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1、最新再生障碍性贫血诊断与治疗中国专家共识为进一步提高我国再生障碍性贫血（AA）的诊治水平，中华医学会血液学分会红细胞疾病（贫血）学组在再生障碍性贫血诊断治疗专家共识（2010版）的基础上，参考国外诊治指南及近年相关文献，广泛征求专家建议和意见，重新制订了以下AA诊断与治疗新版中国专家共识。一、AA定义及发病机制AA是一种骨髓造血衰竭（BMF综合征。其年发病率在我国为0.74/10万人口，可发生于各年龄组，老年人发病率较高，男、女发病率无明显差异。AA分为先天性及获得性。目前认为T淋巴细胞异常活化、功能亢进造成骨髓损伤在原发性获得性AA发病机制中占主要地位，新近研究显示遗传背景在AA发病及进展中
2、也可能发挥一定作用，如端粒酶基因突变，也有部分病例发现体细胞突变。先天性AA罕见，主要为范可尼贫血（FAX先天性角化不良（DKC先天性纯红细胞再生障碍（DBAShwachmann-Diamond综合征（SDS）等。绝大多数AA属获得性,故本指南主要讨论原发性获得性AAe二、AA的诊断建议（一）诊断AA的实验室检测项目1.必需检测项目：(1)血常规检查：白细胞计数及分类、红细胞计数及形态、血红蛋白(HGB)水平、网织红细胞百分比和绝对值、血小板计数(PLT)和形态。(2)多部位骨髓穿刺：至少包括骼骨和胸骨。骨髓涂片分析：造血细胞增生程度；粒、红、淋巴系细胞形态和阶段百分比；巨核细胞数目和形态；小
3、粒造血细胞面积；是否有异常细胞等。(3)骨髓活检：至少取2cm骨髓组织(骼骨)标本用以评估骨髓增生程度、各系细胞比例、造血组织分布(有无灶性CD34+细胞分布等)情况，以及是否存在骨髓浸润、骨髓纤维化等。(4)流式细胞术检测骨髓CD34+细胞数量。(5)肝、肾、甲状腺功能，其他生化,病毒学(包括肝炎病毒、EBVxCMV等)及免疫固定电泳检查。(6)血清铁蛋白、叶酸和维生素B12水平。(7)流式细胞术检测阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)克隆(CD55、CD59、Flaer(8)免疫相关指标检测:T细胞亚群(如CD4+xCD8+、Th1、Th2、Treg等)及细胞因子(如IFN-KIL-4、IL
4、-IO等1自身抗体风湿抗体、造血干细胞及大颗粒淋巴细胞白血病相关标志检测。(9细胞遗传学:常规核型分析、荧光原位杂交del(5q33del(20q)等以及遗传性疾病筛查(儿童或有家族史者推荐做染色体断裂试验)，胎儿血红蛋白检测。(10)其他：心电图、肺功能、腹部超声、超声心动图及其他影像学检查(如胸部X线或CT等)，以评价其他原因导致的造血异常。2.可选检测项目：有条件的医院可开展以下项目：(1)骨髓造血细胞膜自身抗体检测；(2)端粒长度及端粒酶活性检测、端粒酶基因突变检测、体细胞基因突变检测。(二)AA诊断标准1 .血常规检查：全血细胞(包括网织红细胞)减少，淋巴细胞比例增高。至少符合以下三
5、项中两项：HGB100gL;PLT5010e9L;中性粒细胞绝对值（ANC）1.510e9Lo2 .骨髓穿刺：多部位（不同平面）骨髓增生减低或重度减低；小粒空虚,非造血细胞（淋巴细胞、网状细胞、浆细胞、肥大细胞等）比例增高；巨核细胞明显减少或缺如；红系、粒系细胞均明显减少。3 .骨髓活检（骼骨）:全切片增生减低，造血组织减少，脂肪组织和（或）非造血细胞增多，网硬蛋白不增加，无异常细胞。4 .除外检查：必须除外先天性和其他获得性、继发性BMF。（三）AA严重程度确定（Camitta标准）1 .重型AA诊断标准：（1）骨髓细胞增生程度正常的25%;如正常的25%但50%,则残存的造血细胞应30%（
6、2）血常规：需具备下列三项中的两项：ANC0.510e9L;网织红细胞绝对值2010e9L;PLT2010e9Lo(3) BANC0.210e9LAAo（四）AA鉴别诊断AA应与其他引起全血细胞减少的疾病相鉴别，见表1。AA属于BMFoBMF可以分为先天性和获得性两种,而获得性BMF又分为原发性和继发性。1 .原发性BMF:主要包括：（1）源于造血干细胞质量异常的BMFf如PNH和骨髓增生异常综合征（MDS）;（2）自身免疫介导的BMF,其中又包括细胞免疫介导的BMF（如AA）和自身抗体介导的BMF;（3）意义未明的血细胞减少（ICUS）包括非克隆性ICUSx意义未明克隆性血细胞减少（CCUS
7、）这些情况可以是某特定疾病的过渡阶段，可发展为MDS或其他血液病，也可能是尚未认知的某疾病。2 .继发性BMF:造成继发性BMF的因素较多，主要包括：（1）造血系统肿瘤，如毛细胞白血病（HCLlT细胞型大颗粒淋巴细胞白血病（T-LGLL1多发性骨髓瘤（MM）等；(2)其他系统肿瘤浸润骨髓；(3)骨髓纤维化；(4)严重营养性贫血；(5)急性造血功能停滞；(6)肿瘤性疾病因放化疗所致骨髓抑制等。三、AA的治疗建议(一)支持疗法1 .成分血输注：(1)红细胞输注指征一般为HGB60gLo老年(60岁X代偿反应能力低(如伴有心、肺疾患需氧量增加(如感染、发热、疼痛等氧气供应缺乏加重(如失血、肺炎等)时
8、红细胞输注指征可放宽为HGB80gL)z尽量输注红细胞悬液。拟行异基因造血干细胞移植者应输注辐照或过滤后的红细胞和血小板悬液。(2)存在血小板消耗危险因素者感染、出血、使用抗生素或抗胸腺/淋巴细胞球蛋白(ATG/ALG)等或重型AA预防性血小板输注指征为PLT2010e9L,病情稳定者为PLT1010e9Lz因ATG/ALG具有抗血小板活性的作用，血小板悬液输注需要量可能会增加。血清病反应（关节痛、肌痛、皮疹、轻度蛋白尿和血小板减少）一般出现在ATG/ALG治疗后1周左右，因此糖皮质激素应足量用至15d,随后减量，一般2周后减完（总疗程4周），出现血清病反应者则静脉应用肾上腺糖皮质激素冲击治疗
9、。第1次ATG/ALG治疗无效或复发患者2次治疗可选择HLA相合无关供者造血干细胞移植或第2次ATG/ALG治疗。选择第2次1ST,与前次治疗应间隔36个月，第2个疗程的ATG/ALG,宜尽可能采用动物种属来源于前次不同的ATG/ALG剂型，以减少发生过敏反应和严重血清病风险。（3）CsACsA联合ATG/ALG用于重型AA时CSA口服剂量为35mgkg-1d-1,可以与ATG/ALG同时应用，或在停用糖皮质激素后，即ATG/ALG开始后4周始用。CsA可用于非重型AA的治疗。CsA治疗AA的确切有效血药浓度并不明确,有效血药浓度窗较大，一般目标血药浓度（谷浓度）为成人100-200gL儿童1
10、00-150gL。临床可根据药物浓度及疗效调整CsA的应用剂量。CsA的主要不良反应是消化道反应、齿龈增生、色素沉着、肌肉震颤、肝肾功能损害，极少数出现头痛和血压变化，多数患者症状轻微或经对症处理减轻，必要时减量甚至停药。CsA减量过快会增加复发风险，一般建议逐渐缓慢减量，疗效达平台期后持续服药至少12个月。服用CSA期间应定期监测血压、肝肾功能。(4)1ST在老年患者中的应用:ATG治疗AA无年龄限制，但老年AA患者治疗前要评估合并症。ATG/ALG治疗老年AA患者时，出血、感染和心血管事件发生风险高于年轻患者，因此需要注意老年患者的心功能、肝功能、血脂、糖耐量等方面问题。鉴于肾毒性和高血压
11、的风险，建议老年AA患者的CsA治疗血药谷浓度在100150gLo(5)促造血治疗：雄激素可以刺激骨髓红系造血，减轻女性患者月经期出血过多，是AA治疗的基础促造血用药。其与CsA配伍，治疗非重型AA有一定疗效。一般应用司坦嘤醇、十一酸睾酮或达那嗖，应定期复查肝功能。据报道GM-CSFxG-CSF配合免疫抑制剂使用可发挥促造血作用。也有人主张加用红细胞生成素(EPO)。艾曲波帕(Eltrombopag)是血小板受体激动剂，美国FDA已批准用于难治性重型AA的治疗。据报道重组人血小板生成素(TPO)及白细胞介素11(IL-11)也可与1ST联合有效治疗AAo(6)随访：接受ATG/ALG和CsA治
12、疗的患者应密切随访，定期检查以便及时评价疗效和不良反应(包括演变为克隆性疾病如PNHsMDS和急性髓系白血病等建议随访观察点为ATG/ALG用药后3个月、6个月、9个月、1年、1.5年、2年、2.5年、3年、3.5年、4年、5年、10年。(7)IST疗效影响因素：2. HLA相合同胞供者造血干细胞移植：(1)适用条件年龄35岁、有HLA相合同胞供者的重型或极重型AA患者；年龄超过35岁的重型AA患者，在ATG/ALG联合CsA治疗失败后，也可采用HLA相合同胞供者造血干细胞移植。(2)干细胞数量：回输单个核细胞建议至少310e8kg体重，CD34细胞至少310e6kg体重。采用含骨髓移植物。(
13、3)移植预处理和移植后1ST:年龄30岁患者，标准预处理方案是大剂量环磷酰胺50mgkg-1d-1X4d(-5-2d)和兔源ATGo移植后CsA等基础免疫抑制剂应用建议1年后缓慢减停。3. HLA相合的无关供者造血干细胞移植：(1)适用条件：需同时满足以下条件：有HLA完全相合(在DNA水平工类抗原和11类抗原)供者；年龄50岁(5060岁间,须T殳状况良好)；重型或极重型AA患者；无HLA相合的同胞供者；至少1次ATG/ALG和CsA治疗失败；造血干细胞移植时无活动性感染和出血。(2)预处理方案：年轻患者推荐使用环磷酰胺300mgm-2d-14d;氟达拉滨30mgm-2d-14d;兔源ATG
14、;CsA1mgkg-1d-(1-62d),2mgkg-1d-1(-1+20d),其后改为8mgkg-1d-1口服；采用含骨髓移植物。移植后CsA等基础免疫抑制剂应用建议1年后缓慢减停。目前造血干细胞移植治疗重型AA建议在儿童及年轻患者中避免含照射的预处理方案，即使是低剂量照射也应避免，代之以氟达拉滨。老年患者给予低剂量照射可能对降低排斥反应有益。亦有研究显示单倍体造血干细胞移植应用于SAA治疗有效。4.其他免疫抑制剂：(1)大剂量环磷酰胺：由于大剂量环磷酰胺(45mgkg-1d-14d)的高致死率和严重毒性，不推荐其用于不进行造血干细胞移植的初诊患者或ATG/ALG联合CsA治疗失败的AA患者
15、。(2)霉酚酸酯(MMF):对于该药的研究主要集中于治疗难治性AA,但多个中心研究表明MMF对难治性AA无效。(3)普乐可复(FK506):与CSA抑制T细胞活化的信号通路相同但作用更强、肾毒性更小，且无齿龈增生，因此被用来替换CsA用于AA的治疗，初步效果令人鼓舞，值得临床探索。(4)雷帕霉素：在抑制T细胞免疫方面与CSA有协同作用，但最新研究显示，在ATG/ALG联合CsA基础上加用雷帕霉素不能提高患者的治疗反应率。雷帕霉素联合CsA治疗难治、复发AA的临床研究正在进行。(5)抗CD52单抗：已有部分学者应用CD52单抗治疗复发SAA,但仍缺乏大样本的临床研究来肯定该药物疗效，故目前仅推荐
16、考虑作为二线方案，应用于治疗复发SAAo(三)出现异常克隆AA患者的处理少部分AA患者在诊断时存在细胞遗传学克隆异常，常见有+8、+6、13号染色体异常。一般异常克隆仅占总分裂象的很小部分，可能为一过性，可以自行消失。一些研究显示有无上述遗传学异常的AA患者对1ST的反应类似。有异常核型的AA患者应该每隔36个月行1次骨髓细胞遗传学分析，异常分裂象增多提示疾病转化。（四）伴有明显PNH克隆的AA患者的处理在AA患者中可检测到少量PNH克隆，患者骨髓细胞减少但并不出现溶血。通常仅单核细胞和中性粒细胞单独受累，并且仅占很小部分。推荐对这些患者的处理同无PNH克隆的AA患者。伴有明显PNH克隆（50
17、%）及伴溶血临床及生化指标的AA患者慎用ATG/ALG治疗。AA-PNH或PNH-AA综合征患者的治疗以PNH为主，兼顾AAo推荐对于PNH克隆进行长期监测。（五）妊娠AA患者的处理AA可发生于妊娠过程中，有些患者需要支持治疗。AA患者妊娠后，疾病可能进展。对于妊娠AA患者主要是给予支持治疗，输注血小板维持患者PLT2010e9Lo不推荐妊娠期使用ATG/ALG,可予CSA治疗。妊娠期间应该严密监测患者孕情、血常规和重要脏器功能。（六）肝炎相关性AA的处理肝炎相关性AA大都在肝炎发生后的23个月内发病。如果发病前有黄疸史（通常为发病前的23个月）则提示可能为肝炎相关性AAo肝功能检查有利于发现
18、肝炎相关性AAo肝炎相关性AA的肝炎病原学检查可为阴性。应该检测甲肝抗体、乙肝表面抗原、丙肝抗体及EBVo合并肝炎的AA病情一般较重，对治疗反应差，预后不良。（七）老年AA的治疗IST仍为首选，部分有同基因供者的患者可以考虑造血干细胞移植。尽管对于非重型AA患者,ATG联合CsA比单用CsA疗效更好，但是，对于老年患者ATG治疗的相关毒副作用更大、风险更高，因此是否应用仍需谨慎。其他治疗包括单药CsA.雄激素及阿仑单抗。不耐受或拒绝1ST的患者可给予中医中药等支持对症治疗。四、AA的疗效标准1 .基本治愈:贫血和出血症状消失，HGB男性达120g/L、女性达110gL,ANe1.510e9L,PLT10010e9L,随访1年以上未复发。2 .缓解贫血和出血症状消失，HGB男性达120g/L、女性达100g/L,WBC达3.510e9L左右，PLT也有一定程度增加，随访3个月病情稳定或继续进步。3 .明显进步：贫血和出血症状明显文拜专,不输血，HGB较治疗前1个月内常见值增长30g/L以上，并能维持3个月。判定以上三项疗效标准者，均应3个月内不输血。4 .无效：经充分治疗后，症状、血常规未达明显进步。
