年龄44岁）30,发现肌少症（采用亚洲肌少症工作组推荐的诊断
13、标准）患病率为14.3%,而单纯肌肉质量减少（无功能减退）的发生率为23.2%另一项在日本开展的小样本T1DM研究患者数36例，平均年龄（55.710.3）岁中，肌少症患病率为16.6%,其中男性为O,女性为22.2%31JO相比之下，日本健康老年人的肌少症患病率为男性115%,女性16.7%330这些证据提示了T1DM可能导致肌少症发生风险增加。最近一项意大利的研究纳入了39例病程10年的成年TlDM患者平均年龄（49.313.5）岁,发现肌少症（采用欧洲老年人肌肉减少症工作组建议的诊断标准，即肌肉质量降低伴功能减退）的患病率为7.7%,但单纯肌肉质量减少（无功能减退）的发生率达到了23.1
14、%34o值得注意的是，该研究中肌肉质量和功能与年龄无相关性，但与病程呈显著负相关。这提示长期暴露于高血糖（即T1DM持续时间）可能是肌肉组织损伤的决定因素之一，也进一步证实了MonaC。等35提出的T1DM加速肌肉衰老假说。糖尿病可能增加肌少性肥胖的发生风险。在老年T2DM研究中，肌少，的巴胖患病率显著高于老年非T2DM患者（分别为13.3%和6.5%）36o以往临床研究对肌少性肥胖的定义及诊断标准缺乏一致性，常单纯组合肌少症和肥胖的概念来定义肌少症性肥胖。然而，由于肥胖患者常伴肌肉量上升，而增加的脂肪远高于增加的肌肉，使得患者肌肉量虽然没有减少，却还是越来越羸弱。若单纯遵循两病结合的定义，可
15、能导致部分肥胖患者得不到应有的重视和治疗，因此，专家们推荐采用相对肌肉量或相对脂肪量作为衡量指标37o在代谢负荷/能力模型中，Prado等4采用脂肪/肌肉比作为肌少性肥胖的诊断指标。新加坡学者Low等38以脂肪/肌肉比0.8定义肌少性肥胖，发现T2DM患者的肌少性巴胖患病率接近20%,远高于日本老年人肌少性B巴胖患病率（4%）39以及全球老年人患病率（11%）40o尽管脂肪/肌肉比在T1DM中尚无统一的诊断界点，但已有证据表明，高脂肪/肌肉比与T1DM代谢紊乱显著相关41,42L因此,探索肌少性K胖与T1DM的关联对于疾病精准诊疗具有重要的指导意义。（二）肌少性S巴胖对T1DM的危害肌少性肥胖
16、与T1DM患者胰岛素抵抗及心脏代谢紊乱的增加显著相关41,42L我国一项纳入420例成年11DM患者的研究发现，脂肪/肌肉比与胰岛素抵抗指数、BMI以及甘油三酯等心脏代谢紊乱风险因素显著相关；将受试者以脂肪/肌肉比进行三分位分组后，胰岛素抵抗以及心脏代谢紊乱的发生率随着脂肪/肌肉比的增加而增加；男性患者中，高脂肪/肌肉比患者发生胰岛素抵抗和心脏代谢紊乱的风险分别是低脂肪/肌肉比患者的4.8倍和9.7倍,女性患者中相应风险为4.0倍和5.8倍420此外，以色列一项纳入189例T1DM青少年患者的研究探讨了体成分指标与T1DM患者CVD风险因素的相关性，结果发现，男孩肌肉/脂肪比的Z值与糖化血红蛋
17、白及平均血糖呈负相关,女孩肌肉/脂肪比的Z值与糖化血红蛋白及甘油三酯/M密度脂蛋白胆固醇比值呈负相关；肌肉/脂肪比的Z值每降低一个标准差，发生CVD危险因素的风险增加1倍41o肌少性肥胖还可能加速糖尿病并发症的发生与发展。一项肌少性肥胖与T2DM肾功能相关性的研究发现,肌少性肥胖与肾小球滤过率下降30%的风险显著相关43OLoW等38探讨了脂肪/肌肉比与糖尿病认知功能的关系，结果显示，肌少，的巴胖与T2DM患者认知功能下降有独立相关性，尤其影响了患者的语言与记忆水平。因此，肌少性S巴胖可能与T1DM发生肾功能损害以及认知功能障碍有关。（三）肌少，的巴胖与T1DM的关系肌少性三胖与TlDM的发生
18、机制存在一定的关联性,同时存在复杂的相互作用关系。除衰老外，胰岛素抵抗、肌肉相关因素、血糖控制不佳、不良生活方式等均有可能加速糖尿病患者发生肌少性肥胖的进程，后者进一步加速糖尿病的进展。1 .胰岛素抵抗：尽管胰岛素抵抗是T2DM的关键特征，但在T1DM中同样具有高患病率44,45o我国TlDM患者胰岛素抵抗的患病率为42.3%,而在病程10年患者中高达53.7%130一方面,肌肉可摄入血液中70%90%的葡萄糖，对维持糖代谢平衡具有重要作用。T1DM患者可能因环境、遗传及糖尿病骨骼肌相关并发症等因素导致肌肉丢失，造成肌肉利用和摄取葡萄糖的能力减弱，加上脂肪堆积，促进了胰岛素抵抗的发生460另一
19、方面，炎症是胰岛素抵抗的核心机制。肌少性肥胖可导致脂肪组织促炎因子释放增加以及骨骼肌抑炎因子释放减少,进一步加速了胰岛素抵抗的发生47；后者可造成TlDM大血管及微血管并发症的风险增加45o2 .肌肉相关因素：T1DM年轻患者可能是衰老型肌少症的高危人群。研究显示，相比非T1DM儿童，T1DM儿童的肌肉力量更低，易疲劳性更高35,480根据MonaC。等35提出的假说，T1DM可能诱发肌肉早衰，使TlDM年轻患者出现衰老型肌少症的表型。其中的机制可能是线粒体功能的丧失与衰老过程相似,包括线粒体活性氧释放增加/氧化应激升高、线粒体呼吸和氧化能力降低、通透性增加，导致线粒体诱导的细胞凋亡增加。3
20、.血糖控制不佳：各种疾病状态均可能造成骨骼肌萎缩性刺激，导致肌肉质量、力量和细胞数量减少46o值得注意的是，成人肌肉和青少年肌肉对类似刺激的反应可能不同。成人接受萎缩性刺激后导致的骨骼肌萎缩是可逆的，然而，对青少年肌肉进行萎缩性刺激可能导致快速且不可逆的重塑过程46o由此可见，对发育时期的肌肉施加萎缩性刺激，如控制不佳的T1DM,可能导致终生骨骼肌相关代谢能力下降，另外，长期高血糖暴露（长病程T1DM）患者发生肌少症的风险不容忽视。此外，肌少性肥胖增加了血糖控制难度,与高糖化血红蛋白水平显著相关47l形成了恶性循环。4 .不良生活方式：能量摄入和消耗的不平衡以及缺乏体力活动均为肌少性肥胖和胰岛
21、素抵抗的风险因素5o在高脂高糖饮食和缺乏体力活动等环境因素的刺激下，脂肪细胞出现肥大和增殖，造成局部缺氧及脂肪分解加速，导致高脂血症和高炎症状态，促进内脏脂肪沉积和骨骼肌异位脂肪浸润，进而加剧血糖血脂异常、胰岛素抵抗和促炎细胞因子分泌增多49o同时，在大量促炎细胞因子的作用下，局部高脂血症及慢性低度炎症环境形成，造成局部高脂血症、胰岛素抵抗和炎症的恶性循环，加剧肌肉组织降解、骨骼肌萎缩，进而促进肌少，的巴胖的发生与进展49,500（四）T1DM合并肌少性肥胖的治疗除T1DM常规治疗,营养干预和体育锻炼是肌少性肥胖的有效治疗策略。首先，限制热量摄入、增加优质蛋白摄入以及补充微量营养素是营养干预的
22、主要措施。在适量减重的基础上，补充包括支链氨基酸、维生素D、乳清蛋白和羟甲基丁酸在内的营养制剂可显著提高身体功能、肌肉质量和力量23o其次，体育锻炼有助于促进胰岛素敏感性，调节激素环境，改善炎症并减少氧化应激51,在多种运动类型中，抗阻训练能够有效减少热量限制带来的肌肉丢失，与有氧训练相结合被认为是改善身体成分的最实用方法，包括每周2次非连续的阻力训练和至少150min的有氧训练52o除此之外，肌少性肥胖的潜在治疗药物还处于临床研发或试验阶段，如激活素受体拮抗剂、肌肉生长抑制素或激活素抑制剂、雄激素受体调节剂和快速骨骼肌肌钙蛋白活化剂等肌肉改善剂23o近年来，降糖药物对肌少性肥胖的效果也备受关
23、注。例如，多数研究表明，胰高糖素样肽-1受体激动剂和钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂可引起体脂肪的减少，但对肌肉质量的影响结果不统一，大剂量用药可能加速肌肉质量减少53o因此，降糖药物对于肌少，的巴胖的疗效仍需更多高质量临床证据。四、挑战与展望现有研究表明，肌少曲巴胖与糖尿病发生风险、T1DM胰岛素抵抗以及心脏代谢风险增加显著相关。TWM可加速肌少症以及肌少性肥胖的发生,而肌少，的巴胖的进展也可能加剧T1DM并发症的进程，形成恶性循环。然而,肌少性肥胖与T1DM相关研究仍存在一些局限性，包括缺乏非老年人群的数据、肌少，的巴胖诊断标准不统一导致的结果不一致，以及较少的随机对照试验等。相比传统定义上将
24、肌少症与肥胖单纯组合，肌少性肥胖的定义已逐渐转向相对肌肉量和相对脂肪量的概念。因此，亟待更多高质量证据明确肌少性肥胖在T1DM人群中的患病情况以及互为影响的机制。另一方面，在非酒精性脂肪性肝病研究中，研究者发现肌肉衰减与严重肝纤维化显著相关，而且，肌肉丢失似乎反映了健康状况的稳步下降，而非疾病的急性严重程度54o基于此，有学者提出，不同于肌少性肥胖常与慢性病发生率相关，肌少症通常与慢性病严重程度和死亡风险增加有关49o因此，肌少性肥胖中肌少的进展过程可能是从早期肌肉萎缩进展到后期的肌少症，从而加剧疾病的恶化。这说明肌少性肥胖的定义和诊断还存在更多的可能性，同时也反映出疾病相关肌少性肥胖的巨大研究价值和潜力。五、总结尽管T1DM患者BMI多数处于正常水平，但该人群胰岛素抵抗和肥胖患病率不容忽视，而且T1DM的肌少症并不罕见,因此,T1DM是肌少性肥胖的潜在高危人群。尽管肌少，的巴胖与糖尿病的研究多聚焦于老年人及T2DM,但已有证据证明了肌少曲巴胖与TlDM胰岛素抵抗和心脏代谢疾病风险增加显著相关。肌少，的巴胖在T1DM人群的诊断标准及患病率尚不明确，两者之间的相互作用机制仍未完全清楚。因此，亟待更多的研究探讨肌少，的巴胖与TlDM的关联以及作用机制，以促进疾病的精准诊疗。
