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1、神经内科颅内静脉系统血栓形成疾病诊疗精要一、概述颅内静脉系统血栓形成(Cerebralvenousthrombosis,CVT)是指由多种病因引起的以脑静脉回流受阻，常伴有脑脊液吸收障碍导致颅内高压为特征的特殊类型脑血管病，包括颅内静脉窦和静脉血栓形成。在脑血管病中占0.5%1.0%o尽管近年来随着MREMRA及MRV的广泛应用，对CVT的认识不断提高，但其潜在危险因素的多样性以及缺乏统一的治疗手段，使得CVT的诊断和治疗还很困难。二、病因及发病机制(一)CVT的病因静脉血栓形成的危险因素通常与血液瘀滞、血管壁损伤和血液成分有关。1 .先天性因素先天性因素包括凝血酶缺乏症、蛋白S和蛋白C缺乏症
2、、LeidenV因子突变、血栓素基因突变等。2 .感染性因素耳炎、乳突炎、鼻窦炎、脑膜炎、脑脓肿及全身感染等。3 .免疫性疾病系统性红斑狼疮、Wegener1S肉芽肿、肉状瘤病、溃疡性结肠炎和克罗恩病等。4 .获得性易形成血栓状态获得性易形成血栓状态包括肾病综合征、抗磷脂抗体综合征、高同型半胱氨酸血症、妊娠和产褥期。5 .血液疾病红细胞增多症、白血病、贫血、阵发性夜间血红蛋白尿和先天性或获得性凝血机制障碍等。6 .药物口服避孕药、停经后激素替代治疗和类固醇治疗等。7 .外伤和机械性操作头外伤、颈部外伤累及颈静脉、神经外科手术、腰穿、颈静脉导管操作等。8 .其他硬脑膜动静脉畸形、脑动静脉畸形、严
3、重脱水、消耗性疾病(恶病质、晚期癌症)、心力衰竭、休克、酮症酸中毒、高热、颅内肿瘤和其他恶性肿瘤等均可引起或促发CVT。(一)发病机制1 .血管管壁的病变炎症、外伤、过敏反应等均可造成血管管壁的损伤；血压低、心脏疾患、全身衰竭等，均可导致血流缓慢；血液成分改变包括血黏度增加、血小板增多、真性红细胞增多。其中，尤以血管壁损伤是引起脑静脉和静脉窦血栓形成的主要原因。2 .血管内皮细胞损伤血管内皮细胞(VEC)合成的PGL、NO、ADP酶可阻止血小板凝集，rt-PA可降解纤维蛋白。正常情况下，VEC把血小板与促发凝血的内皮下细胞外基质(ECM)隔开。一旦内皮损伤，其下方的ECM暴露，血小板与其接触而
4、激活和黏附。3 .血流状态的改变出现正常分层血流时红、白细胞构成轴流，血小板在其外围，周边为流速较慢的血浆，构成边流。即血小板与内膜分开，防止与内膜接触。血流缓慢或涡流时，血小板进入边流，黏附于内膜，凝血因子容易局部堆积和活化而启动凝血过程；血流缓慢和涡流产生的离心力可损伤VEC。4 .血液高凝状态遗传性：凝血因子V突变后编码蛋白可抵抗活化的蛋白C对它的降解，使蛋白C失去抗凝血作用，导致蛋白C、蛋白S和ATTn缺乏。手术、创伤、分娩前后：血小板增加、黏性增高，肝脏合成凝血因子增加、合成ATTII降低，抗磷脂抗体综合征直接激活血小板，抑制VEC产生PGL，干扰蛋白C的合成和活性。三、病理生理静脉
5、窦血栓形成一静脉高压一血-脑屏障破坏一血管源性水肿；灌注压降低一有效循环血量降低一细胞源性水肿。四、临床表现CVT的临床表现与血栓形成、部位、范围、进展速度、静脉侧支循环情况、继发脑实质损害的范围和程度、是否有感染有关。差异很大，没有特异性，可以有多种发病形式和多种多样的临床表现，甚至可以“模仿”许多种疾病的临床表现。由于脑静脉与静脉窦之间、静脉窦与静脉窦之间以及静脉窦与颅外静脉之间在解剖上存在吻合、沟通，当静脉或静脉窦血栓形成时，血栓累及范围、侧支循环的差异因素导致临床表现复杂多样，可从无临床症状到病情严重，甚至死亡；由于凝血与纤溶状态的波动导致患者病情呈缓解与加重交替。本病多数亚急性或慢性
6、迁延起病，除海绵窦血栓形成外，其临床症状缺乏特异性，因而极易漏诊和误诊，其漏诊率可达73%,40%的患者平均诊断时间在IOd以上。（一）一般表现CVT在各年龄组均可发病，常无高血压、动脉粥样硬化、冠心病等病史。大多为亚急性（48h至30d）或慢性（3Od以上）起病，症状体征主要取决于静脉（窦）血栓形成的部位、性质、范围以及继发性脑损害的程度等因素但共同临床表现包括颅内高压症状、卒中症状及脑病症状。头痛是CVT的最常见症状，有75%95%的病例可出现头痛，有时是唯一的表现。头痛严重而持续，呕吐多为喷射性，可见视盘水肿。局灶性神经功能缺损是CVT的常见表现，可单侧、双侧或左右交替出现，包括中枢性运
7、动和感觉缺失、失语和偏盲，见于40%60%的病例。脑病样症状虽然少见，但最为严重，临床表现为癫痫、精神异常、意识模糊混乱，甚至昏迷等。因此，对急性或反复发作的头痛、视物模糊、视盘水肿、一侧肢体的无力和感觉障碍、失语、偏盲、孤立性颅内压增高综合征、不同程度的意识障碍和精神障碍患者，均应考虑CVT的可能。（二）局灶部位CVT的表现1 .上矢状窦血栓形成上矢状窦是非感染性静脉窦血栓形成的最常见部位。上矢状窦血栓以婴幼儿、产褥期妇女和老年患者居多。常为急性或亚急性起病，早期即可出现颅内压增高的表现，如头痛、呕吐、视盘水肿等。婴幼儿可见喷射状呕吐，颅骨缝分离，囱门隆起，面、颈、枕静脉怒张。血栓部位靠上矢
8、状窦后方者，颅内高压更为明显，可出现不同程度的意识障碍。如累及脑皮质静脉，可出现局限或全身性癫痫、偏瘫、偏身感觉障碍、双下肢瘫伴膀胱功能障碍、失语等表现。2 .海绵窦血栓形成海绵窦血栓形成多为炎性，多见于眶部、鼻窦及上面部化脓性感染或全身感染，非感染性海绵窦血栓罕见。急性起病，临床表现具有一定特异性。多从一侧起病，迅速扩散至对侧海绵窦。由于眶内静脉回流受阻可出现眶内软组织、眼睑、眼结膜、前额部皮肤水肿，眼球突出；由于动眼神经、滑车神经、展神经和三叉神经眼支行于海绵窦内，因此当其受累时可出现相应的症状，表现为患侧眼睑下垂、眼球各向活动受限或固定、瞳孔散大、对光反射消失、三叉神经眼支分布区感觉减退
9、、角膜反射消失等；视神经受累可引起视力障碍，眼底可见淤血、水肿、出血等改变，炎症由一侧海绵窦波及对侧，则可出现双侧症状。常见并发症有脑膜炎、脑脓肿、颈内动脉病变、垂体和下丘脑功能病变等。CSF中细胞数增高，如病情进展快，累及脑深静脉，出现昏迷则提示预后不良。3 .横窦、乙状窦血栓形成横窦、乙状窦血栓形成常由化脓性中耳炎和乳突炎引起。血栓向远端延伸，累及上矢状窦或直窦；向对侧延伸，形成双侧横窦、乙状窦血栓；向近端延伸，导致颈静脉血栓形成。除原发疾病特点，如局部皮肤红、肿、疼痛、压痛外，主要表现为头痛、呕吐、视盘水肿等颅内高压症状和体征，也可伴有精神症状；向岩窦扩展，可出现三叉神经和展神经瘫痪；向
10、颈静脉扩展，则可出现颈静脉孔综合征（吞咽困难，饮水呛咳，声音嘶哑，同侧胸锁乳突肌、斜方肌无力萎缩）。少数可累及上矢状窦而出现癫痫、偏瘫、偏身感觉障碍等。主要并发症有脑膜炎、脑脓肿、硬膜下或硬膜外脓肿等。颅内同时或先后多个静脉窦血栓形成，病情往往更加危重。腰穿时压颈试验患侧压力不升，健侧压力迅速升高，CSF中细胞数和蛋白升高。4 .直窦血栓形成直窦血栓形成多为非炎性，多与海绵窦、上矢状窦、横窦和乙状窦血栓同时发生，单独发生者少见。病情进展快,迅速累及大脑大静脉和基底静脉，导致小脑、脑干、丘脑、基底节等深部结构受损，临床少见但病情危重。多为急性起病，主要表现为无感染的高热、意识障碍、颅内高压、癫痫
11、发作等，常很快进入深昏迷、去大脑强直、去皮质状态甚至死亡。如累及到大脑大静脉，会造成明显的脑静脉回流障碍,早期可出现颅内压增高、精神症状，病情严重时出现昏迷、高热、痫性发作、去大脑强直等。存活者多遗留有手足徐动、舞蹈样动作等锥体外系症状。5 .单纯脑静脉血栓形成单纯大脑皮质静脉血栓形成少见，多表现为皮质局部水肿或出血，导致局灶性神经功能障碍（如癫痫），临床易误诊为肿瘤等占位病变。推荐意见：临床上对不明原因的头痛、视盘水肿和颅内压增高，应考虑CVT的可能。对出现不同程度的意识障碍或精神障碍患者，应考虑排除CVT的可能并行相关检查（11级推荐，C级证据）。五、辅助检查（一）头颅CTCT作为最常用的
12、检查手段，在静脉窦血栓的诊断中同样发挥着重要作用。单纯皮质静脉血栓患者CT扫描直接征象为位于脑表面蛛网膜下隙的条索状或三角形密度增高影。CT平扫间接征象包括弥散的脑组织肿胀（脑回肿胀、脑沟变浅和脑室受压），静脉性梗死和特征性的脑出血（位于皮质和皮质下脑组织之间，常双侧对称）。增强CT呈现典型的8征（中间低密度，周边高密度）。然而，CVT患者头颅CT扫描20%30%正常。怀疑后颅窝静脉窦血栓形成时，为了减少扫描伪影，需行以静脉窦为中心的连续薄层扫描，易于发现位于静脉窦（横窦、乙状窦或直窦）走行部位条带状高密度血栓影，以免误诊为蛛网膜下隙出血，误导治疗。CT血管成像（CTV）具有良好的空间分辨力，
13、且无血流相关伪影，具有较高的敏感度和特异度，可同时显示静脉窦闭塞和窦内血栓。CT结合CTV多能对静脉窦血栓做出确定诊断，可作为CVT疑似患者的首选影像学方法，其敏感度可达75%100%,特异度可达81%100%。（二）头颅MRl头颅MRI可直接显示颅内静脉和静脉窦血栓以及继发于血栓形成的各种脑实质损害，较CT更为敏感和准确。(三)头颅MRV头颅MRV可发现相应的静脉窦主干闭塞，皮质静脉显影不良，侧裂静脉等侧支静脉扩张，板障静脉和头皮静脉显像等征象。主要直接征象为脑静脉（窦）内血流高信号缺失，间接征象为病变远端侧支循环形成、深静脉扩张或其他引流静脉显现。在大多数情况下，MRl或MRV已可对CVT
14、进行准确诊断，可在一定程度上替代DSA,被认为是诊断和随访CVT的最佳手段。MRV包括时间飞跃MRV（TOFMRV）,相位对比血管成像（PCA）和对比增强MRV（CEMRV）三种成像方法，CEMRV由于消除了血管内湍流，使颅内静脉和静脉窦显示更为清晰,因此，CEMRV可作为MRV的首选成像方法。（四）DSADSA是CVT诊断的“金标准”，但不是常规和首选的检查手段。经动脉顺行性造影既可直接显示静脉窦血栓累及的部位、范围、程度和侧支循环代偿状况，还可以通过计算动静脉循环时间，分析脑血流动力学障碍的程度。DSA用于不能做MRl和MRA或诊断不清的患者，特别是孤立的皮层静脉血栓形成的患者。最佳征象是
15、静脉或静脉窦部分/完全充盈缺损。优点：动态观察血管内血栓形成的变化，为临床治疗，尤其是介入治疗提供客观依据。六、治疗非炎症性静脉窦血栓主要以治疗颅内高压、抗凝治疗、溶栓治疗、对症治疗及治疗并发症为主；炎症性静脉窦血栓则以清除原发病源、抗感染治疗为主。（一）病因治疗病因治疗是CVT的根本治疗之一。如为感染性血栓，应根据不同的病原体及早选用敏感、足量、足疗程的抗生素治疗。在未查明致病菌前宜使用多种抗生素联合或使用广谱抗生素治疗。疗程宜长，一般23个月或在局部和全身症状消失后再继续用药24周，以有效控制感染、防止复发。在抗生素应用的基础上，可行外科治疗彻底清除原发部位化脓性病灶。如严重脱水者，应进行
16、补液，维持水和电解质平衡；有自身免疫性疾病，可给予激素治疗；如有血液系统疾病，应给予相应治疗；血黏度增高者，采用扩容、降低血黏度等治疗。推荐意见：积极治疗病因，感染性血栓应及时足量足疗程使用敏感抗生素治疗；原发部位化脓性病灶必要时可行外科治疗，以彻底清除感染来源（I级推荐）。（二）抗凝治疗CVT进行抗凝治疗的目的在于防止血栓扩展，促进血栓溶解，预防肺栓塞和深静脉血栓形成。临床研究证实抗凝治疗不仅不增加这些患者的颅内外出血风险，还能使死亡的绝对危险度降低13%,相对危险度降低54%。2006年欧洲发表的脑静脉窦血栓形成指南中指出：没有抗凝禁忌证的情况下,CVT患者应该给予皮下低分子肝素或静脉使用
17、肝素治疗，即使伴有颅内出血的患者也不是肝素治疗的禁忌证。对于抗凝治疗前已存在的颅内出血，有人建议动态复查影像监测血肿大小，如果血肿逐渐减少，可给予抗凝治疗，否则应避免抗凝。常用的抗凝药物包括肝素和低分子肝素，与普通肝素相比，低分子肝素皮下注射可能引起的出血风险较小，且无须监测凝血指标，但如果患者需要急诊手术治疗，应注意后者对凝血系统的作用持续时间较长的问题。低分子肝素治疗剂量应按体质量进行调整，通常为180AXaIU/(kg24h)(大致相当于O.lmLIOkg体质量；低分子肝素的剂量标准不统一，用时需根据相应的说明书使用)，皮下注射2次/天；如使用普通肝素，应使部分凝血活酶时间延长至少1倍，
18、有建议首先一次性静脉注射6000U,随后续予400600Uh的低剂量持续静脉微泵注射维持，每2h监测部分凝血酶原时间，调整肝素微泵注射速度和总量。肝素有时可诱发血小板减少,应注意监测血小板数目和血小板功能。急性期的抗凝时间尚不统一，通常可持续14周。急性期抗凝治疗后，一般应继续口服抗凝药物。常用药物为华法林。为了防止更换抗凝药物过程中出现患者病情波动，原则上，华法林与肝素重复使用35d,在凝血酶原时间国际标准化比值(PT-INR)达到23后撤销肝素使用，并定期根据监测指标调整华法林用量。口服抗凝治疗持续时间应根据个体遗传因素、诱发因素、复发和随访情况，以及可能的出血风险等综合考虑。对于原发性或
19、轻度遗传性血栓形成倾向的CVT,口服抗凝治疗应持续612个月；对于发作2次以上或有严重遗传性血栓形成倾向的CVT,可考虑长期抗凝治疗；而对于有可迅速控制危险因素的CVT,如妊娠、口服激素类避孕药物，抗凝治疗可在3个月内。1 .抗凝治疗优缺点(1)优点：预防静脉血栓的发生。(2)阻止血栓延续发展。(3)促进侧支循环通路开放，预防深静脉血栓和肺栓塞。缺点则是不能溶解已经形成的血栓。推荐意见：对于无抗凝禁忌的CVT应及早进行抗凝治疗，急性期使用低分子肝素，通常为180AXaIU/(kg24h)(低分子肝素的剂量标准不统一，用时需根据相应的说明书使用)，皮下注射2次/天；如使用普通肝素，应使部分凝血活
20、酶时间延长至少1倍。疗程可持续14周。伴发于CVT的少量颅内出血和颅内压增高并不是抗凝治疗的绝对禁忌证(II级推荐，B级证据)。急性期过后应继续口服抗凝药物，疗程根据血栓形成倾向和复发风险大小而定，目标PT-INR值保持在23之间(II级推荐，C级证据)。(三)溶栓治疗目前缺乏局部溶栓治疗与肝素治疗的对照研究，亦无溶栓治疗临床转归优于单用肝素的证据，因此，并不积极建议在CVT患者中使用全身或局部的溶栓治疗。但脑静脉及静脉窦血栓形成国际研究(ISCVT)发现即使使用肝素治疗的患者仍有13.4%预后不良，这与年龄(37岁)、男性、昏迷、精神异常、深静脉血栓形成、颅内出血及中枢神经系统感染等因素相关
21、，因此对于重症、病情不断恶化及抗凝治疗无效的患者，主张使用溶栓治疗。最佳的药物种类、剂量和给药方式仍在探讨中。另外，需注意CVT溶栓治疗的禁忌证，其包括如下。(1)近期(2个月内)脑血管病发作颅内创伤或手术。(2)活动性颅内出血(动脉瘤、血管畸形和肿瘤)。(3) 6个月内有严重内脏出血。(4)未控制的高血压。(5)出血倾向，包括严重的肾衰竭和肝脏疾病。(6)近期(IOCl内)大手术，不可压迫的穿刺、器官活检和分娩。(7)近期严重或轻微的创伤，包括心肺复苏、感染性心内膜炎、妊娠、出血性视网膜病变、心包炎、动脉瘤。推荐意见：经足量抗凝治疗无效，且无颅内出血的重症患者，可在有监护的条件下慎重实施局部
22、溶栓治疗(II级推荐，C级证据)，但全身静脉溶栓治疗CVT并无支持证据(In级推荐，C级证据)。(四)抗血小板和降纤治疗目前尚无对照试验或观察性研究直接评价阿司匹林在CVT治疗中作用。尚无确切证据表明其有效性和安全性。但部分CVT患者可能从抗血小板或降纤治疗中获益，尤其是伴有血液成分异常的患者，如血小板增多症或高纤维蛋白原血症的患者。推荐意见：除非基础疾病治疗需要，常规使用抗血小板或降纤治疗CVT并无支持证据（In级推荐，C级证据）。（五）糖皮质激素目前缺乏急性CVT患者中使用糖皮质激素的随机对照试验。CVT多伴有血管源性水肿和细胞毒性水肿，虽然理论上糖皮质激素可减轻血管源性水肿，降低颅内高压，但同时糖皮质激素也可增强血液的高凝状态，能促进血栓形成，抑制血栓溶解以及伴发出血、高血糖、感染等严重并发症而加重病情，甚至可能诱导CVT再发，因此不支持其在CVT中使用。推荐意见：除非基础疾病治疗需要，常规使用糖皮质激素治疗CVT并无益处，CT和MRl未发现脑实质病变的CVT患者更应避免使用糖皮质激素（In级推荐，B级证据）。七、预后研究表明，大多数CVT患者的预后良好。约80%患者完全恢复不留后遗症。急性期病死率小于5%。预后不良的因素有伴发颅内出血、癫痫发作、高龄、昏迷、精神障碍、脑深静脉血栓形成、后颅窝病灶、原发病灶加重或出现新发病灶、中枢神经系统感染或肿瘤等。
