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1、早发性卵巢功能不全的临床诊疗专家共识（2023版）重点内容早发性卵巢功能不全（POI）是指女性在40岁之前出现的卵巢功能减退,主要表现为月经异常（闭经、月经稀发）、卵泡刺激素（FSH）25UL雌激素水平波动性下降1根据是否曾有自发月经，分为原发性POI和继发性POo不同于正常女性的自然绝经，POI不仅影响患者的生育力心理健康及生命质量，而且对骨骼.心血管.泌尿生殖系统和认知等神经系统健康造成严重影响1o近期，由中华医学会妇产科学分会绝经学组组织中国绝经专业领域的专家对国内外最新循证医学证据进行深入分析，结合我国的具体情况，制定了早发性卵巢功能不全的临床诊疗专家共识（2023版），旨在为各级医师
2、的临床实践提供指导L一、POl的相关概念女性卵巢功能减退是一渐进发展过程，与POl相关的另两个疾病状态为卵巢储备功能减退（DOR）和卵巢早衰（POF）1。1D0R:指由于卵母细胞的数量减少和（或）质量下降，导致卵巢功能减退所引起的生育力下降，无40岁以下的年龄限制。常伴有抗苗勒管激素（AMH）水平降低、FSH水平升高及卵巢的窦卵泡数（AFC）减少1。2.POF:指女性40岁以前出现闭经、促性腺激素水平升高(FSH40U/L)和雌激素水平降低，并伴有不同程度的低雌激素症状，是POI的终末阶段L早发住哪功18不全(POI)卵Ml早衰(POF,是POl的线未册改)卵Nifii得功德减退(DOR)40
3、岁之前40岁之前无40岁以下的年龄限制月经状况月经异常(i三.月经稀发)闭经卵泡刺激素(FSH)25UL促性腺激素水平升高(FSH40UL)FSH水平升高三Am25UL(在月经周期的第24天，2次间4周壮);血清AMHS7.85PmOl/L(即1.1ngml),青春期前或青春期女性AMH水平低于同龄女性2个标准差，可提示POl的风险增加.盆腔B超检童子宫正常或偏小；双AM卵巢较小或显示不清，双侧卵娱内直径210mm的奥卵泡数量之和5个或不可见.染色体和(三)因检测非医源性POl患者均建议行染色体检测.有条件时可应用全基因组关联分析(GWAS)或二代测序(NGS)技术，识与POl相关的基因突变.
4、免疫学检直部分Pol患者伴发自身免疫性疾病，因此在诊断时应同时进行有关的自身免疫性疾病的筛查，如21-羟化黄抗体、雷上腺相关抗体及甲状腺相关抗体等.目前，尚无充分证据显示卵巢相关抗体与Pol发病的关联性，不必常规检查.IPMiStt对于鉴别POl与卵巢抵抗综合征(ROS)时卵桀活检有一定的意义，但因创伤性，目前临床应用受到限制.图4.POI的辅助检查1备注：FSH:卵泡刺激素；AMH:抗苗勒管激素；POI:早发性卵巢功能不全四.POl的诊断与鉴别诊断1 .年龄40岁1;2 .月经稀发或停经4个月以上1;3 .血清基础FSH25UL(至少2次，间隔4周)(二)病因学诊断结合病史、家族史、既往史、
5、染色体及其他相关检查的结果进行遗传性、免疫性、感染性、医源性、特发性等POl的病因学诊断1。(三)鉴别诊断普师编合征(PCOS) 以梅发排卵或无的及高绘激索为特征，临床表现为月妊异常.多毛.不孕及肥胖等. 实睑窟检毒血FSH水平正常或儡低、军酮和硫酸脱弱表雄酮(DHEA-S)水平轻度增高、伴有不同程度的腕品素抵抗. 盆腔超声修显示1例或双倒卵里的多样改变.LH/FSH比值22常见于mE肥胖型PCoS患者.PCoS息者AMH水平常明显地高(但正常值尚无统一标准).体质使胃看IB发NHiS(CDGP)为一的*时1生单纯性育春期发育延迟,主要表现为青春用身材短小、无第二性征发育，检直僧龄、身高、年龄
6、和促性朦激素水平一致，目均落后于同年龄女性.可能为遗传SE环境因素使下丘脑垂体-性原轴哲未被启动.MRKH燎合征表现为原发性闭及，盆腔检食为始”子宫或无子宫无阴道.系副中胃It发H障碍引起的先天性l形，可能与“因突变或半乳糖代AH异常相关.患者的染色体核型正常，FSH等生殖激素水平正常，外生殖器、卵管、卵It及女性第二性征发育均正常.镇激东不感缘加E患者的染色体根型为46,XY1但X染色体上的AR因缺暗.性腺为丸，位于AUS内、腹股沟或大阻店内.辜谓水平在正常男性范0B,但后ffl胞受体受损，蕈M转化为H澈景，故表型为女性.阳道仅发育呈一浅凹或为盲端，子宫体和子宫颈未发语.用毛、籁毛稀少或缺失
7、.卵祟抵抗超台征(ROS)主要表现为原发性闭及，第二性征存在.内源性促性JR激素水平升高，特别是FSH水平升高.AMH水平接近同於女性的平均水平.盆腔超声检或显示卵里大小及卵泡数在正常范围，但卵财外源性促性腺激素呈低反应或无反应.下丘虺由晒下丘融合成和分潮S性腺激素N放澈索(GnRH)功能缺陷或下降，导致垂体促性腺激索即FSH和LH的分泌功畿低下.常见于精神应激.体重下降,过度运动及长期应用黑体类避孕药等.腺垂体器质性质变或功能失调，影响促性腺激素分泌，迸而影响卵祟排卵而引起艇，FSH和IH水平低.常见于Sheehan综合征.垂体肿施、空探祓综合征等.子客性问短感染、创饬导致官腔粘连，迸而引起
8、月经异常或闭经.FSH等生殖激素水平正常.常见于ASherman综合征等.图5.POI的鉴别诊断1备注：FSH:卵泡刺激素；LH:黄体生成素;AMH:抗苗勒管激素五.POl的管理目前的主要措施是对症处理，治疗原则为：调整月经，缓解症状，提高生命质量，解决生育难题，减少长期健康问题及远期并发症1O（一）一般管理包括遗传咨询、心理疏导及生活方式调整1。（二）激素补充治疗激素补充治疗（HRT）不仅可以缓解低雌激素症状，而且对心血管疾病和骨质疏松可起到预防作用1.若无禁忌证,POI患者均应给予HRTL此外，中国绝经管理与绝经激素治疗指南2023版中也指出，POI患者只要无禁忌证应尽早开始HRT,并需要
9、相对于绝经激素治疗（MHT）标准剂量较高的雌激素用药2。目前，关于HRT最佳方案的研究有限，在给药途径、给药剂量、雌激素和孕激素制剂类型方面，临床实践中存在较大差异i1 .原发性POI:当POI发生在青春期前时，患者无内源性雌激素，从青春期开始至成年期间必须进行持续治疗，直至平均自然绝经年龄，以诱导患者性发育，维持第二性征，还能维持患者骨量，提高患者生存质量，降低远期并发症的发生率和死亡率1Om早期诊断的POl患者，推荐在11T2岁时开始低剂量的雌激素治疗；对诊断较晚者，可权衡生长潜能和性发育的情况后，采取个体化治疗.鼓励持续治疗至女性平均自然绝经年龄，即50岁左右.之后参考绝经激素治疗（MH
10、T）方案蚪三后台疗.剂型 雌激素剂型主要为经皮和口服能激素. 经皮雄激素因不经过肝脏代谢，是较好的激素补充药物.目前应用较多的口服雄激素为戊酸雄二防或17-雄二的. 尽量避免应用口服避孕药诱导青春期发育.剂及疗程开始为小剂量（成人生理剂量的1814）,然后每6个月增加1次剂量，23年后逐步达到成人生理剂若开始治疗时年龄已经偏大.更接近于成年，增至成人生理剂量的过程可适当缩短.为维持POl患者正常的乳腺和子宫发育，推荐开始雄激素治疗2年后或有突破性出血发生时，考虑加用孕激素，BP推荐施孕激素序贯治疗，模拟自然周期.治疗过程中需注意监测生长发育和乳腺、外阴、子宫的情况，注JSi监测血压、肝功畿、血
11、脂及凝血功能等.在HRT期间，不建议常规监测FSH及LH水平.图6.原发性POI患者的激素补充治疗1备注：POI:早发性卵巢功能不全；HRT:激素补充治疗；FSH:卵泡刺激素；LH:黄体生成素2 .继发性POI:因较早缺乏雌激素的保护作用，故建议POI患者长期用药；且因年轻、并发症少，用药风险较低1O在无禁忌证.评估慎用情况的耳船上,尽早开始HRT.童靖住治疗的评估剂及行IS酸持续治疗至平均自然纳控年龄，即50岁左右.之后可叁考绝经后的MHT方案迸行理. 排除禁忌证：已1或怀疑妊娠，原因不明的阴道流血，已知或可疑患乳腺息，已纽或可疑患性激素依籁性恶牲肿痛，近6个月内患活动性静脉或动脉血栓栓塞性
12、疾病，严重肝肾功能不全等. 海伯用况：恶性肿痛，心脑血管疾病，血栓形成倾向，子nn,子宫内sat系统性红雄狼箍，胆道疾痛，鼻”. 雄激素剂型主要为经皮.口IB及经阴道.其中经皮雄激素的血栓风睑蛟低，而口服雄激素对理脂代第更有益,口服药物主要为戊酸IS二IW或17-雄二期.附道用雌激素主要作为全身用药时的辅助用药，以改善局部症状. 孕激素选择则优先推荐天然或接近天然的制剂，如裾泣化黄体崩或地屈孕SL使用标准或稍大剂餐，不强调小剂量，根据患者需求适当调整. 单曲激素治疗：适用于已切除子宫的Pol患看.推荐剂量是：17*11二舞2mg/d、戊酸建二薛2mg/d、雄二胸i胶1.5mgd或半水合的二附皮
13、贴50gd,连续应用. 孕激素序重治疗：适用于有完整子宫、仍整0有月经样出血的POT.在使用雄激素的基础上，每周期加用孕激素1014d.技倦激素的应用时间又分为周期序贯和连续序贯，前者每周期停用婚激素27d,后者连续应用也激察.犀激素的推荐：17*趣二W2mgd.戊酸雌二的2mgd.雌二即程胶1.5mgd或半水合罐二酣皮贴50gd（应根据患者的具体情况个体化调整）.孕强索多采用：地屈孕用IOmgZd或微粒化黄体阳胶丸100300mgd.也可采用发方制剂，如雌二Sl片-QBl地屈学片（每盒28片，前14片每R1mgSE2mg17MZB,Sl4RR1mgB2mg17-M+1Omgft三B）.由于序
14、案相对复杂，蝮方制剂的依从性明显好于单为的配伍，公威果用鬟方制剂,Pol电餐更建议应用2mg的雄激素剂. 雌激索连续联合用药：TS不采用螳孕激索连续联合方案进行HRT. 阴道局部AHt素的应用：仅在改善泌尿生殖道妻缩症状时，以及对肺痛手术、umr,化疗及其他一些局部治疗后引起的症状性阻道券缩和阳道狭窄者，或医源性原因导致的POL有全身使用HRT禁忌者，可考虑阴道局部用药.若全身用药后用道局部仍杳症状，也可以在全男用药时辅助阴道局部用药.长期单独应用者应监测子宫内朦的情况（可参考中国频量理与绝及激素治疗指南2023版相关内容）.治疗期间需每年定期SS访，以了解患者用药的依从性、满.藏度、不良反应
15、，必要时调整用药方案、药物种类、剂、剂型.图7.继发性POl患者的激素补充治疗1备注：POI:早发性卵巢功能不全；HRT:激素补充治疗；MHT:绝经激素治疗(三)非激素治疗对于存在HRT禁忌证、暂时不愿意或者暂时不宜接受HRT的POI患者，可选择非激素制剂来缓解低雌激素症状1o但非激素治疗对POI患者骨健康及心血管代谢健康的益处相关研究数据较少，尚无一致结论1。包括黑升麻异丙即萃取物、升麻乙的萃取物，作用机制尚未完全明确.植物雌激索指植物中存在的非黑体雌激索类物质，其雄激素作用较弱，长期持续服用可能会降低心血管疾痛风睑、改善血脂水平、改进认知能力.但目前仍不推荐常规使用，仅作为保健品使用.中医
16、药中成药包括坤康胶量等，其他包括针灸、耳穴贴压、按摩、理疗等.KM多种堆生素等.辑的Q10、脱氧表雄酮(DHEA).褪黑素、运动治疗如太极.潴他等均对卵果功能有一定的保护作用.图8.PoI患者的非激素治疗1(四)长期健康管理 常见的与PoI相关的可改变的低借危跄因素包括：发病年龄20岁.吸烟.缺乏秘.体用指Ii(BMI)ffi.血清钙和维生素D水平低.未定期HRT或POI泠新延迟1年进而推迟雌激族补充治疗等. Pol骨倒康的评估包括临床危睑因索的泮估，生化检或血清埴生第D和钙水平，以及双能x三l收法僧史度沧M(DEXA). 有证据支樗使用HR项以提高骨型度，应用3年以上已植证明可以而后的管折风
17、贬.而对于已有骨质疏松的Pol患者，则应同时采用抗骨质疏松的治疗.通过宣收督促患者改变与POl相关的可改变的低胃量危IS因素，如戒烟、地强眼炼、缰持适宜体指数.朴充钙剂及维生素D等. 临床应视心血管疾期风检的评估，应定期施测血压.体重.血脂.空膜血渍和株化血红31白等，对心血管疾瑞的风险因素进行有针对性的指导.过早她经和POl均与T2DM风险地JSI接相关，目这类女性患心血管疾病的风庵更大.因此，建议POI患者早筛痣、早发现血糖界常，尽早开始生活方式的调整及药撕台行. 对于POlai者一旦诊断后应用HRr可砍得ti激索对心血他的保护作用.且风检更低.通过干预手段改善Pol患者神经功帔的研究结论
18、不一致，有限的数据表昭，mt*治疗是适当且必要的，雄激素可以预防POl患者的认知功能减退或认知功能低下，尤只是TUme悠合征患者，应尽早给予足量2强素治疗. 现有的证据证实，全，和局部HRTj碘!解涕霰生殖综合征症状有也 目前没有足弊的数据来证实乳腺癌女性明遇用雄激素、脱氧表雄胆(DHEA)及奥塔米芬的安全性，因此，应充分评估患者的需求，目中视乳腺肿瘤专科医师的建议. 对于有HRT禁忌证者，阴道保湿鬣或润滑剂可以用于治疗阴道不适和性交瘠等症状.图9.长期健康管理1备注：POI:早发性卵巢功能不全；T2DM:2型糖尿病;HRT:激素补充治疗（五）生育治疗目前已有许多提高妊娠率的研究，但各种方法，
19、无论是通过自然受孕还是辅助生殖技术（ART）,仍无有效的治疗定论1,1 .生育指导与ART治疗：赠卵体外受精-胚胎移植（IVF-ET）是目前大多数PoI患者实现生育的唯一可行的治疗方法2 .生育力保存：针对因某些疾病或治疗可能损伤卵巢功能的POI高风险人群，采取生育力保存非常重要。常见的生育力保存方法有：胚胎冷冻、成熟卵母细胞冷冻及未成熟卵母细胞冷冻等1o（六）其他治疗干细胞疗法、卵巢内注射富血小板血浆和原始卵泡激活等方法都需要进一步研究，并确认其有效性和安全性1O结语POI是目前生殖内分泌领域关注的热点与难点，病因复杂、治疗难度大，给患者尤其是有生育需求的患者带来巨大痛苦，并严重影响其生命质量1。随着对POI发病机制、易感因素的深入研究以及临床治疗循证证据的积累，临床应重视POI的早诊断早治疗、全生命周期与长期管理，包括健康的生活方式、HRT及生育治疗等1。尤其是HRT的应用值得重视，此可以最大程度地降低POI患者的心血管代谢疾病及骨质疏松的发生风险L【参考文献】1 .中华医学会妇产科学分会绝经学组.早发性卵巢功能不全的临床诊疗专家共识(2023版)J.中华妇产科杂志,2023,58(10):721-728.2 .中华医学会妇产科学分会绝经学组.中国绝经管理与绝经激素治疗指南2023版几中华妇产科杂志,2023,58421.
