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1、最新：乳腺癌CDK4/6抑制剂相关性不良反应管理共识摘要细胞周期蛋白依赖性激酶4/6(CDK4/6)抑制剂是治疗激素受体阳性乳腺癌的抗肿瘤药物，其中，哌柏西利、阿贝西利和达尔西利已在中国获得批准用于乳腺癌的治疗。CDK4/6抑制剂常见的不良反应包括骨髓抑制、胃肠道不良反应、肝功能异常、皮肤及皮下组织不良反应等。中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会共识专家组总结了CDK4/6抑制剂常见不良反应的发生率、临床表现和严重程度分级，结合临床经验并参考国内外研究进展，制定了不良事件的管理措施，形成乳腺癌CDK4/6抑制剂相关性不良反应管理共识，旨在从不良反应管理角度更好地指导临床实践，帮助选择CDK4/6抑
2、制剂最佳治疗方案。【关键词】乳腺肿瘤；细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂；激素受体阳性；不良反应；专家共识乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，约70%的乳腺癌病理分型为激素受体(hormonereceptor,HR)阳性、人表皮生长因子受体2(humanepidermalgrowthfactorreceptor2,HER-2)阴性。HR阳性HER-2阴性患者既往治疗以内分泌治疗为主，部分还需联合化疗。近年来，随着内分泌靶向药物的相继问世，治疗策略出现了革新性的变更，如细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（eye1in-dependentkinases4/6,CDK46）抑制剂联合内分泌治疗已成为HR阳性HE
3、R-2阴性转移性乳腺癌的优选治疗方案，在早期高危乳腺癌的辅助强化治疗领域也崭露头角。现已有4种不同CDK4/6抑制剂（哌柏西利、利柏西利、阿贝西利和达尔西利）先后获得批准上市，目前国内批准上市的CDK4/6抑制剂有哌柏西利、阿贝西利和达尔西利。随着CDK4/6抑制剂的广泛应用，药物的不良反应也越来越受到关注，其中常见不良反应主要包括骨髓抑制、腹泻、肝功能损伤等；部分少见不良反应虽然发生率不高，但由于其潜在的严重后果同样不容忽视，例如QT间期延长、静脉血栓等。积极有效地管理药物的不良反应有助于减少因不良反应导致的减量停药等情况，有助于提高患者的依从性和治疗效果。同时，除了临床研究中所报道的不良反
4、应外，总结大量中国患者临床实践所积累的真实世界不良反应数据，也可以更好地指导以后的临床工作。为此，中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会组织专家组共同研究并制定本共识，旨在为临床医师提供切实可行的不良反应管理策略。一、适用人群CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗适用于HR阳性HER-2阴性局部晚期和（或）转移性乳腺癌患者以及高复发风险的早期乳腺癌患者。二、常见不良反应的管理本专家共识按照不良反应的发生频率分为常见（210%）与少见（10%）o不同CDK4/6抑制剂常见的不良反应发生情况见表1。表1CDK4/6抑制剂常见不良反应发生率（%）CDK4/6抑制剂中性粒细胞减少症ALT升高AST升高总人群亚育人
5、群总体3级总体3总体恁体N3级总体N3镀哌柏西利2-79.5-82.164.6-68.485.7-95.44.5-91.821.0-27.30.0-1.45.5-10.6l.7227.0-11.42.6-2.9利柏西利,p69.6-78.053.4-65.0-20.3-36.50.6-2.412.8-15.65.0-10.()11.9-15.04.0-7.0阿贝西利,1-3b413-46.018.6-28.257.8-80.823.9-44.578.8*90.9l.9-3).09.5-15.61.6-6.19.214.21.6-4.2达尔西利”497.999.0K4.2-K5.897.9-99
6、.04.2-85.86.3-10.30.020.0-27.50.0-0.715.0-31.10.4-1.7注：CDK4/6：细胞周期航门依偿性激制4/6；ALT:谷箱酸/M转移IW：AST:大口冬气械鞅人转移伸；-为无数据（一）骨髓抑制1. CDK4/6抑制剂相关性中性粒细胞减少的发生率和特点：中性粒细胞减少是CDK4/6抑制剂最常见的不良反应。由于CDK4/6抑制剂通过阻滞细胞周期抑制增殖发挥作用，而中性粒细胞又是机体中代谢更新较快的一类细胞，故4种CDK4/6抑制剂均可导致一定程度的中性粒细胞减少，且亚裔患者中报告的中性粒细胞减少的发生率高于非亚裔患者，具体发生率见表1。CDK4/6抑制剂
7、导致的中性粒细胞减少普遍出现在用药的第1个周期，3级以上中性粒细胞减少的中位持续时间为316d;与化疗引起的骨髓抑制不同，CDK4/6抑制剂不导致中性粒细胞前体死亡，通过临床密切监测和管理，也较少引起发热性中性粒细胞减少（1%2%）o2. CDK4/6抑制剂相关性中性粒细胞减少症的监测和管理：CDK4/6抑制剂治疗期间需根据患者个体的安全性和耐受性，及时停药、调整剂量或对症治疗。共识建议在患者满足中性粒细胞计数2LOX1()9L且血小板计数250X107L时开始CDK4/6抑制剂治疗，之后每个周期治疗开始时(前2个周期治疗开始时和治疗的第15天)以及有临床指征时监测全血细胞计数，多重化疗后骨髓
8、抑制恢复欠佳的患者，建议每周监测全血细胞计数，选择合理的初始剂量及合适的CDK4/6抑制剂。对于治疗期间出现的中性粒细胞减少，大多可通过暂停用药恢复骨髓功能，暂停用药和剂量调整规则见图K不推荐将粒细胞集落刺激因子(granulocytecolony-stimulatingfactor,G-CSF)作为一级预防，对于3级伴发热或4级中性粒细胞减少的患者，可以考虑使用G-CSF对症治疗。回顾性真实世界证据提示，对于不伴发热的3级中性粒细胞减少症，哌柏西利不调整剂量队列较降低剂量队列有更长的中位无进展生存时间。共识建议对于再次出现的3级不伴发热的中性粒细胞减少症，如患者脏器功能完善、个体耐受性佳，也
9、可以尝试维持原剂量，但要注意密切监测。H!CDM6t*H侬性MV6IJslftfrt卜RhCMSFsKfllKKAMMH7EBI(JMMMMWXilnflll*MVftWAWffl3. CDK4/6抑制剂相关其他血液学不良反应：除中性粒细胞降低外，CDK4/6抑制剂相关的常见血液学不良反应还包括白细胞降低、血小板降低和淋巴细胞降低，管理原则与中性粒细胞减少症类似，大部分血液学不良反应可通过暂停用药恢复。共识建议，若出现4级血液学不良反应或3级血液学不良反应停药后210d仍未缓解，临床需高度重视，及时采取对症支持治疗；而12级血液学不良反应无需调整剂量，3级血液学不良反应复发缓解后或4级血液学不
10、良反应缓解后应降低1个剂量重启治疗。CDK4/6抑制剂相关血液学不良反应分级标准见表2o表2CDK4/6抑制剂相关血液学不良反应分级标准（X1（）7L）CTCAE级别中性粒细胞计数血小板计数白细胞计数淋巴细胞计数I级1.5LLN75LLN3.0LLN0.8LLN2级1.()1.550-752.O3.()0.5-0.83级0.51.025-501.0-2.00.2-0.54级0.5251.0480ms,应立即暂停用药,直至QTCF恢复至480ms以下，降低1个剂量水平继续治疗；若出现QTCF500ms或相对于基线值的变化60ms且同时伴有以下任何征象之一，需永久终止治疗：（1）尖端扭转；（2）不
11、明原因晕厥；（3）严重心律失常；（4）多形性室性心动过速。如果患者在用药期间出现心电图特征（如频繁的室性早搏或短暂的非持续性室性心动过速）预示着尖端扭转型室性心动过速出现或已发生尖端扭转型室性心动过速，则应服用治疗QT间期延长的药物，如硫酸镁，并尽快住院监测。2. 静脉血栓栓塞（VenoUSthrOnlbOeinbolism,VTE）：VTE事件包括深静脉血栓形成、肺栓塞、脑静脉窦血栓形成、锁骨下静脉血栓形成或腋静脉血栓形成、下腔静脉深静脉血栓和盆腔静脉血栓形成，VTE为CDK4/6抑制剂严重的不良反应之一。VTE最常见于阿贝西利，发生率为5.3%（安慰剂组为0.8%）o与哌柏西利、利柏西利、
12、达尔西利相比，阿贝西利具有更强的CDK4抑制作用，因此，其与内脏静脉血栓及其他罕见部位栓塞的相关性也更强。利柏西利所致VTE的发生率为2%,其中23级VTE的发生率为l%0有研究显示，CDK4/6抑制剂在真实世界中VTE的发生率高于既往研究的报道，需引起临床医师重视。对于血液高凝状态明显或血栓栓塞疾病高风险的患者，应在服用CDK4/6抑制剂前给与充分评估。在CDK4/6抑制剂的整个治疗过程中，应警惕患者出现肺栓塞的症状和体征，包括呼吸短促、缺氧、胸痛、呼吸急促或心率加快等。抗凝治疗为VTE治疗的基础。在诊断为VTE后，应请相关科室会诊并行药物治疗，无抗凝禁忌证的情况下应立即进行抗凝治疗,可用药
13、物包括肠外抗凝剂，如普通肝素、低分子肝素、华法林以及口服Xa因子抑制剂（如利伐沙班）。肿瘤深静脉血栓形成患者应接受36个月以上的抗凝治疗，而合并肺栓塞的患者应接受612个月以上的治疗。3. 间质性肺疾病或肺炎：接受CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗的患者间质性肺疾病或肺炎的发生率为1.64%,3级的发生率为0.28%（安慰剂组为O.68%,23级为0.06%）。尽管非常罕见，但肿瘤医师应该意识到，CDK4/6抑制剂也可能诱导药物相关性间质性肺疾病或肺炎。间质性肺疾病或肺炎是以弥漫性肺实质、肺泡炎症和间质纤维化为病理基本病变，以活动性呼吸困难、X线胸片弥漫性浸润阴影、限制性通气障碍和低氧血症为临床
14、表现的疾病。CDK4/6抑制剂治疗过程中，医师应注意监测患者是否出现肺部症状（如缺氧、咳嗽、呼吸困难），对于出现新发或恶化的呼吸系统症状并怀疑肺炎的患者，应立即对患者进行评估。同时，推荐呼吸专科医师会诊，排除感染性肺炎后，给予糖皮质激素治疗，注意预防呼吸窘迫，管理措施见表3。表3不同级别间质性肺疾病或肺炎CDK4/6抑制剂剂依调整和治疗级别处理措施口一TR不需要调整CDK4/6抑制剂剂拈2级暂停CDK4/6抑制剂川药.IT到缓解至W1级.后续下调1个剂/水平用药；如果再次发生2级不良反应,应终止用药34级终止川药注：CDK4/6：细胞周期蛋门依赖件激陶4/6四、特殊人群的使用1 .老年患者：建
15、议根据老年患者的脏器功能和体力状态综合评估，对于器官功能障碍、合并当前或其他恶性肿瘤合并症的患者，应给予更密集的用药监测并及时调整剂量。一项美国食品药品监督管理局开展的针对老年患者接受哌柏西利、利柏西利、阿贝西利的汇总分析显示，275岁患者与V75岁患者治疗结局差异无统计学意义,但275岁患者34级不良反应的发生率(88.8%)高于V75岁患者(73.4%)。超过50%的70岁以上患者需要2次或2次以上的减量或治疗中断，大多数发生在治疗的前3个周期。与年轻患者比较，老年患者发生腹泻和疲乏的比例明显增加，推荐选择腹泻发生率较低的CDK4/6抑制剂。2 .儿童和青少年患者：尚未确定在儿童和青少年患
16、者中CDK4/6抑制剂的安全性和疗效。尚未检索到相关数据。3 .孕妇及哺乳期女性患者：不建议在妊娠期间使用CDK4/6抑制剂。尚无妊娠女性使用CDK4/6抑制剂的数据，但动物研究显示，CDK4/6抑制剂具有生殖不良反应。接受CDK4/6抑制剂治疗的患者不应哺乳，以排除其对新生儿或婴儿的潜在风险。建议育龄女性应在治疗期间和完成治疗后至少3周内使用高效的避孕方法(例如双重屏障避孕法)。4 .肾功能损伤患者：轻度或中度肾功能损伤患者轻度：60ml/(min1.73m2)W肾小球滤过率(estimatedglomerularfiltrationrate,eGFR)90ml/(min1.73m2)；中度
17、：30ml/(min1.73m2)eGFR450ms或有潜在QTC间期延长风险的患者：如同时服用影响QT间期的药物的患者，慎用利柏西利，并注意监测心电图和血清电解质。7 .合并胃肠道疾病或合并血栓或高凝状态的患者：慎用阿贝西利。8 .骨髓功能储备较差或多重化疗后骨髓功能尚未恢复的患者：应用哌柏西利、利柏西利及达尔西利注意密切监测全血细胞计数，必要时可谨慎选择起始剂量，观察1个治疗周期后再考虑是否恢复足剂量使用。五、与其他药物的相互作用在开始使用CDK4/6抑制剂之前，对联合用药(包括处方药、非处方药、维生素和草药制品)进行详细的病史记录是非常重要的。1.利柏西利应避免与他莫昔芬联合使用：他莫昔
18、芬会增加利柏西利的峰值浓度，从而增加利柏西利QT间期延长的风险。2 .可能增加CDK4/6抑制剂血浆浓度的药物：CDK4/6抑制剂主要由肝药酶CYP3A代谢，联合应用强CYP3A抑制剂可增加CDK4/6抑制剂的血浆浓度，因此，应避免在使用CDK4/6抑制剂的同时使用强CYP3A抑制剂（包括但不限于克拉霉素、伊曲康哇、酮康嘎、洛匹那韦/利托那韦、泊沙康伏立康嘤和葡萄柚或葡萄柚汁等）。如果不能避免与强效CYP3A抑制剂共同使用，则须考虑减少CDK4/6抑制剂的用量，哌柏西利的剂量减少至75mg1次d,利柏西利剂量减少至400mg1次d,阿贝西利剂量减少至100mg2次d,达尔西利考虑暂停使用，停止
19、使用CYP3A强抑制剂且至CYP3A抑制剂物清除35个半衰期后再恢复达尔西利用药。如果终止CYP3A抑制剂治疗，应将CDK4/6抑制剂的剂量升高至开始CYP3A抑制剂治疗前所使用的剂量（在该CYP3A抑制剂的35个半衰期之后）。与轻度和中度CYP3A抑制剂合用时无需调整CDK4/6抑制剂的剂量，但应密切监测不良反应体征。3 .可能降低CDK4/6抑制剂血浆浓度的药物：联合应用强CYP3A诱导剂可降低CDK4/6抑制剂的血浆浓度，因此，应避免同时使用强CYP3A诱导剂（包括但不限于卡马西平、苯妥英和利福平等）。4 .转运蛋白底物药物：体外研究结果显示，阿贝西利、哌柏西利、达尔西利在体内可能会与转
20、运蛋白相关底物类药物发生相互作用。因此与P-糖蛋白底物类药物（如地高辛、达比加群、秋水仙碱）、乳腺癌耐药蛋白底物类药物（如普伐他汀、瑞舒伐他汀、柳氮磺胺毗咤）、有机阳离子转运蛋白底物类药物（如二甲双胭）合并用药时应密切监测不良反应。六、针对不良反应的CDK4/6抑制剂剂量调整共识建议临床可根据患者个体安全性与耐受情况来调整CDK4/6抑制剂的使用剂量，可能需要通过中断给药或减少剂量来控制某些不良反应，具体剂量调整策略见表5。表5针对不良反应的CDK4/6抑制剂剂H调整药物推荐起始剂址第I次剂垃减少后的药物剂址第2次剂址减少后的药物剂量哌柏西利125mg/d1ng(i75mg/d利柏西利6(X)
21、mg/d4(X)mg(12mgl阿贝西利15()ng2次/dI(X)mg2次/d5()mg2次/d达尔西利150mg/d125ng(lI(X)mg/d注：CDK4/6：细胞周期蛋门依赖件激胸4/6七、小结本共识经中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会共识专家组讨论后制定，有助于CDK4/6抑制剂在临床广泛应用的同时加强不良反应管理，保证患者的最大治疗获益。不同CDK4/6抑制剂在晚期乳腺癌中的疗效已经得到了充分验证，但是不良反应谱差异较大，需要结合患者的基线情况和既往病史制定出更加个体化的用药方案，因此，本共识旨在从不良反应管理的角度出发指导临床实践，在充分认知的基础上选择最佳临床治疗方案。我们强调，早期评估、合理预防、加强监测、及时调整是防治不良反应的关键。我们希望本共识可以帮助临床医师在临床实践中在保证用药安全的同时，兼顾治疗效果和患者的生活质量，力求医疗风险最小化、治疗效果最大化。参考文献略。
