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1、HBV合并HDV感染的筛查、治疗和预防新进展2023丁型肝炎病毒(HDV)是一种缺陷病毒,必须依靠乙型肝炎病毒(HBV)产生传染性颗粒才能进行传播。两者的合并感染被认为是一种最严重的慢性病毒性肝炎，严重威胁人类健康。第九届丝路肝病论坛上，新疆维吾尔自治区中医医院肝病科主任王晓忠教授应邀介绍了HBV合并HDV感染在筛查、治疗和预防领域的最新研究进展，为临床管理提供了重要参考。丁型肝炎病毒(HDV)是一种缺陷病毒,必须依靠乙型肝炎病毒(HBV)产生传染性颗粒才能进行传播。两者的合并感染被认为是一种最严重的慢性病毒性肝炎，影响全球约1200万至7200万人。一项韩国的回顾性研究发现，与单纯慢性乙型肝
2、炎(CHB)相比，CHB合并慢性丁型病毒性肝炎(CHD)大大增加了代偿性肝硬化、失代偿期肝硬化、肝细胞癌(HCC)和肝移植的风险。中国是世界上丁型肝炎患者数量最多的国家，HDV在普通人群中的患病率估计为0.69%,在乙型肝炎表面抗原(HBsAg)阳性人群中患病率为10.16%2o由于不可靠的感染评估方式和不规范的感染检测方法，当前HDV患病率仍存在一定的争议，其实际的流行病学可能被严重低估了，而这些隐形的HDV感染群体将对人类健康造成巨大威胁。所以，迫切需要应用可靠的筛查工具和稳健的监测方法来研究HDV,从而尽快实现健康中国2030规划纲要的目标。故HBV合并HDV感染的防治重于泰山,始于足下
3、。丁型肝炎的筛查HDV感染方式主要包括共同感染，即HBV与HDV同时感染宿主,但感染者很少会进展为慢性HDV感染;重叠感染，即HBsAg或CHB者中发生HDV感染，后期多进展为慢性HDV感染。基于不同感染途径,它们的潜伏期和临床表现也存在显著差异。丁型肝炎筛查主要包括实验室检查和病史评估。根据2023年肝炎Delta病毒临床实践指南建议，所有HBsAg阳性个体至少进行一次抗HDV抗体筛查。另外，针对所有抗-HDV阳性个体须进行HDV核糖核酸（HDVRNA）检测，这种双重反馈检测被认为是最有效且最准确的3。但HDVRNA检测的开发，面临多方面的挑战如病毒异质性（不同基因型和亚基因型I宿主内病毒多
4、样性、病毒快速进化和HDVRNA独特的结构特征4。此外，RNA的提取方法多样、核酸检测的引物或探针设计不一、实验室之间检测标准参差不齐，导致无论是科研还是商业化的HDVRNA检测，其性能特征存在很大差异。所以，提倡各国实验室应遵循世界卫生组织HDVRNA的标准来确定其检测的阈值，并促进各研究中心RNA水平的比较。开发用于HDV血清学快速床旁诊断的检测是HDV筛查和诊断的关键。但是，迄今为止，尚无可靠的HDVRNA定量测定方法5。研究发现，基于CRISPR-CasI3a技术的HDVRNA检测方法，是一种灵敏度高、特异性强、简便的检测手段，可作为衡量HDV感染发展和评价治疗效果的重要指标6。丁型肝
5、炎的治疗HDV感染会引起较为严重的肝损伤，因此寻找针对HDV的抗病毒药物迫在眉睫。聚乙二醇干扰素娓多年来用于治疗CHD的推荐药物，但疗效有限，耐受性差，安全性不佳。为解决这一困境，全球掀起大量的新药研发的浪潮，旨在治愈CHB和CHDoHBV治愈实际上具有治愈HDV感染的优势。为规范化临床试验的治疗终点，2022年6月，由美国肝病研究协会（AASLD）和欧洲肝脏研究协会（EASL）主持8,围绕II/III期临床试验慢性HBV和HDV治疗终点达成共识，提出CHBII/III期试验的首选主要治疗终点是功能性治愈或部分治愈。而HBsAg缺失将是II/III期试验CHD的首选治疗终点，而HDVRNA低于
6、正常定量下限（LLOQ）为其主要替代终点。针对维持治疗的临床试验，主要终点则为第48周治疗评估HDVRNA低于LLOQ或HDVRNA降低2Iog,且丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平处正常范围。近年来,不断寻求可以诱导HBV和HDV功能性治愈的新型强效抗病毒疗法，已经取得了重要进展。研究发现，布尔韦肽(Bulevirtide)9是一种抑制HBV和HDV进入肝细胞的抑制剂，阻断肝细胞内HBV感染，并参与HBV转录抑制，且安全、有效，是HDV感染和代偿期肝病患者新的治疗选择。在抗病毒治疗6个月后，该患者的病毒学标志物会发生变化，可表现为乙型肝炎核心相关抗原(HBcrAg)水平明显下降，乙型肝炎共价闭合
7、环状DNA(HBVcccDNA)转录活性的降低。使用布尔韦肽治疗3年，发现它能治愈肝硬化患者的HDV感染10,但它不适用于失代偿肝病患者11。通过在人肝嵌合小鼠HBV感染模型中分离并表征了一种有效的人类抗体VIR-343412,它能阻止HBV传播以及肝内HBVRNA和cccDNA的增加。在HBV感染或HDV合并感染的慢性期，使用VIR-3434促使HBsAg和HDVRNA的降低。目前该抗体仍处于临床开发中，以期成为HBV合并HDV感染患者未来新的治疗方法。丁型肝炎的预防病毒保护性疫苗接种是预防HBV合并HDV感染相关发病率和死亡率的重要策略。鉴于HDV对HBsAg的依赖性，HDV的治愈可能最终
8、取决于清除循环中的HBsAgo因为HDV必须依靠HBV包膜蛋白完成病毒的组装和复制，所以针对HBV的免疫接种也能防止HDV的合并感染和传播。世界卫生组织全球卫生部门病毒性肝炎战略制定了到2030年实现90%HBV疫苗接种覆盖率（包括出生剂量）的目标。从经济学角度，HBV疫苗的接种比其检测和治疗策略更具有成本效益。研究发现13,PreSl-HDAg免疫疗法主要通过体内诱导HBV中和抗体,并提高HBV/HDV特异性T细胞表达，最终在体外和体内预防HBV和HDV感染。但是免疫调节剂本身很少能实现功能性治愈，因此研究这些药物的联合使用以评估最佳组合，争取临床上早日普及与使用。路漫漫其修远兮，重视HBV
9、和HDV的传播途径对于HDV的防治也是至关重要的。增加对弱势群体如注射吸毒者、移民、囚犯的管理，进而减少HBV和HDV感染的人数。母婴传播是世界HBV流行地区的主要病因，减少母婴传播是到2030年在全世界消除HBV的主要优先事项。与此同时,加强HBV疫苗覆盖率、增加筛查与诊断、尽早获得治疗。总之,强调HBV感染者进行HDV筛查和预防措施,未病防治,既病防变，期待HBV合并HDV感染有望实现临床的治愈。参考文献：1. ChoY,ParkS,ParkS,ChoiWfKimBrHanH.Real-WorldEpidemiology,TreatmentPatterns,andDiseaseBurden
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