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1、CD4CD25+调节性T细胞与妊娠关系的研究进展2023妊娠是一种自然同种半异体移植现象,其成功有赖于母体妊娠免疫耐受,而母胎耐受的建立和维持涉及到多种机制的参与。比较经典的有母胎界面的机械作用:首先,绒毛中的血管壁、绒毛间隙、基底膜和绒毛上皮细胞共同构成母胎机械性屏障。另外,胎盘滋养细胞表面的唾液黏蛋白能遮盖滋养层细胞表面的组织相容性抗原,且这层黏多糖和免疫活性的淋巴细胞都带负电荷,互相排斥。还有就是多因素作用的免疫屏障,比如妊娠早期胎儿滋养层细胞I类主要组织相容性复合体分子与母体子宫的自然杀伤细胞的相互作用,胎源性凋亡因子FaS通过与滋养层细胞表达的相关配体结合导致母体特异性T细胞大量表达
2、Fas,从而启动凋亡途径,补体调节蛋白的表达等。而作为一个具有独立免疫调节功能的T细胞亚群,调节性T细胞(regulatoryTcells,Treg细胞)由SakagUChi等川在对啮齿类动物的研究中首次发现,其免疫学特性主要表现在抑制自身反应性T细胞的活化,参与机体免疫耐受,在正常妊娠过程中扮演了一个相当重要的角色。一、CD4+CD25+Treg细胞的概念根据Treg细胞表面标志、产生的细胞因子和作用机制的不同分为天然Treg细胞和获得性Treg细胞2。天然Treg细胞主要就是CD4+CD25+Treg细胞,主要来源于CD4+CD8-胸腺细胞,是在CD4T细胞的自然选择过程中产生的,其分化是
3、由T细胞抗原受体与低密度的主要组织相容性复合体分子-11类分子肽复合物或胸腺内皮细胞递呈的外周自身肽之间高亲和力的反应所介导,作为CD4T细胞自然选择的一部分,以逃避阴性选择的方式存活下来。获得性Treg细胞主要包括Tr1、Th3亚型。其中Trl多在白细胞介素(interleukin,IL)-10诱导下产生,而Th3型则是在研究口服耐受机制3的过程中被发现的。CD4CD25+Treg细胞占正常人外周血及脾脏组织中CD4+细胞的5%10%,有免疫无能性与免疫抑制性两大功能特征。免疫无能性表现在CD4CD25+Treg细胞对IL-2、特异性抗原及抗原递呈细胞的刺激呈低反应状态,但是在高浓度IL-2
4、存在且通过T细胞抗原受体刺激可使CD4+CD25+Treg细胞活化并增殖,但反应强度远不及CD4+CD25-T细胞;免疫抑制性表现在经T细胞抗原受体介导的信号刺激活化以后能够抑制CD4和CD8+T细胞的活化和增殖。CD4+CD25+Treg细胞除高表达IL-2受体的o三(CD25)分子和CD4以外,还表达多种共刺激分子细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4(cytotoxicT-Iymphocyteantigen-4xCTLA-4)xGIrIR4-1BBsICOSx0X40等、趋化因子受体(CCR6、CCR7)、黏附分子(CD44、细胞间黏附分子-1和CD103等)以及人类白细胞抗原-DR等。其中叉状
5、螺旋转录因子是公认的CD4+CD25+Treg细胞所特有的细胞标志。但是近年来的研究证实,CD127的下调与叉状螺旋转录因子的上调存在着很明显的负相关,同时CD127作为人类Treg细胞所特有的细胞标记物，对CD127的研究可能更具有代表性5。除叉状螺旋转录因子外,CTLA-4的高表达也是CD4+CD25+Treg细胞的一个重要特征,可加强其免疫抑制功能。目前认为,CD28和CTLA-4是一对具有正负调节功能的重要共刺激分子,具有相同的配体B7(CD80或CD86)0CTLA-4xCD28都能与抗原递呈细胞表面的B7结合。CD28与B7结合提供协同刺激信号,以激活T细胞,而CTLA-4与B7结
6、合则可抑制T细胞活化,使T细胞无能。Trl发挥免疫调节作用主要通过分泌IL-IO实现,而Th3细胞主要通过分泌转化生长因子-来发挥免疫调节作用。二、CD4+CD25+Treg细胞在非妊娠期和妊娠期的变化在人类的妊娠过程中,Treg细胞数在妊娠早期快速上升,中期达到高峰,而在晚期快速下降,产后下调至正常水平。研究证实,CD4+CD25Treg细胞的数量和类风湿性关节炎的活动性成反比,妊娠后期类风湿性关节炎的缓解与增加的CD4CD25+Treg细胞产生更多的抗炎细胞因子有关才是示妊娠期CD4CD25+Treg细胞数量变化有助于控制一些自身免疫性疾病6。Treg细胞的增殖不仅与妊娠相关,通过测定一些
7、在子宫表达的趋化因子(比如CCL3、CCL4xCCL5,这些趋化因子参与了Treg细胞的补充及保留)的波动,证实了在动物的发情周期中,Treg细胞也存在周期性的积累。此外,雌激素在Treg细胞的增殖及保留中也扮演了重要角色。CD4+CD25Treg细胞在卵泡期末期开始增加,这种增殖与血清雌二醇水平存在正相关,在黄体期,CD4+CD25Treg细胞的增加更加明显网。而在妊娠早期,雌激素与CD4+CD25+Treg细胞的上升呈正相关,到了中晚期虽然相关性不大,但都维持在高水平。雌激素可能通过结合CD4CD25-幼稚T细胞的雌激素受体而诱导其向CD4CD25+Treg细胞转化。但迄今为止万eg细胞在
8、妊娠中产生并扩增的机制仍存在争议。体外研究发现,支持妊娠浓度的性激素对CD4+CD25-Treg细胞向CD4+CD25+Treg细胞的转化及扩增存在影响9,但是另夕些相关研究则质疑性激素是否是调控Treg细胞增殖的唯一因素。对切除卵巢的小鼠的研究发现,无论是单纯的雌激素还是孕激素甚至是雌孕激素联合刺激都不能明显增加Treg细胞的数量10。而让雌性小鼠与行输精管切除术的雄性小鼠交配后,虽然处于假孕状态,但是却能明显测出体内Treg细胞数目的上升。而那些通过单纯臆想造成的假孕,却无法侦测到这一变化11因此,M。IdenhaUer等12考虑,是否是存在于雌性生殖道组织内的父系抗原组织才是造成Treg
9、细胞在妊娠期增加的主要原因。因为长久以来都认为,携带有父系抗原信息的胎儿细胞不能透过胎盘屏障,即使由于胎盘屏障的损伤导致部分抗原转移,也会被蜕膜面的免疫细胞识别清除。但现在已有证据表明,广泛的胎儿与母体的微嵌合（即母亲的细胞向胎儿转移,胎儿的细胞向母体转移）确实贯穿于整个妊娠期13-16。Tan等17在产后雌鼠的大脑中检测到了胎儿细胞的存在。动物研究发现,绿色荧光蛋白标记的雄鼠与野生型的雌鼠交配后,也检测到表达父系抗原的细胞在妊娠的早中晚期广泛存在于雌性小鼠的淋巴结、脾脏和其他脏器的血液中18o这种微嵌合存在于61%的母体及100%幼鼠心肺及血液中19。新近研究发现，母系抗原甚至能够出现在人类
10、的胚胎中,通过CD4+CD25+Treg细胞的增殖,这些母系抗原能够透过胎盘存在于子代的淋巴结中并至少存留至幼年期20o以上证据都提示,这种微嵌合的维持都是通过Treg细胞的增殖来保护抗原免于被母胎双方免疫系统所清除的。三、CD4+CD25+Treg细胞与妊娠期免疫耐受研究发现,给同种异体交配前的小鼠使用CD25特异性的单克隆抗体,会废除CD4CD25+Treg细胞的作用,同时使得活化的CD4+和CD8T细胞扩增,从而使受精卵着床受阻21,而异基因交配孕小鼠相对于同基因交配的孕小鼠,CD4+CD25+Treg细胞增殖更多22。目前认为,CD4+CD25+Treg细胞在妊娠免疫耐受的形成中具有重
11、要作用,但是其具体机制仍有待更加深入的研究。目前普遍被接受的观点是,CD4+CD25+Treg细胞主要通过细胞与细胞间的相互接触,或者通过分泌具有免疫抑制功能的细胞因子完成对妊娠免疫耐受的维持。在分泌免疫因子方面,为了维持母胎交界面内环境的稳态,CD4+CD25+Treg细胞高表达血红素氧合酶1、转化生长因子和白血病抑制因子23。CD4+CD25+Treg细胞通过表达PD-1（用消减杂交技术从发生程序性死亡的T细胞株中分离得到的一种跨膜蛋白,是一种负向协同刺激分子）及CTLA-4来抑制活化的效应T细胞。在流产模型中通过敲除PD-1基因可以导致Treg细胞保护的废除24。同样体外抗CTLA-4抗
12、体的使用可以抑制CD4CD25+Treg细胞的功能,在流产的孕妇子宫蜕膜上,表达CTLA-4的CD4+CD25+Treg细胞水平降至非妊娠阶段25,这提示CTLA-4高表达的CD4CD25Treg细胞可以避免流产。作为CD28家族中的抑制性受体,CTLA-4与抗原递呈细胞（主要是树突状细胞）表面的B7相互作用可以抑制T细胞活化,作用机制可能是通过将磷酸酶募集到免疫突触内,从而阻断了T细胞抗原受体-相关链的磷酸化。另外,由于活化的T细胞表面可以表达CTLA-4,其与CD4+CD25+Treg细胞表面的B7分子结合后传导抑制信号，抑制T细胞增殖和活化。同时,CD4+CD25+Treg细胞表达的CT
13、LA-4促进了树突状细胞及巨噬细胞对口即朵胺2,3-双加氧酶的表达26。该酶是肝脏以外唯一可催化色氨酸按照犬尿酸途径分解代谢的限速酶,在哺乳动物的组织细胞,尤其是淋巴组织和胎盘中广泛表达。它可以抑制效应T细胞及自然杀伤细胞的活性,其在胎盘母体交界面的表达对于保护胎儿免遭母体排斥至关重要。近年的一些对于负性共刺激信号分子的研究表明,通过敲除程序性凋亡蛋白配体-1基因,发现异基因交配的小鼠的流产率明显增加,而同基因配对则没有出现这一情况27。在人类,程序性凋亡蛋白配体主要由滋养层细胞表达,因此可推断，程序性凋亡蛋白配体-1与PD-1的相互作用也是保证胎儿免受母体T细胞攻击的重要途径之一。CD4+C
14、D25Treg细胞可以选择性的上调免疫调控分子半乳糖凝集素-1的水平28。半乳糖凝集素-1已经被证实可以调节T细胞的活性及细胞因子的产生,还可以诱导细胞的生长抑制及加速T细胞的调亡。在对半乳糖凝集素-1基因无效突变的纯合子大鼠研究中发现,CD4+CD25Treg细胞的免疫抑制活性明显降低29。最新的研究证实,半乳糖凝集素-1还可以促进IL-IO介导的免疫耐受,这在妊娠中具有重要意义30。进一步的研究证实,CD4+CD25+Treg细胞与树突状细胞的直接接触将会使其渲染成为耐受型的表型,从而可以促进CD4CD25Treg细胞的产生。而CD4+CD25+Treg细胞表达的血红素氧合酶-1维持了树突
15、状细胞的不成熟状态,从而实现了外周CD4CD25+Treg细胞的进一步增殖。在细胞接触方面,CD4+CD25+Treg细胞对B细胞抗体的产生有直接的抑制作用31,CD4+CD25+Treg细胞通过OX40-OX40L的相互作用直接抑制肥大细胞FceRI依赖性的细胞脱粒32。CD4+CD25+Treg细胞和肥大细胞及其相应的调控分子（TPh-I、McpM和MCPt-5）存在密切联系。拮抗IL-IO将会导致Treg细胞保护作用的减弱及下调Mcpt-1的表达水平。因此有理由相信,肥大细胞和其调控因子对由CD4CD25+Treg细胞介导的母胎交界面的免疫耐受具有重要作用。四、总结与展望妊娠期母体对同种半异体移植物胎儿的耐受,一直是人们感兴趣和研究的重点方向。CD4+CD25Treg细胞参与母胎免疫这一自然的耐受现象并在其中发挥重要的作用。进一步研究CD4+CD25+Treg细胞在母胎界面的富集以及与母胎局部抗原递呈细胞相互作用及其调节母胎免疫的机制,不仅可以指导妊娠,也将有助于完善极为复杂的母胎调节网络,更有助于临床对妊娠并发症的理解和处理。对这一领域的研究也将为器官移植和自身免疫疾病的治疗提供新的认识和策略。
