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1、2023异位ACTH综合征诊治进展年度盘点1928年，Brown首次报告了一例女性支气管癌患者伴有多毛和糖尿病的症状。进入60年代，Liddle等人研究了88例与肿瘤相关的库欣综合征病例，并在肿瘤的原发部位及转移灶中检测到了大量具有生物活性的ACTH0据统计，异位ACTH综合征约占全部库欣综合征的10%20%o此综合征是目前发现最多、研究最为深入的一种异位激素综合征。一、异位ACTH征的概述异位ACTH综合征，全称为异位促肾上腺皮质激素综合征，是一种罕见内分泌疾病。该病是由于垂体以外肿瘤细胞分泌大量ACTH（促肾上腺皮质激素），导致肾上腺增生并过度分泌皮质醇。病因方面，早期以小细胞肺癌多见，随
2、着诊断手段的丰富，对疾病的认识不断加深，目前以支气管类癌、胰腺神经内分泌肿瘤、胸腺类癌等多见,小细胞肺癌占比显著下降。需要注意的是，未明确定位也占有相当的比例，被称为隐匿异位ACTH综合征。异位ACTH综合征临床表现取决于肿瘤性质、患者年龄以及高皮质醇血症的严重程度和持续时间等等。异位ACTH综合征患者临床表现差异较大，高皮质醇血症的严重程度与肿瘤的侵袭性并无直接关联。由于病因多样，临床表现复杂，因此诊断和治疗颇具挑战。二、诊断方法的进步随着医学科技的持续进步，异位ACTH综合征的诊断方法亦不断完善。侵袭性ACTH大腺瘤和恶性程度高的异位W瘤很好鉴别。难点就在于ACTH小腺瘤和分化较好的神经内
3、分泌肿瘤/隐匿性异位ACTH综合征之间，临床表现、生化指标有较多重叠。影像学定位也相对困难,会大大混淆诊断。在血液学检查方面：80%100%的异位ACTH综合征患者表现出显著的低血钾、血钠升高和代谢性碱中毒。血浆皮质醇和ACTH浓度显著升高且失去昼夜节律，皮质醇浓度范围为5505500nmolL,ACTH浓度通常超过44pmolLz可达175pmolL以上。生长缓慢的肿瘤，如支气管类癌，其血浆ACTH水平可能仅为轻度升高，与Cushing病有重叠。24小时尿游离皮质醇、17-OHCS、17-KGS亦明显升高。异位CRH综合征患者的血浆皮质醇、ACTH浓度变化与异位ACTH综合征相似。大、小剂量
4、地塞米松不被抑制，但部分类癌患者（5%）也可能被大剂量抑制。CRH兴奋试验中,CRH1ugkg使库欣病ACTH明显增高,而异位ACTH综合征无反应，该试验敏感性为93%,特异性达100%。分段取血测定岩下窦（IPSS）和外周不同部位ACTH血浓度，尤其对比CRH刺激前后的ACTH浓度,有助于区分ACTH分泌来源,对异位ACTH综合征和库欣病的鉴别诊断具有重要意义,敏感性95%99%,特异性95%100%.当肿瘤异位分泌CRHJPSS结果将提示ACTH存在中枢-外周浓度梯度,存在误诊为库欣病的可能。外周DDAVP兴奋试验原理为：库欣病中ACTH肿瘤细胞表达肾脏V2和V3受体,异位ACTH综合征几
5、乎不表达此受体,外源性给予DDAVP后，观察血浆ACTH变化，可以将库欣病和异位ACTH综合征区别开来。需要注意的是DDAVP试验应在大、小剂量地塞米松抑制试验之前或者大、小剂量地塞米松抑制试验完成后至少14天再操作进行。但不同研究ACTH及皮质醇切点不一致,不同研究DDAVP兴奋试验试验库欣病的敏感度和特异度差异较大，且大部分研究EAS病例数有限。近年来，新型的检测方法如蛋白质组学和基因检测也在临床中得到了应用。这些方法能够帮助医生更准确地诊断异位ACTH综合征，并且对于病因的探究也具有重要意义。有研究发现库欣病和异位ACTH综合征患者的血浆miRNA水平不同，特别是miR-16-5psmi
6、R-145-5p和miR-7g-5p是区分ACTH依赖性库欣综合征的有前途的生物标志物。总体而言，针对侵袭性ACTH瘤，或支气管类癌/分化较好的神经内分泌肿瘤，内分泌动态实验鉴别诊断价值有限，联合诊断可能能够提高诊断的灵敏度和特异度，IPSS仍为诊断金标准。影像学检查方面：目前薄层CT扫描能够检出绝大部分胸腺肿瘤、肺小细胞癌、嗜铭细胞瘤以及胰腺神经内分泌肿瘤。肺部支气管类癌或其他部位神经内分泌肿瘤，约50%的患者无法被CT检出，需长期随访。CT扫描的假阳性率约3.6%由于垂体ACTH瘤和肾上腺皮质腺瘤一般不表达生长抑素受体(SSR)1而异位ACTH瘤常表达SSR,因此11Hn-奥曲肽受体显像(
7、SRS)可对异位ACTH瘤进行定位，并发现转移灶。但CT/MRI扫描阴性患者，通过奥曲肽扫描定位肿瘤的例数极其有限,且奥曲肽扫描存在一定假阳性率。近年来兴起的Ga68-SSTR-PETCT影像学方法结合了PET/CT和奥曲肽扫描，其亲和力较高,有助于检测直径较小的肿瘤。目前多为个案报道或小样本病例系列报道，尚缺乏与奥曲肽扫描的头对头研究。2019年的Meta分析显示，68Ga-SSTRPET/CT的敏感性为64.0%,与CT(69.7%)无显著差异。然而在CT阴性患者中,68Ga-SSTRPET/CT可以协助诊断。局部炎症可能导致假阳性,也可能干扰病灶检出。因此，还需开展大样本研究以证实CT阴
8、性患者中该影像学检查的价值。18FDG-PET/CT多推荐在CTx奥曲肽扫描、68Ga-SSTRPET/CT后进行。Meta分析示18FDG-PET/CT敏感性为51.7%,低于传统影像学。对支气管类癌及其他部位高分化神经内分泌肿瘤定位诊断价值有限。可能对于判断恶性程度较高的肿瘤转移更有优势。此外，近年来针对促肾上腺皮质激素释放激素受体的分子影像学68GaCRHPET-CTJ1C-methioninePET/CT、肺动脉取血等也应用于异位ACTH综合征定性定位诊断中。对于异位ACTH综合征定位诊断,全身薄层CT扫描仍为一线影像学检查,功能扫描可作为补充，减少假阳性率，增加检出率，隐匿异位ACT
9、H综合征需密切随访，定期行影像学检查。三、治疗方法的进展治疗异位AcTH征的首要目标是找到并切除肿瘤。首选手术，良性肿瘤手术切除即可痊愈，但这种情况仅不到10%。对于无法手术或术后复发的患者，药物治疗也是一个重要的手段。治疗库欣综合征的药物分类有3种：1抑制ACTH分泌药（SUPPreSSOrSofACTH）作用于垂体:生长抑素受体激动剂、多巴胺受体激动剂（卡麦角林）、PPARy激动剂（罗格列酮）、赛庚碇、丙戊酸钠等；2抑制皮质醇合成药（adrenalinhibitors）作用于肾上腺：类固醇激素合成酶抑制剂（酮康嘤、氟康嘤、氨基导眠能、甲口比酮、米托坦、依托咪酯和曲洛司坦）；3.拮抗皮质醇作
10、用药（reversecortisoleffect）作用于外周组织：糖皮质激素受体拮抗剂（米非司酮）。对于那些尚未发现原发肿瘤病灶而暂时使用皮质醇合成阻滞剂等药物的患者需定期复查CT或MRI扫描不能手术时可使用双氯苯二氯乙烷0,PDDD）起到药物性切除肾上腺的作用，或者手术切除双侧肾上腺，但无需对垂体进行放疗。近年来,针对异位ACTH征的药物治疗研究取得了显著的进展。新型的靶向治疗药物如抗体类药物和酪氨酸激酶抑制剂等在临床试验中表现出了良好的疗效。这些药物能够特异性地抑制肿瘤细胞的生长和分裂，从而降低ACTH的分泌，缓解患者的症状。除了药物治疗外，放射治疗和介入治疗等非手术治疗方法也在临床中得到了应用。这些方法对于无法手术或术后复发的患者具有重要的治疗价值。四、展望未来虽然目前对于异位ACTH征的诊治已经取得了一定的进展，但仍存在许多挑战和问题需要解决。未来的研究应重点关注以下几个方面：提高诊断的准确性和效率，研发更有效的药物治疗手段，以及探究该疾病的发病机制和病因。同时，我们也希望医学界能够加强对于罕见内分泌疾病的关注和研究，为患者带来更多的治疗选择和希望。
