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1、糖尿病并发症中铁死亡相关治疗靶点的研究进展2023摘要铁死亡是一种因脂质过氧化物过量堆积引起的铁依赖性、非凋亡形式的调节性细胞死亡，其整体上由氧化和抗氧化系统控制。许多代谢途径通过直接或间接调节铁的累积或脂质过氧化来协调铁死亡，在癌症、炎症性疾病和糖尿病等多种涉及铁或活性氧的疾病中均发现了铁死亡的影响。多项研究表明，铁死亡参与了糖尿病及糖尿病并发症的进展过程，其机制包括铁过载和脂质过氧化物清除能力的损害等，通过对铁死亡的抑制，可以有效改善疾病的进展，这使得调节铁死亡成为治疗相关疾病的潜在方向。该文就铁死亡在糖尿病并发症中的调节机制，尤其是其潜在的治疗靶点进行了综述，以期为治疗糖尿病及其并发症提
2、供新的思路。DiXOn等1于2012年发现了一种不同于细胞凋亡、坏死和其他特征明确的调节性细胞死亡，铁螯合剂和亲脂性抗氧化剂可以阻止这种死亡,但凋亡抑制剂则不行。因此，他们用铁死亡一词来描述这种铁依赖性的、脂质过氧化物积累、非凋亡形式的调节性细胞死亡。铁死亡主要特征有2个：(1)在细胞形态方面：铁死亡会导致细胞线粒体变小，膜密度增高，靖减少，细胞核中形态变化不明显；(2)在细胞成分方面，铁死亡表现为脂质过氧化物积累,活性氧(reactiveoxygenspecies,ROS)水平升高2o糖尿病是一种多病因的终生代谢性疾病，糖尿病长期的代谢紊乱和高血糖水平会逐渐损伤患者全身各个组织器官，威胁着人
3、们的身心健康。因此，深入探索糖尿病及其并发症机制和寻找新的治疗靶点是全球公共卫生目标。随着糖尿病的进展，持续性高血糖水平会增加心脏、肾脏等多系统中的氧化应激及晚期糖基化终产物（advancedglycationendproducts,AGEROS的水平3L这些因素单独或协同作用造成细胞死亡，进而导致糖尿病并发症的进展。铁死亡近年来也被发现参与了糖尿病并发症的进展过程。此外，糖尿病造成的细胞代谢紊乱中存在铁代谢紊乱，与铁死亡的发生密切相关4o本文回顾了最近关于糖尿病并发症的研究中，在铁死亡的参与机制和作用靶点方面取得的进展，并总结了新的可能的治疗方式。一、铁死亡的机制1 .铁过载：铁是人体不可缺
4、少的元素，铁在氧气转运、电子转运、DNA合成等代谢过程中发挥着多重作用。铁缺乏和铁过载是铁代谢失调最普遍的2种形式前者通常会发生在缺铁性贫血中铁过载则与心血管疾病51肾缺血再灌注损伤6等多种疾病密切相关。由于铁接受和转移电子的能力，病理性的铁积累会导致细胞氧化损伤甚至死亡。铁过载是铁死亡的一个显著特征，维持铁稳态对控制铁死亡有积极的意义。2 .脂质过氧化物（lipidperoxiderLPO）的产生：LPo的产生是铁依赖性的，已知的细胞产生LPO的3个主要途径都有铁的参与：（1）铁通过芬顿反应产生LPeU2）多不饱和脂肪酸氧化和酯化产生LP07”3）铁催化的酶促反应进行脂质自氧化产生LPO2o
5、芬顿反应使过量的铁将电子提供给02和H2O2以产生超氧阴离子和羟基自由基，促进ROS和LPO的积累20后2种途径为细胞内的有机反应，产生的LPO未得到有效清除后会导致铁死亡的发生8o简而言之，细胞的多个生物过程都有铁的参与，在这些过程中铁通过多种途径促进LPO的产生，当细胞清除LPO能力失效或受到抑制时，过量的LPO积累则会导致细胞的铁死亡。3 .LP0的清除：生理条件下，LPO将在还原酶的作用下被还原为其相应的脂质醇，其中的关键机制则是胱氨酸/谷胱甘肽(glutathione,GSH)/谷胱甘肽过氧化物酶4(glutathioneperoxidase4,GPX4)轴9O胱氨酸通过XC-转运蛋
6、白进入细胞，并在细胞中被还原为半胱氨酸，参与GSH的合成。GSH在谷胱甘肽过氧化物酶(glutathioneperoxidase,GPX)的作用下可以减少ROS和活性氮。GPX4是其中的关键因子，GPX4可以将谷胱甘肽转化为氧化型谷胱甘肽,并将具有细胞毒性的LPO还原为相应的无毒的脂质醇。GPX4作为细胞中LPO的重要清除剂，其功能的损害会导致LPO的积累从而导致铁死亡9o因此控制铁死亡的一个重要思路就是保护细胞抗脂质过氧化的能力，尤其是GPX4的功能。二、糖尿病与铁死亡糖尿病的发病机制在很大程度上仍然有待探索，它与铁死亡的关系也是如此。铁死亡最显著的特点是过多的LPO积累和铁稳态失衡，研究表
7、明，由于细胞代谢途径的紊乱，糖尿病并发症中存在铁蛋白自噬，以及铁代谢紊乱引起的铁超负荷10,这些均是促进铁死亡的环节，与铁死亡的发生密切相关。除了铁代谢的紊乱，持续的高血糖会增加各个组织系统中氧化应激、AGE和ROS的水平其中氧化还原稳态的失衡导致ROS的积累,最终促进铁死亡的发生11o在糖尿病及多种糖尿病并发症中发现铁死亡的影响，这暗示着了解铁死亡的潜在机制及相关调控网络可能为糖尿病并发症的治疗提供有效策略。三、糖尿病并发症中的铁死亡靶点1糖尿病肾脏病：糖尿病肾脏病(diabetickidneydisease,DKD)是糖尿病的主要并发症之一，其发病机制与高血糖环境下的氧化应激、AGE和纤维
8、化等环节均有关联12,而在糖尿病小鼠的肾小管中还发现了铁过载及脂质过氧化13,这表明，铁死亡可能参与了DKD的进展，其中的靶标是控制和治疗的潜在新方向。DKD的临床特征包括蛋白尿和肾小球滤过率降低,肾小球足细胞损伤导致肾小球功能受损是其中的重要机制，一项研究发现，高糖影响下过氧化物还原酶6(peroxiredoxin6)在足细胞中表达下调，而上调该酶的表达可以抑制ROS的产生，同时恢复GSH的活性，消除铁死亡的影响，减轻DKD小鼠的肾损伤14核因子E2相关因子2(nuclearfactorerythroid2-relatedfactor2zNrf2)是一个调控氧化应激的重要转录因子，其激活会促
9、进一系列保护细胞基因的表达。在DKD领域，有研究发现调节系膜细胞的高迁移率族蛋白B1(highmobilitygroupproteinB1,HMGB1)可以抑制高糖诱导的Toll样受体4/核因子-KB轴激活，并调节Nrf2及其下游靶标血红素氧合酶1(hemeoxygenase-1,H0-1酉星氧化还原酶1(NADPHquinoneoxidoreductase-1,NQO-1)的表达,该发现表明HMGB1在系膜细胞中通过Nrf2通路抑制高血糖诱导的铁死亡15o高能量需求和对有氧代谢的依赖使肾小管细胞对高血糖环境格外敏感,高血糖在肾小管细胞中引发铁过载、抗氧化能力降低、大量ROS和LPO产生等问题
10、,造成肾小管的损伤16o一些研究聚焦于人肾近端小管(humankidneycellline-2,HK-2)细胞，通过药物治疗上调Nrf-2的表达，保护HK-2细胞免受铁死亡的影响，从而改善糖尿病诱导的肾小管损伤，延缓DKD的进展17,180上述研究表明，铁死亡与DKD关系密切，对铁死亡的抑制可以减少肾脏组织的损伤，改善DKD的进程，控制铁死亡可能是潜在的治疗方向。2.糖尿病视网膜病变(diabeticretinopathy,DR):DR是糖尿病的一种严重并发症，高血糖造成的微血管损伤和神经损伤在DR中均有不同程度的影响，糖脂代谢异常导致LPO累积、高糖诱导氧化应激等都是铁死亡诱发DR的重要过程
11、19o相关研究主要聚焦于铁死亡损害视网膜色素上皮细胞的过程，一项研究发现通过靶向miR-138-5p降低其表达水平，可以增加沉默信息调节因子1Nrf2信号通路的活性，从而抑制视网膜色素上皮细胞的铁死亡20,另外有数项研究通过对IncRNA和microRNA的调节增强了视网膜色素上皮细胞对铁死亡的抵抗力，抑制视网膜色素上皮过量LPO的产生，改善了DR21,22,230另一个发现是，一种神经退行性因子神经胶质成熟因子(gliamaturationfactor-beta,GMFB),会破坏视网膜色素上皮细胞中的溶酶体，导致铁死亡发生，损害视网膜的功能。研究者通过溶酶体抑制剂和对自噬的抑制才免救了GM
12、FB诱导的铁死亡和DR240相似地，研究者也发现了高糖条件下视网膜色素上皮细胞的线粒体自噬也会导致铁死亡，他们发现通过靶向线粒体-溶酶体轴可以改善这一进程25o这些研究表明，在高血糖条件下，铁死亡在视网膜色素上皮细胞的损伤中起重要作用，对一些非编码RNA的调控则可以抑制这个过程，此外抑制铁死亡相关的自噬，也可以延缓DR的进展。3.糖尿病神经病变：糖尿病神经病变是常见的糖尿病并发症，其临床表现和治疗管理已有较丰富的研究26,然而其中复杂的病理机制仍在深入探索中，近期有研究发现铁死亡参与了该并发症的过程。一项研究发现,糖尿病激活颈上神经节中卫星胶质细胞上的P2Y14受体，该受体介导炎症反应，从而导
13、致自主神经损伤,研究者在通过药物抑制P2Y14受体的时候，发现激活抑制铁死亡的Nrf2GPX4通路会明显减轻相关损伤，这提示铁死亡可能参与了神经损害的病理过程27o另外一项研究使用丙烯酸破坏斑马鱼的葡萄糖稳态后，发现这些动物的神经发育受到影响,同时RNA测序提示铁死亡相关基因上调，使用铁死亡抑制剂则可以改善神经元的生长状况，他们的研究认为铁死亡的激活是葡萄糖稳态破坏后神经损伤的可能原因，抗铁死亡将是治疗糖尿病神经病变的潜在方法28目前对于糖尿病神经病变中有关铁死亡的机制仍知之甚少，有待进一步的探索。4.糖尿病的心血管系统并发症：糖尿病的高血糖环境导致ROS和AGE积累会造成心肌损伤和缺血再灌注
14、损伤，这是引起糖尿病心脏病的重要因素29o另一方面，铁稳态与心脏射血分数、心衰的控制、心梗的发病等都具有关联300Wang等31的研究发现糖尿病以腺甘酸活化蛋白激酶依赖性的方式激活与还原型烟酰胺腺瞟岭二核昔酸磷酸氧化酶Nox2相关的氧化应激，在心肌缺血再灌注损伤中导致了包括铁死亡在内的程序性细胞死亡，抑制No2的活性可以抑制这一损伤过程。在糖尿病心肌病中也发现了铁死亡的影响，调节铁死亡的Nrf2信号通路此时则存在着争议，部分研究分别发现，Nrf2的表达对糖尿病心肌病有正面的调节作用，增加Nrf2的表达,可以减少心肌细胞ROS的积累，降低高糖水平引起的铁死亡32,33o但另一方面，Zang等34
15、的研究则认为Nrf2通过调控参与铁和脂质代谢的基因表达，以及心脏中的氧化还原平衡来维持代谢和氧化还原稳态，然而,当心肌自噬受到抑制时，Nrf2调节的代谢和氧化还原平衡被打断，结果会促进心肌细胞的铁死亡，反而推进了糖尿病心肌病的进展。上述结果表明，铁死亡参与多种糖尿病心血管系统并发症，针对铁死亡靶点的研究是一种可行的治疗方法。值得深入研究的是，Nrf2这一关键的靶标似乎有着双重的作用，其中的具体机制有待更进一步地探索。5.糖尿病的骨关节系统并发症：近年来，骨质疏松症已被认为是糖尿病的一种并发症，导致病变发生的可能原因包括高血糖引起的氧化应激和胶原蛋白中AGE的积累这些改变会引起骨代谢的变化并破坏
16、骨微结构35Jo然而，糖尿病引起骨质疏松症的具体病理机制尚不完全清楚。有研究发现，AGE在骨质疏松的疾病进展中，会抑制成骨细胞增殖分化，并且AGE会导致铁死亡的发生,而在铁死亡抑制剂去铁胺(desferoxamine,DFO)的作用下，不仅抑制铁死亡受到抑制，受AGE影响的成骨细胞的增殖分化能力也得到恢复36o多项研究通过不同的干预策略，上调Nrf2H0-1的表达，逆转高糖环境对成骨细胞活性的影响，并提高成骨细胞的成骨能力，并且发现Ferrostatin-I这种铁死亡抑制剂可以恢复氧化还原稳态，并增强骨细胞对铁死亡的抵抗力从而维持骨小梁稳态，这些研究表明，靶向铁死亡是挽救糖尿病骨质疏松症和骨细
17、胞死亡的可行策略37,38,39o四、讨论与总结糖尿病的具体病理生理机制仍有待更多探索，但是铁死亡在其中发挥的重要作用已获得了证实，以靶向铁死亡的药物或是调控铁死亡相关通路作为靶点，也成为治疗糖尿病的一种新的策略。高血糖水平、AGE、氧化应激等诸多因素在糖尿病患者体内通过影响铁代谢、抗氧化系统和LPO诱发铁死亡，对铁死亡进行改善的方法也集中在这些方面。对铁代谢的调节主要聚焦在铁稳态和铁自噬上，更受关注的环节是抗氧化系统的调节，Nrf2及其上下游的通路得到了最广泛的研究，作为一个关键的抗氧化相关转录因子其调控清除LPO和保护对应细胞的能力使其在各种铁死亡相关疾病中都有应用。负责LPO清除的核心是GPX4,作为主要的LPO清除剂，避免GPX4受到糖尿病诸多因素的影响维持其功能也是一种治疗思路。不过目前通过调控铁死亡改善糖尿病并发症仍局限于基础研究，仅存在动物实验的证据，暂无临床结果的发表。可用于临床治疗的相关靶点仍待更进一步发掘与验证。综上所述，监测和控制铁死亡相关因素可能是治疗糖尿病及其并发症的有效措施，面对糖尿病复杂的病理生理机制，需要更多研究深入探索其中关键靶点，从而获得更好的治疗效果。参考文献略
