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1、最新：干燥综合征超药品说明书用药中国临床实践指南（2023版）摘要干燥综合征（SjS）是最常见的风湿免疫病之一，临床实践中普遍存在超说明书用药现象。为此，中国初级卫生保健基金会风湿免疫学专业委员会组织专家通过循证查证及系统评价超药品说明书用药治疗SjS的依据，除参考已公开发布的指南、共识、诊疗规范等外，还对已上市的免疫抑制药物治疗SjS的随机对照试验进行再评估，采用2022年提出的评价SjS治疗应答新工具（STAR）的单项分解条目作为结局，设计相应的临床问题，依据人群、干预、对照和结局（PICO）原则完成证据检索、荟萃分析及推荐意见分级的评估、制订及评价（GRADE）分级与推荐，最终形成针对1
2、2个临床问题的21条推荐意见，包括2条强推荐、14条弱推荐和5条基于共识的推荐，旨在为临床医师提供合理用药依据并为药学部门管理提供参考。干燥综合征（SjS）是风湿免疫科临床实践中最常见的系统性自身免疫病之-O我国SjS的发病率为（6-12）/10万人，患病率为1633910万人，推算患者数超过450万10该病多见于中老年女性，主要特征是外分泌腺功能受损、淋巴细胞浸润腺体及血清抗干燥综合征抗原a（SSA）等自身抗体阳性。SjS临床表现谱广泛，从唾液腺、泪腺分泌功能受损，到多脏器、多系统受累及全身症状，甚至并发淋巴瘤。SjS的治疗尚无满意措施，无论是干燥、疲乏、疼痛或内脏器官损害均缺乏经循证医学论
3、证的有效药物，临床使用的药物多为经验性治疗，或借鉴类似病变如类风湿关节炎（RA）、系统性红斑狼疮（SLE）的治疗。为此，中国初级卫生保健基金会风湿免疫学专业委员会组织国内风湿病学、药学、眼科、口腔科、产科和循证医学专家通过循证查证及系统评价超药品说明书用药治疗SjS的依据，尤其是重新评估目前临床经验性用药治疗SjS的随机对照试验（RCTs）,应用推荐意见分级的评估、制订及评价（GRADE）方法形成专家推荐意见2,最终形成了干燥综合征超药品说明书用药中国临床实践指南（2023版），旨在为SjS超说明书用药提供循证医学证据,进一步规范SjS临床药物治疗。本指南主要针对全身用药治疗成人SjS患者，不
4、涉及儿童SjS患者及局部用药。一、SjS药物治疗现状目前国内说明书适应证有SjS的治疗药物仅有眼部对症药物、促进腺体分泌的药物（毛果芸香碱、环戊硫酮/茴三硫）和可用于治疗全身症状及系统受累的重组人白细胞介素-2（IL-2,表11SjS眼部对症药物主要包括人工泪液（如玻璃酸钠滴眼液、右旋糖醉羟丙甲纤维素滴眼液、聚乙烯醇滴眼液等），难治性或严重眼干燥症患者可局部使用含糖皮质激素（GC）的眼用制剂（如氟米龙滴眼液非留体抗炎药（NSAIDs）眼用制剂（如普拉洛芬滴眼液、双氯酚酸钠滴眼液）、环抱素A（CsA）眼用制剂及经处理后的小牛血清或血清替代物（如小牛血去蛋白提取物眼用制剂、重组牛碱性成纤维细胞生长
5、因子滴眼液等这些眼用制剂国内说明书的适应证均显示可用于缓解各种原因所致的干眼或角膜损伤，故治疗SjS引起的干眼或角膜损伤等表现属说明书内用药。临床也有使用他克莫司眼用制剂局部治疗SjS合并重症角结膜炎，属超说明书用药。超说明书用药在SjS临床实践中普遍存在。目前临床常用于治疗SjS的药物如GC、羟氯瞳（HCQ甲氨蝶岭（MTXX艾拉莫德、来氟米特、吗替麦考酚酯（MMFl环磷酰胺（CTX1CsA、他克莫司、硫嗖瞟岭（AZA利妥昔单抗（RTX）及植物药（白芍总昔、雷公藤多甘）等，其国内说明书适应证中均无SjS（表2%值得注意的是，对于合并RA或SLE等的SjS患者，使用有RA或SLE适应证的药物则不
6、属于超说明书用药。二、本指南制订方法1 .指南工作组：分为指南执行委员会、专家组、评级与制订秘书组，涵盖风湿病学、药学、眼科、口腔科、产科和循证医学专家。所有工作组成员均填写了利益声明表，不存在与本指南制订有关的利益冲突。本指南已在国际实践指南注册与透明化平台注册（注册号：PREPARE-2022CN7892 .指南使用者及目标人群：指南使用者为各级医疗机构的风湿免疫科、眼科、口腔科和产科医师以及临床药师等相关医务工作者。推荐意见的目标人群为确诊成人SjS患者。3 .临床问题的确定：评级与制订秘书组在执行委员会的指导下，首先通过查阅国内外SjS治疗相关指南、管理推荐、共识和诊疗规范1,3-5,
7、并结合国内临床实践、广泛专家征询，确定目前临床常用的全身治疗SjS的药物。然后查阅国内外药品说明书，确定国内药品说明书外用法用于治疗SjS的药物（表2%围绕这些药物,根据人群、干预、对照和结局（PICO）的原则，制订临床问题，但SjS药物临床试验的疗效终点尚无统一指标。2022年提出的评价SjS治疗应答新工具（STAR）6包括：（1）临床病情活动性评估采用欧洲抗风湿联盟（EULAR）的SjS疾病活动度指数（ESSDAI）7评分减少3分（权重3分）；（2）EULAR的SjS患者自我报告指数（ESSPRI）8评分减少1分或15%（权重3分）；（3）反映泪腺分泌功能的SChirmer试验增加5mm/
8、5min或角膜染色评分减少2分（权重1分）（4反映唾液腺分泌功能的非刺激唾液流率UWSF）增加25%（权重1分）；（5）血清免疫球蛋白G（IgG）下降10%;或类风湿因子（RF）下降25%（权重1分为此，本指南将STAR综合指标的各项分解条目作为结局，设计相应的临床问题。临床问题采用德尔菲（DelPhi）法以问卷的形式征询专家意见，对每个问题按重要性打分，分值为5分，51分表示非常重要非常不重要。若某个问题平均分4分，则该问题为关键问题，必须在本指南中产生推荐意见；若平均分3分,则在本指南中不予研究；若平均分34分为重要问题，是否在本指南中产生推荐意见取决于推荐意见共识情况。4 .证据的检索、
9、合成与评价：评级与制订秘书组针对上述临床问题进行检索具体检索数据库包括PubMedsEmbasexCIinicaItriaLgovxCochraneLibrary.WebofScience.中国知网、万方数据知识服务平台、维普资讯网和中国生物医学文献数据库等；同时对相关综述、系统评价或荟萃分析、指南、管理推荐和共识等的参考文献进行滚雪球检索。应用基于人工智能的文献筛选工具EBMAI-Reviewer（）进行证据筛选，避免筛漏文献。检索已上市的免疫抑制药物超说明书用药治疗SjS的RCTs,排除：（1）干预方案含3种药物或以上;（2）研究终点指标未包括STAR应答指标的条目;（3）缺乏治疗前后的具
10、体数值；（3）纳入的SjS患者SChirmer试验或角膜染色评分基线得分正常。证据检索截止日期为2022年12月31日。计量资料的结局指标采用加权均数差（MD）,计数资料的结局指标采用比值比（OR）,两者均以95%CI表示。若纳入2个或以上同一结局指标的RCTs时，采用荟萃分析进行合成，运用2检验分析各个纳入研究间的异质性。当研究间异质性较小时（I250%）,采用固定效应模型，否则采用随机效应模型计算。证据质量采用GRADE方法进行评级。5 .推荐意见的形成：指南专家组基于评级与制订秘书组提供的针对已确定临床问题的证据概述，形成推荐意见草案。以问卷的形式收集专家对各条目推荐意见的推荐强度（附表
11、1）,原则为：（1）任何1条推荐意见的级别，票数超过50%可直接确定推荐方向及推荐级别；（2）若不能达到上述标准，陲荐方向一致的票数合计超过70%则确定推荐方向，推荐级别为弱；（3）若上述两项均无法满足,则进入下一阶段讨论达成最终结论。此外，若前期临床问题遴选时的重要问题缺乏循证评价证据支持或无法采用GRADE方法推荐，则予查找已公开发布的指南、共识、诊疗规范等依据，再以问卷的形式收集专家是否同意推荐，如同意推荐的票数超过70%,则认定为基于共识的推荐；反之，则不予推荐。若专家认为某条推荐意见不属于其专业方向或是其不熟悉的领域，可放弃投票，并且计算该条推荐意见的投票率时将不会纳入计算该投票。三
12、、本指南推荐初步筛查出21个SjS治疗相关的临床问题，其中9个因目前临床研究证据缺乏或不足且无较多指南共识推荐而归为待解决临床问题（附表2）,最终凝练出12个临床问题进行重要性评分（附表31根据专家组的重要性评分结果，9个为关键问题，另3个重要问题分别为问题1、10和11。其中，问题1的提出主要基于国内外SjS指南均有推荐黏痰溶解药用于促进唾液腺分泌1,3,由于缺乏循证评价证据支持，最终达成基于共识的推荐。问题11涉及的药物重组人IL-2是国内唯一一种说明书有SjS适应证的全身症状及系统受累治疗药物，有一项设计严谨的RCT支持9,最终达成弱推荐。问题10哪些免疫抑制药物能降低SjS患者血清RF
13、的提出主要基于血清RF是SjS发生淋巴瘤的独立预测因子6,100专家组讨论时对SjS患者治疗是否需要降低RF的争议较大,而最终能达成一致是基于降低血清RF不仅是STAR应答指标之一6,而且还被纳入到另一个新近提出的用于评估SjS疗效反应的综合指标SjS相关终点综合指数（CRESS）11oSTAR专家组认为，无论药物的作用机制如何，SjS的治疗目标都是降低这些生物标记物水平6o针对降低血清RF的3条推荐意见，1条为中等质量证据，2条为低质量证据，最终专家投票均达成弱推荐。检索已上市的免疫抑制药物超说明书用药全身治疗SjS的RCTs根据上述入排标准，最终纳入31项研究12-42（附表4）,包括国内
14、研究23项，国外研究8项。采用STAR指标的单项分解条目作为结局，对这些RCTs结果进行再评估，共形成16条推荐意见，其中GRADE分级示高质量证据1条，中等质量证据7条，低质量证据8条。经过专家组投票，最终形成2条强推荐意见和14条弱推荐意见。重组人IL-2治疗SjS的一项RCTz属于剂量与说明书不同，单独形成1条推荐意见，GRADE分级示中等质量证据，专家组认为弱推荐。另外5条推荐意见缺乏试验性证据，专家组投票同意认定为基于共识的推荐。最终本指南共形成21条推荐意见。（一）促进腺体分泌的全身治疗进行性外分泌腺体（主要是唾液腺和泪腺）损伤导致的口干、眼干是SjS最常见的临床表现。目前针对口干
15、、眼干的治疗主要通过局部治疗缓解症状。2019年EULAR关于SjS局部和系统治疗管理推荐（以下简称2019欧洲SjS推荐）建议根据患者唾液腺分泌功能受损程度，分层选择促进唾液腺分泌治疗3:轻度受损者即刺激唾液流率（SWSF）0.7ml/min使用非药物治疗（如味觉刺激剂）；中度受损、尚具有残留唾液腺分泌功能者（SWSF0.1-0.7ml/min）可口服毒蕈碱类药物如西维美林、毛果芸香碱，或环戊硫酮1；重度受损、无残留唾液腺分泌功能者（SWSF0.1ml/min）使用人工唾液替代治疗。西维美林尚未在国内上市。毛果芸香碱治疗SjS属说明书内用药，但因不良反应（包括出汗、尿频、肠激惹）,国内应用不
16、广泛。环戊硫酮（又称茴三硫）属利胆药，其国内说明书有SjS适应证，故治疗SjS属说明书内用药。那么，除了上述治疗及药物外，还有哪些全身用药物可以改善唾液腺及泪腺分泌功能、减轻口眼干燥症？问题1:黏痰溶解药（如N-乙酰半胱氨酸、浸己新）能促进SjS患者唾液腺分泌吗？推荐意见1:对于毒蕈碱类药物不耐受、反应不佳或药物不可及的尚有残余唾液腺功能（轻到中度腺体分泌功能受损）的SjS患者，可考虑使用N-乙酰半胱氨酸、溪己新治疗，促进唾液腺分泌（基于共识的推荐意见X操作要点：对于口干患者，进行SWSF评价唾液腺分泌功能,若为尚有残余唾液腺功能的轻到中度腺体分泌功能受损（SWSF0.1ml/min）,可考虑
17、全身使用促进唾液腺分泌的药物。优先选用国内已批准的有SjS适应证的药物，如毛果芸香碱或环戊硫酮。若药物不耐受、反应不佳或药物不可及，可考虑使用N-乙酰半胱氨酸、漠己新。由于国内外SjS指南在推荐黏痰溶解药时均未说明剂量1,3,且用于治疗SjS的药物临床研究过少，故用于促进SjS患者唾液腺分泌的剂量建议参照呼吸道疾病，即演己新8-16mg次，每日3次，对于伴有胃炎、胃溃疡者，需注意呃逆症状；乙酰半胱氨酸胶囊或颗粒0.2g/次，每日23次，乙酰半胱氨酸泡腾片或片剂600mg次，每日23次。N-乙酰半胱氨酸、浸己新促进SjS患者唾液腺分泌的使用剂量、疗程以及使用多长时间无效后停用，尚有待进一步研究。
18、证据概述：口服N-乙酰半胱氨酸的国内说明书适应证是分泌大量浓稠痰液的慢性呼吸系统疾病，口服澳己新的国内说明书适应证是各种呼吸道疾病有黏痰不易咳出者,两者的国内及国外说明书适应证均无SjS。一项RCT（n=26）表明，N-乙酰半胱氨酸治疗4周可显著改善SjS患者口臭、日间口渴43L另一项病例系列研究（n=11）表明，溪己新（48mg/d,1520d，台疗后部分SjS患者尤其是发病时间较短者口干症状改蒿440由于这两项研究只纳入患者的口干主观症状，缺乏唾液流率等客观评估指标，故未予评价证据质量。推荐理由：2019欧洲SjS推荐3指出，对毒蕈碱类药物不耐受或反应不佳的SjS患者可使用利胆药（如环戊硫
19、酮）或黏痰溶解药（如N-乙酰半胱氨酸、浸己新）促进唾液腺分泌。2020年中国医师协会风湿免疫科医师分会干燥综合征学组发布的中国SjS诊疗规范以下简称2020中国SjS规范)1推荐，腺体功能受损但具有残余唾液腺功能的SjS患者可考虑使用N-乙酰半胱氨酸、漠己新。专家投票的同意率为92%,认定为基于共识的推荐。问题2:哪些免疫抑制药物全身用药能促进SjS患者唾液腺分泌？推荐意见2:有唾液腺分泌减少的SjS患者，可考虑使用HCQ联合来氟米特(低质量证据，弱推荐)或雷公藤多吉联合白芍总苜治疗(低质量证据，弱推荐)，改善UWSF0操作要点：对于基线UWSF0.1ml/min的SjS患者，全身用免疫抑制药
20、物改善唾液腺分泌可考虑使用以下2种治疗方案(依据专家组强推荐票数比例由多到少排序)(1)HCQ5mg(kgd联合来氟米特1020mg/d;(2)雷公藤多苜联合白芍总首12001800mgdo证据概述：评估HCQ联合来氟米特治疗SjS的RCT共1项12,结果显示HCQ400mg/d联合来氟米特20mg/d较安慰剂组显著增加了UWSF(MD=0.011ml/min,95%CI:0.002-0.019,n=29),且治疗组UWSF较基线增加25%达到STAR应答的唾液腺分泌功能改善标准。评估雷公藤多苜联合白芍总昔治疗SjS的RCT共1项口3,结果显示雷公藤多苜片1mg(kgd)联合白芍总苗600mg
21、次(每日3次)较单用雷公藤多苗片显著增加UWSRMD=0.05ml/min,95%CI0040.06,n=98）,且两种方案治疗后UWSF均较基线增加25%.尚无法做出推荐的药物治疗方案:雷公藤多甘单药虽然治疗后UWSF较基线增加25%,但缺乏安慰剂对照研究，且增加UWSF的疗效显著低于活血解毒方140HCQ400mg/d较安慰剂无显著增加UWSF（MD=0.03ml/min,95%CI:-0.03-0.12,n=751150艾拉莫微161RTxM7-19及白芍总首单药20-21治疗后UWSF较基线增加25%或在不同研究中报道不一（附表4）,且没有足够的研究或样本开展荟萃分析或亚组分析。推荐理
22、由：全身用免疫抑制药物促进SjS患者唾液腺分泌的治疗时机也应依据患者唾液腺分泌功能程度分层而定，但目前缺乏相关研究。有专家指出，SjS患者制定免疫抑制药物方案治疗唾液腺分泌减少时应同时考虑患者的全身病情活动（如ESSDAI评分）和生物标记物水平（如血清IgGI问题3:哪些免疫抑制药物全身用药能促进SjS患者泪腺分泌？推荐意见3:有泪腺分泌减少的SjS患者，建议使用HCQ联合白芍总首治疗，改善眼SChirmer试验（中等质量证据，强推荐操作要点：对于至少一侧眼Sehirmer试验5mm/5min,且表1中局部眼用制剂治疗无效的难治性SjS干眼患者,建议HCQ5mg（kgd）联合白芍总苗12001
23、800mgdo证据概述：评估HCQ联合白芍总昔治疗SjS的RCTs共3项22-24,结果显示HCQ200mg/d或400mg/d联合白芍总苗600mg次（每日3次较HCQ单药显著增加了SChirmer试验评今MD=2.69mm/5min,95%CI:1.034.36,12=88%,n=183）z且治疗后Schirmer分较基线增加5mm/5min,达到STAR应答的泪腺分泌功能改善标准。尚无法做出推荐的药物治疗方案：MTX10mg周联合白芍总昔600mg次（每日3次）较MTXIomg周单药无显著增加SChirmer试验评分（MD=0.49mm/5min,95%CI:-0.211.15,12=8
24、3%,n=134）23-24oHCQ400mg/d联合来氟米特20mg/d121雷公藤多首20mg次（每日3次）单药131艾拉莫德25mg次（每日2次单药）16,RTXlOoomg2次/疗程（12个疗程）17-181白芍总苗1200-1800mg/d单药20,25、甲泼尼龙8mg/d联合艾拉莫德25mg次（每日2次）或HCQ400mg/d26-281CsA5mg（kgd）29治疗后Schirmer试验增加5mm/5minoHCQ单药15,22-241MTX单药30-31治疗后SChirmer试验是否较基线增加5mm/5min在不同研究中报道不一（附表4）,且没有足够的研究或样本开展荟萃分析或亚
25、组分析。此外,一项纳入11例SjS患者的RCT,应用HCQ300mg/d单药治疗12周后角膜染色评分减少2分32,未达到STAR应答的泪腺分泌功能改善标准。推荐理由：选择强推荐的专家票数为52%,故认定为强推荐。眼科专家强调，未来评价SjS患者泪腺分泌功能改善的疗效终点应根据STAR标准,同时纳入SChirmer试验和角膜染色评分。（二）全身症状及系统受累的治疗除了外分泌腺受累所致的局部干燥表现外，约2/3的SjS患者出现腺体外的全身症状（如疲乏、低热等）及系统受累，包括炎性肌肉骨骼疼痛、间质性肺疾病（ILD外周神经病变、中枢神经病变、血小板减少等。问题4:干燥、疲乏、肢体痛等全身症状是SjS
26、患者的常见主诉或主要就诊原因，哪些免疫抑制药物能改善这些全身症状？推荐意见4:有干燥、疲乏、肢体痛等全身症状的SjS患者，建议使用白芍总昔单药（高质量证据，强推荐），或可考虑使用小剂量GC联合艾拉莫德治疗（中等质量证据，弱推荐），降低ESSPRI评分。操作要点：对于干燥、疲乏、肢体痛等全身症状明显的SjS患者，建议白芍总苗12001800mg/d,也可考虑使用小剂量GC（相当于泼尼松10mg/d）联合艾拉莫德25mg次（每日2次）。证据概述：ESSPRI评分采用视觉模拟评分（VAS）对SjS患者的干燥、疲乏、肢体痛等3项症状分别进行评分，即依据症状的严重程度，从无症状至最严重范围为010分，3
27、项评分的均值为ESSPRI最终得分。STAR应答的ESSPRI评分标准为治疗后较基线减少1分或15%.评估白芍总苜单药治疗SjS的RCTs共2项21,25,结果显示白芍总昔1200-1800mg/d较安慰剂显著降低了ESSPRI评分(MD=-0.52,95%CI:-0.93-0.11,12=83%,n=326)f且ESSPRI评分治疗后较基线减少15%0评估小剂量GC联合艾拉莫德或HCQ治疗SjS的RCTs共2项26-27,结果显示甲泼尼龙8mg/d联合艾拉莫德25mg次(每日2次)较甲泼尼龙8mg/d联合HCQ400mg/d显著降低了ESSPRl评分(MD=-2.08,95%CI:-2.45
28、-1.71zI2=0,n=180),且甲泼尼龙联合艾拉莫德或HCQ治疗后ESSPRI评分均较基线减少1分。尚无法做出推荐的药物治疗方案：虽然治疗后ESSPRI评分减少1分或15%,但HCQ400mg/d联合来氟米特20mg/d12与安慰剂相比无显著差异；艾拉莫德单药16治疗前后ESSPRI评分差异无统计学意义。HCQ400mg/d单药15xRTX1000mg2为疗程(共2个疗程)19治疗后ESSPRl评分减少1分且15%。推荐理由：使用白芍总苜单药的强推荐票数为65%,故认定为强推荐;使用小剂量GC联合艾拉莫德的强推荐票数为42%弱推荐票数为31%,总推荐票数为73%,故认定为弱推荐（见表31
29、问题5:哪些免疫抑制药物能改善SjS患者全身病情活动性？推荐意见5:全身中重度病情活动的SjS患者，可考虑使用小剂量GC联合艾拉莫德（中等质量证据，弱推荐）或HCQ联合来氟米特治疗（低质量证据，弱推荐），降低ESSDAI评分。操作要点：对于ESSDAI评分5的中重度病情活动的SjS患者，改善全身病情活动性可考虑使用以下2种治疗方案（依据专家组强推荐票数比例由多到少排序）:（1）HCQ5mg（kgd）联合来氟米特1020mg/d;（2）小剂量GC（相当于泼尼松10mg/d）联合艾拉莫德25mg次（每日2次如有重要脏器受累，可能需要短期强化GC治疗。证据概述：SjS患者全身病情活动性的评估采用ES
30、SDAI评分,包括全身症状、淋巴结病变、腺体病变、关节病变、皮肤病变、肺部病变、肾脏病变、肌肉病变、外周神经病变、中枢神经病变、血液系统病变、血清学变化等12项活动水平。各项活动水平乘以权重为各项积分，各项积分之和为最终ESSDAI评分（最高总分123分STAR应答的ESSDAI评分标准为治疗后较基线减少3分。评估小剂量GC联合艾拉莫德或HCQ治疗SjS的RCTS共3项26-28,结果显示甲泼尼龙8mg/d联合艾拉莫德25mg次（每日2次）较甲泼尼龙8mg/d联合HCQ400mg/d显著降低了ESSDAl评分（MD=-1.90z95%CI:-2.56-1.25,12=0,n=300）,且甲泼尼
31、龙联合艾拉莫德或HCQ治疗后ESSDAI评分均较基线减少3分。评估HCQ联合来氟米特治疗SjS的RCT共1项12结果显示HCQ400mg/d联合来氟米特20mg/d较安慰剂显著降低了ESSDAI评分（MD=-4.35,95%CI:-7.45-1.25,n=29）z且ESSDAI评分治疗后较基线减少3分。尚无法做出推荐的药物治疗方案：HCQ400mg/d单药151艾拉莫德25mg次（每日2次）单药161白芍总昔12001800mg/d单药25、雷公藤多苦20mg次（每日3次）单药33治疗后ESSDAI评分减少3分。RTX治疗后ESSDAI评分是否较基线减少3分在不同研究中报道不一17,19,34
32、（附表4）,且无足够研究或样本开展荟萃分析或亚组分析。CTXxMTX等免疫抑制剂可能通过治疗SjS某些系统损害而降低ESSDAI评分，但目前尚无直接将ESSDAI作为终点的研究,故无法评价其治疗SjS能否降低ESSDAI评分。推荐理由：推荐方向一致的票数合计超过70%,故认定为弱推荐。问题6:哪些免疫抑制药物能改善SjS患者的炎性肌肉骨骼疼痛？推荐意见6:有炎性肌肉骨骼疼痛的SjS患者，可考虑使用HCQ.CsA减少关节肿胀压痛，可考虑使用HCQ.MTX助减GC用量(基于共识的推荐意见操作要点：对于有关节肿痛的SjS患者，可考虑使用HCQ5mg(kgd)或CsA13mg(kgd对于正在使用GC治
33、疗的有炎性肌肉骨骼疼痛的SjS患者，助减GC可考虑使用HCQ5mg(kgd)或MTXlOmg周。证据概述：SjS患者炎性肌肉骨骼疼痛主要与非侵蚀性滑膜炎、多发性关节炎或炎性肌炎相关。一项病例对照研究描述了SjS相关关节炎的特征和结果,并评估了免疫抑制药物治疗SjS所致炎性肌肉骨骼疼痛的疗效460结果显示HCQ治疗后关节压痛和肿胀指数显著改善MD=-7.0,95%CI:-8.3-5.7,n=35),GC剂量较基线显著减少(MD=-5.00mg/dz95%CI:-6.76-3.24,n=35);MTX治疗后GC剂量较基线显著减少(MD=-4.00mg/d,95%CI:-8.61-0,n=17一项单
34、臂前瞻性临床试验表明47,与基线相比，CsA2mg(kgd)治疗16周可显著改善SjS患者关节压痛数(MD=-5.80,95%CI:-10.02-1.58,n=30)和关节肿胀数(MD=-1.90,95%CI:-2.99-0.81,n=30推荐理由：2017年国际Sjogren基金会资助的干燥综合征风湿性疾病表现的治疗：生物制剂的使用，疲劳以及炎，性肌肉骨骼疼痛的管理4,对于合并炎性肌肉骨骼疼痛的SjS患者的治疗建议(1)-线治疗是HCQ:虽然一项RCT未达到疼痛的终点18,但基于使用HCQ后炎症标志物的显著改善18,48-50,其他研究中肌肉骨骼疼痛的改善以及HCQ与其他传统改善病情抗风湿药
35、相比有良好的安全性48-50;(2)基于RA和SLE的长期经验以及SjS的两项研究的推断50-52,对于HCQ单药治疗炎性肌肉骨骼疼痛无效的SjS患者,可考虑单药使用MTX;(3)若MTX单药治疗无效,可考虑HCQ联合MTX;(4)若HCQ联合MTX治疗无效,可考虑短期(1个月或更短)GC(相当于泼尼松15mg/d)X5)超过1个月的GC(相当于泼尼松15mg/d)可能有助于炎性肌肉骨骼疼痛,但应尽快加上免疫抑制药物助减GC用量。2020中国SjS规范1指出，合并关节痛/关节炎的SjS患者可用NSAIDsxHCQ;出现关节炎者可用MTX、来氟米特、AZAx艾拉莫德等；少数情况下需要短程使用小剂
36、量GCo专家投票的同意率为92%,认定为基于共识的推荐。问题7:哪些免疫抑制药物治疗SjS所致ILD有效?推荐意见7:有ILD的SjS患者，可考虑使用CTXxMMF,其中CTX可延长患者的生存时间，MMF可改善肺弥散功能(基于共识的推荐意见操作要点：对于有ILD的SjS患者，免疫抑制治疗前需排除感染。在无明显感染征象或有效防治感染的基础上，可考虑使用CTX或MMF。CTX的剂量为口服50150mg/d或静脉每次0.51.0gm2第4周1次，使用期间需注意监测血常规、肝肾功能；对于有生育需求的患者需考虑其生殖毒性；注意预防感染（如肺泡子菌感染MMF的剂量为1.52.0g/d,使用期间需注意恶心、
37、腹泻、肝毒性、骨髓抑制、感染等不良反应。由于治疗SjS-ILD的药物临床研究过少,故CTXxMMF的具体剂量、疗程以及使用多长时间无效后停用尚有待进一步的RCTs研究。证据概述：评估CTX治疗SjS-ILD仅1项回顾性队列研究，结果显示CTX治疗可显著延长患者生存期（MD=43.72个月，95%CI:24.2463.20个月，n=113）530评估MMF治疗SjS-ILD仅1项回顾性队列研究,结果显示MMF2OOOmg/d可显著升高反映弥散功能的肺一氧化碳弥散量占预计值百分比（DLCO%）（MD=2.5%,95%CI:0-6.1%,n=7）,并显著升高用力肺活量百分比（FVC%）（MD=11.
38、9%,95%CI:1.5%22.3%fn=7）;AZA可升高FVC%,但未达至U统计学差异540尚无法做出推荐的药物治疗方案:四项回顾性研究显示,RTX治疗SjS-ILD可使呼吸困难、肺功能及肺部影像学改善55-56L但与治疗前相比均未达到统计学差异54,57,故未予推荐。CsA治疗SjS-ILD仅检索到病例报道58-59,故未予推荐。推荐理由:2019欧洲SjS推荐3指出,合并ILD且中等ESSDAI评分的SjS患者一线治疗是GC,剂量相当于泼尼松0.5mg（kgd）,尤其适用于高ESSDAI评分或淋巴细胞性、机化性ILD,但少用于非特异性或普通型ILD;二线治疗是口服免疫抑制剂（缺乏头对头
39、比较，最常使用的是AZA,可选药包括MMF和CsA),存在冷球蛋白血症血管炎时的治疗包括CTX或RTXo2020中国SjS规范1指出，SjS合并ILD通常较其他结缔组织病相关ILD轻。对肺高分辨CT确诊的肺病变范围65%的SjS患者，建议密切监测，每隔6个月左右评估1次。病情严重和进展较快的患者可使用口服或静脉注射GC治疗,免疫抑制剂可选择CTX、MMF等。2021年国际Sjdgren基金会发表的干燥综合征肺部疾病评估和管理共识5W寸于症状性ILD且经肺功能、影像学或气体交换确定为中重度(尤其是机化性肺炎)的SjS患者的治疗建议：(1)应考虑全身用GC作为一线治疗，剂量依据临床情况和疾病严重程
40、度,标准剂量相当于泼尼松051.0mg(kgd);(2)当需长期使用GC且需免疫抑制剂助减GC时，应考虑MMF或AZA;(3)诱导缓解后应使用MMF或AZA作为一线维持药物。专家投票的同意率为96%,认定为基于共识的推荐。有专家指出，SjS-ILD的治疗方案应结合ILD的具体分型。然而，目前国内外SjS指南尚无ILD分型指导下的相关推荐。另外，抗纤维化药物治疗SjS-ILD的疗效仍在研究中，故暂未在本指南中讨论。问题8:哪些免疫抑制药物治疗SjS所致血小板减少有效？推荐意见8:有难治性血小板减少的SjS患者，可考虑使用他克莫司、CsA或RTX升高血小板，助减GC(基于共识的推荐意见1操作要点：
41、对于正在使用GC治疗的难治性血小板减少的SjS患者,可考虑使用他克莫司、CSA或RTX。他克莫司的剂量为23mgd,使用期间需注意监测血常规、肝肾功能及监测血药浓度。CsA的剂量为23mg（kgd）,用药注意事项详见表4RTX的剂量目前尚无定论，文献报道分别有每次20Omg或500mg、间隔12周、持续13次。RTX使用前需排除乙肝、结核等活动性感染。乙肝HBsAg和（或）抗HbcAb阳性患者，需在预防性抗乙肝病毒治疗基础上使用RTXo证据概述：仅1项病例系列研究纳入23例合并难治性血小板减少的SjS患者60,口服他克莫司23mg/d,后逐渐减少到最小维持剂量，治疗24周血小板完全缓解率血小板
42、计数100109/L且无出血为61%01项病例系列研究纳入30例合并难治性血小板减少的SjS患者61,泼尼松0.5mg（kgd）联合CsA100mg/d治疗1年后，26例（87%）患者血小板显著升高。评估RTX治疗SjS合并血小板减少有2项回顾性研究。1项纳入21例患有难治性血小板减少的SLE和（或）SjS患者62,接受1次或多次RTX（每次200mg或500mg,间隔12周，持续13次）治疗后,血小板缓解率为81%;另1项纳入83例合并难治性免疫性血小板减少的SjS患者63,结果表明,与CsA日剂量为（2.750.65）mg/kg相比,使用RTX累积剂量为（543239）mg治疗可显著提高血
43、小板缓解率（OR=4.89,95%CI:1.6414.58,n=83尚无法做出推荐的药物治疗方案：尽管临床实践中静脉注射免疫球蛋白（IVIg）可用于SjS所致血小板减少，但暂未检索到相关临床研究证据。推荐理由：2019欧洲SjS推荐3指出，合并血小板减少的SjS患者如血小板20109/L,一线治疗是GC1剂量相当于泼尼松0.51.0mg（kgd）,无反应或出现症状时一线治疗为GCIVIg;二线治疗是RTX,挽救治疗考虑血浆置换或CTXe2020中国SjS规范1指出，血小板严重减低时需予GC治疗,原则与SLE合并此情况时类似，可联合免疫抑制剂加CsA、他克莫司等；反复治疗效果不佳者可用IVIg0
44、.4g（kgd）,连用35d;RTX可用于难治性血小板减少。专家投票的同意率为96%,认定为基于共识的推荐。问题9:哪些免疫抑制药物能降低SjS患者血清IgG?推荐意见9:血清IgG升高的SjS患者，可考虑使用HCQ联合白芍总苜（中等质量证据，弱推荐雷公藤多甘单药（中等质量证据，弱推荐）、小剂量GC联合艾拉莫德（中等质量证据，弱推荐艾拉莫德单药（低质量证据，弱推荐）或HCQ联合来氟米特治疗（低质量证据，弱推荐），降低血清IgGe操作要点：对于血清IgG升高的SjS患者，降低血清IgG可考虑使用以下5种治疗方案（依据专家组强推荐票数比例由多到少排序）:（1）HCQ5mg（kgd）联合白芍总昔12
45、001800mg/d;（2）雷公藤多昔1mg（kgd）或20mg次每日3次单药；（3）小剂量GC（相当于泼尼松10mg/d）联合艾拉莫德25mg次（每日2次）；（4）艾拉莫德25mg次（每日2次）单药；（5）HCQ5mg（kgd）联合来氟米特20mgd对于仅有血清IgG升高而无明显器官/系统受累的SjS患者，应尽量选择不良反应风险低的药物治疗方案。对于血清IgG显著升高、常规治疗效果欠佳的SjS患者，需注意与引起高球蛋白血症的血液系统疾病鉴别。证据概述：STAR应答的血清IgG标准为治疗后较基线下降10%。评估HCQ联合白芍总昔治疗SjS的RCTS共3项22-24l结果显示HCQ200400m
46、g/d联合白芍总苗600mg次（每日3次）较HCQ单药显著降低了血清IgG（MD=-3.23g/L,95%CI:-5.181.28z12=36%,n=187）,且HCQ联合白芍总苗治疗后血清IgG较基线下降10%。评估雷公藤多苜单药治疗SjS的RCTs共6项33,35-38z结果显示雷公藤多甘30-60mg/d或Img/（kgd）较对照组（中药或HCQ）显著降低了血清IgG（MD=-3.70g/L,95%CI:-4.61-2.79,12=60%,n=310）,且治疗后血清IgG较基线下降10%.评估小剂量GC联合艾拉莫德或HCQ治疗SjS的RCTS共6项26-27,39-42,结果显示甲泼尼龙
47、8mg/d联合艾拉莫德25mg次（每日2次）较甲泼尼龙8mg/d联合HCQ400mg/d显著降低了血清IgG(MD=-2.38gLz95%CI:-3.13-1.63,12=0,n=478),且甲泼尼龙联合艾拉莫德或HCQ治疗后血清IgG均较基线下降10%o评估艾拉莫德单药治疗SjS的RCT共1项16结果显示艾拉莫德25mg次(每日2次)较安慰剂显著降低了血清IgG(MD=-8.50gLz95%CI:-12.75-4.25,n=55),且治疗后血清IgG较基线下降10%。评估HCQ联合来氟米特治疗SjS的RCT共1或12结果显示HCQ400mg/d联合来氟米特20mg/d较安慰剂显著降低了血清IgG(MD=-3.32g/L,95%CI:-5.28-1.37,n=29)目治疗后血清IgG较基线下降10%。尚无法做出推荐的药物治疗方案：白芍总昔12001800mg/d单药20-21,24-25LHCQ单药15,22-24,36-37、RTX17z34治疗后血清IgG是否较基线下降10%在不同研究中报道不一(附表4),且没有足够的研究或样本开展荟萃分析或亚组分析。经检索，一项单中心、开放标签的试点研究纳入11例SjS患者接受霉酚酸钠1440mg/dI64,结果显示治疗6个月后血清IgG较基线下降6.0%6.6%未达到10%o尚无MMF治疗SjS患者的研究终点纳入治疗前后血清IgG变化
