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1、2024脑出血急性期的集束化治疗脑出血(ICH)是全球人群的主要健康负担之一。在过去，ICH治疗的明确临床试验数据是缺乏的，但最近的试验提供了新的方向。INTERACTS试验表明，以目标为导向的集束化治疗可降低功能结果不佳的可能性。英国一家中心采用类似的集束化治疗方法可显著降低死亡率。这些研究揭示了集束化治疗在ICH患者急性管理中的重要性。急诊医学、卒中神经病学、神经重症监护和神经外科代表组成的专家小组，由国际急诊医学心脏研究和教育小组(EMCREG)召集，于2023年5月举行了讨论，就ICH集束化治疗的关键组成部分达成了共识。潜在ICH患者的初步评估对于有急性卒中症状患者的初始评估应快速且有
2、针对性。评估内容应包括发作时间的确认、任何抗血栓药物的应用史、重点的体格检查一包括ABCDE(Airway气道、Breathing呼吸、Circulation循环、DiSability残疾、Exp。SUre暴露)以及快速神经影像学检查。患者应考虑进行无创血管造影，使用DIAGRAM评分等工具来筛选可能存在大血管病的患者。对服用直接口服抗凝剂(DoAc)的患者，如果有条件,除了常规的实验室检测外，还应考虑进行专门的凝血检测，包括凝血酶时间、抗Xa因子水平、国际标准化比值(INR)。DOAC也可以进行尿液检测，提供二元（阳性或阴性）结果，并且在DOAC浓度非常低的情况下也可能呈阳性。ICH集束化治
3、疗的内容一旦患者病情稳定并确诊，应迅速启动针对ICH的管理（如下表）。治疗标准推尊目标*iL陪也fiU0三W PCCm用科VKA）INR213 AndexanMa心正在使用加沙度啾沙，ifr一次用M1 Wlarucixumab:正在使用这比g PCCIffiWOAO:使用DOM且符号怪至躺荆无9无M地而叨入貌的Qnek30Eln1ESO11tic0guUn-asoc90fnmH9)T* 入JT次ItS时同4)OrniC 人境达标时s60min1BOBPguideline(2021)2. AHA/ASAKHguideline(2022)3. INTiRAcT2&3W4决策由多学以团队在个体WLt
4、作出.E脸专蛉100%将合干拥际的1KOKHguideline(2014)淌峥U外引沈外心干依当ILMiCWftmRSs2.映后艮,加星以下一1或多1. GcSgI32. 上IewMRm1后WCH4m三J0BE9B78mmol1弟者初7夫内IMAlOnmOVI天内2血删在61ZSvnoMN.WfiCMIII初7天内90%的血ff7-10mmol15沟电r均能重免低2QASC3AHA/ASAgutddne(2022)044则IS体il.填13港”后Ih内帔皿就体1INTEjSE(Ul7天，&体it*375S行ii热培疗97g2QASC3AHA/ASAguideline(2022)AHA/ASA:
5、AmericanHeartAssociation/AmericanStrokeAssociation;DOAC:directoralanticoagulant;ESO:EuropeanStrokeOrganisation;GCS:GlasgowComaScale;ICH:intracerebralhaemorrhage;INR:internationalnormalisedratio;PCC:prothrombincomplexconcentrate;SBP:systolicbloodpressure;VKA:vitamin-Kantagonist;mRS:modifiedRankinScal
6、e.抗凝逆转血肿扩张(HE)与ICH后较差的预后相关，约30%的ICH患者会在发病后3小时内发生血肿扩张，而接受抗凝治疗的患者发生HE的可能性增加至54%。因此星期抗凝逆转是ICH集束化治疗的关键组成部分。维生素K拮抗剂(VKA):对VKA的快速逆转需要补充凝血因子和维生素Ko凝血酶原复合物浓缩物(PCC)可快速有效地降低INR,受到欧洲卒中组织和美国心脏协会的推荐。PCC的应用与事件有关，在VKA-ICH研究中，4小时内接受PeC治疗(且收缩压16OmmHg)的患者的HE率为18%,而其他患者的HE率为44%oDOAC:已成为大多数患者的首选药物。IIa因子抑制齐(K达比加群)：存在高度特异
7、性的逆转剂idarucizumab,是一种单克隆抗体片段，可与达比加群结合，对止血有效。Xa因子抑制剂（利伐沙班、阿哌沙班、艾多沙班）：可用的特异性逆转剂是andexanetalfa,是人X因子的重组改良版本。值得注意的是,目前在许多国家，使用andexanetalfa逆转艾多沙班仍属于超说明书用药。Andexanetalfa与Xa因子抑制剂结合在患者最后一次DOAC给药后18小时内应用可以有效止血。ANNEXa-I随机对照试验在症状出现6小时内对ICH患者进行了andexanetalfa与标准疗法（主要是PCe）的比较，在会议上发表的结果称,andexanetalfa具有卓越的止血功效，但同
8、时也会导致血栓并发症增加，特别是对于有卒中或心肌梗死病史的患者。时间对于抗凝逆转至关重要。与缺血性卒中的溶栓治疗相似，ICH应以入院-给药（DTN）时间指标为目标,因为HE风险在ICH后的几个小时内最高，早期予以抗凝逆转可以最大限度地提高效益。建议医院将DTN的理想目标控制在30分钟，这比当前常见的时间要更短。早期的DTN目标可能需要更宽松的时间窗，具体取决于当前的表现。然而，一个具有挑战性的DTN目标可能会产生紧迫感，有利于确保逆转尽快实现。减少DTN时间的关键步骤包括加快影像学检查和静脉通路建立的速度、制定简化的方案以及对人员进行培训I。这些将缺血性卒中的DTN时间缩短至30分钟以下的有效
9、步骤可供参考。与VKA对应有INR检查不同，DOAC没有广泛且快速可用的实验室测试。因此，临床上主要依赖病史信息，而向ICH患者获取病史可能具有挑战性，重要的病史信息包括剂量、最后一次服用时间和肾功能。为了避免延误最佳时机，建议先根据经验进行抗凝逆转，除非对依从性、剂量、最后一次给药的时间以及血栓并发症的风险存在疑问。降低血压收缩压(SBP)升高在ICH患者中很常见，并且与HE风险增加和预后不良相关，急性期控制高血压可降低HE风险。由于大多数HE发生在早期，强化降压带来的收益可能具有时间依赖性。最近的INTERACTS试验将目标定为第一小时内收缩压14OmmHg,发现为了预防1例患者死亡或严重
10、残疾,需治疗人数(NNT)为35。需要注意的是，许多患者未达到这一目标，试验中患者平均SBP为15OmmHg,这强调了即使未达到目标SBP,早期降低SBP仍然具有相当的价值。为了确保降压带来最大效益，应在30分钟内开始服用抗高血压药物，并在60分钟内达到目标SBPo急性脑出血患者的最佳SBP目标仍然存在争议。目前的证据表明：发病后6小时内且SBP为150-22OmmHg的患者：以SBP140mmHg为目标似乎可以改善结果。发病后6小时以上的证据有限，但AHA指南建议SBP目标为130-150mmHg,ESO指南建议SBP目标为110-140mmHgo治疗时应逐渐达到目标收缩压，避免收缩压波动和
11、大幅下降（90mmHg）,特别是在第一个小时。对于意识严重受损、出血量大（如60mL）和入院SBP220mmHg的患者，指导SBP管理的证据有限。达到目标SBP后，应在接下来的7天内维持该目标。良好的血压控制可以最大限度降低脑出血复发以及其他心血管事件风险。神经外科管理ICH出血体积与患者的功能结果密切相关，而手术清除可以减少占位效应、降低颅内压和减少继发性损伤，从而使患者的结果得到改善。许多手术试验表明，在未达到预设主要结局的情况下，患者有获益的趋势，包括开颅手术治疗幕上ICH的STICH试验,和溶栓微创手术的MISTIE试验。然而，近年来的研究提示，经过选择的患者可以从ICH清除术中获得实
12、质性获益，且时间效应显著，早期手术似乎获益更大。另一项meta分析表明，微创血肿清除术（而不是完全开颅手术）可改善功能结果。最近的ENRICH试验比较了24小时内使用BrainPath方法的微创手术和最佳药物治疗。BrainPath装置有一个无创伤的尖端，通过经脑沟入路使用，以便进入和清除血肿。该研究招募了300名患者（约2/3为脑叶出血，1/3为前基底神经节出血），并报告只有脑叶出血患者的死亡和依赖性显著降低。对于可获得治疗结束时血肿体积测量值的手术试验进行的meta分析提示只有当大部分血肿被清除时，手术才有显著益处，这强调了手术治疗的关键之处。正在进行的试验(例如荷兰ICH手术试验)将增加
13、微创手术的证据基础,并可能为ICH的血肿清除制定稳健的循证标准。最近完成招募的SWITCH试验将确定偏侧去骨瓣减压术对占位性深部脑出血患者是否有益。同时，建议每个机构根据现有经验和资源与当地神经外科单位制定咨询流程。ICH严重程度分级量表提供了表示患者严重程度的标准化方法，可纳入为当地方案的一部分，但实践中必须谨慎，避免因量表的使用而盲目放弃治疗。表1提供了神经外科会诊标准的一个示例。置入脑室外引流管(EVD)ICH后脑积水是由于第三或第四脑室被血液阻塞或来自血肿直接的压迫而引起的。置入EVD是一种常见且风险相对较低的手术，可以挽救急性脑积水患者的生命,在AHA和ESO指南中均受到推荐。后颅窝
14、ICH由于小脑ICH的解剖位置局限于后颅窝，梗阻性脑积水或局部占位对脑干的影响与神经功能恶化的风险增加相关。后颅窝ICH手术的数据，例如枕下去骨瓣减压术、血肿清除术或EVD置入术，目前仅限于观察性研究。对于导致脑干受压和/或急性脑积水的小脑ICH病例，可以考虑手术。控制血糖即使患者没有糖尿病史,高血糖在ICH中相对常见，与HE、血肿周围水肿和较差预后的风险增加有关。有观点认为血糖是一个重要的治疗指标，其中包括对INTERACT2试验进行的事后分析,该分析发现，即使在校正疾病严重程度后，升高的血清血糖和较差的结局之间仍存在线性关系。将严格的血糖管理与标准护理进行比较的整群随机试验得出了积极治疗的
15、最佳证据。如QASC试验和INTERACTS试验，发现包括血糖管理在内的一系列治疗的实施可显著改善预后。然而，INTERACTS中24小时内调整后的平均血糖(-0.5mmolL;95%CI-0.8至-0.2)在各组之间几乎没有差异，因此血糖控制的对于预后改善的实际获益尚需进一步确定。考虑到实现血糖目标所需的大量资源和潜在的低血糖风险，可能需要进一步的证据来支持广泛实施。在此之前，建议考虑INTERACTS试验中使用的方法：非糖尿病患者的目标血糖水平为6.1-7.8mmolL糖尿病患者的目标血糖水平为7.8-10.0mmolL维持7天或直至出院。控制体温发热在IeH患者中同样常见，并且与早期HE
16、、早期神经系统恶化和不良预后有关。有观点认为体温是一个重要的治疗指标，其中包括对INTERACT2试验进行的事后分析，该分析发现，即使在校正疾病严重程度后，升高的体温和较差的结局之间仍存在线性关系。因此，ICH指南建议进行退热治疗。现实世界中发热治疗的最佳证据来自整群随机试验，比较了严格的温度管理与标准治疗。如QASC试验和INTERACT3试验都得出有利结论。然而JNTERACT3中只有不到10%的患者需要退热治疗，并且1小时和24小时的体温没有显著差异，因此体温干预的实际效果仍不清楚。在进一步研究之前，建议考虑INTERACTS试验中使用的退热方法，其中包括每4小时测量一次体温并在体温37
17、.5。C进行治疗。集束化治疗集束化治疗的概念由医疗保健改善研究所于2001年提出，定义为针对特定患者群体或全人群和治疗环境的一组小规模循证干预措施，如果共同实施，将比单独实施产生显著更好的结局。集束化治疗可以作为一种工具，通过确保其中的所有组成部分都得到考虑，并有效地应用于每一位患者，从而促进循证实践的实施。集束化治疗已被应用于医疗保健的其他领域，并在最近的一项系统综述和meta分析中进行了总结。该综述指出，31项前-后对照研究表明集束化治疗可以降低负面结果的风险，但6项随机试验没有得出明确结论。2015-2016年，英国综合卒中中心验证了ICH的集束化治疗。ABU组合包括抗凝逆转(AntiC
18、oagUIantreversal),血压降低(BPlowering)和神经外科会诊路径(Carepathwayforneurosurgeryconsultation)在一项前-后对照研究中，该集束化治疗方法使患者30天病死率降低了33%以上（从35.5%降至24.2%）0QASC试验还提供证据表明应用于卒中患者的FeSS组合（发热FeVer、血糖SUgar、吞咽SWaII。W）可改善预后。最近，INTERACTS为ICH集束化治疗的益处提供了更高水平的证据，其中包括ABC组合中的抗凝逆转和降压干预措施以及FeSS组合中的发热和高血糖干预措施。总体而言，集束化治疗方法对ICH患者有益,应在所有接
19、收ICH患者的中心实施，同时需要质量改进方法来确保得到最佳实施。卒中病房明确对IeH患者最有利的治疗环境是十分重要的。不同的医院可能会将此类患者收治至普通病房、重症监护病房、神经重症监护病房或专门的卒中病房。专门的卒中病房管理与降低卒中患者预后不良的几率、降低死亡风险以及降低死亡或依赖的几率有关，对于ICH与缺血性卒中一样有效。最近，德国的一项多中心回顾性研究报告，卒中病房之外的治疗与不良结果和较高的院内死亡率相关。入住卒中病房的益处可能与更专业的医护人员、更匹配的诊断程序、更针对的护理、早期活动、预防并发症以及更有效的康复程序以及多模态监测有关。这意味着所有不需要全面重症监护的ICH患者应优
20、先入住卒中病房。由于ICH是一个动态过程，在最初的48小时内有早期临床恶化的风险，因此ICH患者应尽早入住卒中病房，密切监测生理参数并进行一系列的操作和治疗。结论多年来，ICH单一干预措施的随机试验始终未能达到其主要目标，即在统计学上显著改善神经系统结局。这导致ICH治疗研究陷入虚无主义。然而，包括集束化治疗随机试验在内的多种来源的证据一致认为，同时提供多种干预措施可改善功能结局，这种积极的方法可使支持性治疗得到更广泛的改善。共识主张对ICH患者早期应用集束化治疗，包括基于时间优化的血压控制和抗凝逆转。图片总结EUROPEANSTROKEJOUMethodsResultsNeurologyDo
21、or30min60min7daysCriticalCareConsensusstatementagreedConsensusMeetingMay2023NeurosurgeryEmergencyMedicineAcutecarebundlesshouldbeusedforpatientswithintracerebralhaemorrhage：anexpertconsensusstatementICHcarebundlesreducemorbidityandmortality.Wereviewcurrentevidenceandmakepracticalrecommendationsforim
22、plementation.ConclusionWerecommend：Stabilisepatient,rapidimagingCoagulationtestsReverseanticoagulantStartintensiveBPloweringSBP140,ConsultNeurosurgeryAchieveT37.5oCMaintainSBP140;T37.50CMaintainnormoglycaemiaPany-Jooes,k.etalEuropeanStrokeJournal.2023adrianparry-jonesjmanchesteracukdoiorgo,11772396973231220235MultiplesimultaneousinterventionsimprovefunctionaloutcomeRapidbundledcareshouldbeintroducedQualityimprovementwillhelpachieveambitiousprocesstargets
