慢性肾脏疾病治疗思考.ppt

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1、1,慢性肾脏疾病治疗的思考,2,慢性肾脏疾病发病情况,3,慢性肾脏疾病定义,标准1、肾脏损伤（肾脏结构或功能异常）/=3个月,可以有或无GFR下降,可表现为下面任何一条:肾脏病理学检查异常 肾脏损伤的指标：包括血、尿成分异常或影像 学检查异常2、GFR/=3个月,有或无肾脏损伤证据,4,慢性肾脏疾病分期,K/DOQI推荐计算GFR公式:Cockcroft-Gault公式:Ccr(ml/min)=(140 年龄)(0.85女性)/(72 Scr),5,6,CKD,ESRD,1 million,20 million,6%of the US population,1/20,7,高血压病,糖尿病,原发

2、性肾小球疾病,慢性肾脏疾病的发病概况,肾移植,腹膜透析,血液透析,终末期肾病,肾小球肾间质纤维化,蛋白尿,间质性肾炎,心血管疾病,高血压,8,慢性肾脏疾病的发病概况,中华肾脏病杂志,2001,4(17):77-78,1999年全国18714例慢性肾功能衰竭血透患者病因分布,9,湖南省1184例ESRD血液透析病人不同年份病因组成,10,慢性肾脏疾病原发病因,原发性肾小球疾病糖尿病肾病原发性高血压肾损害梗阻性肾病其他（如染发剂肾病）,11,各种病因所占CKD的比重,12,病因层面干预,13,ESRD,缓解痊愈,临床表现,病理,病因,微生物肿瘤糖尿病高血压高血脂肾结石,轻微病变系膜增生膜性肾病毛内

3、膜增肾炎新月体硬化性肾炎,浮肿蛋白尿血尿血压增高生化变化,未病之病,将病之病,已病之病,上医,中医,下医,CKD干预思考,14,遗传因素,环境因素,遗传性疾病,传染性疾病,环境因素与遗传因素的关系,15,病因层面干预,肥胖糖尿病高血压高血脂,16,慢性肾脏疾病的危险因素,糖尿病,17,肾结石,多饮水,病因层面干预,梗阻肾,18,病因层面干预,染发剂肾病,PAP（对氨基苯酚）,PPD（对苯二胺）,正常人肾小管细胞,浅色染发剂,黑色染发剂,无染发剂,19,原发性肾小球疾病,病因层面干预,20,IgA 肾病 占 4050,病因层面干预,21,病因层面干预,IgA 肾病,22,病人扁桃体,培养的细菌灭

4、活,病人扁桃体淋巴细胞培养,辅T下降和JAB增高,复制出动物模型,沉积于肾脏,病因层面干预,IgA 肾病,23,IgA肾病的扁桃体,细菌隐藏的场所,制造致病IgA的工厂,病因层面干预,24,病因层面干预,IgA肾病 病人,扁桃体要不要切？,什么时候切？,什么样的扁桃体切？,25,病理层面干预,26,肾脏固有细胞 肾小球系膜细胞，肾小球上皮细胞，肾小球内皮细胞，肾间质成纤维细胞，肾小管上皮细胞肾脏局部侵润细胞 巨噬细胞，血小板，多形核白细胞和淋巴细胞等 在慢性进展中这些细胞不仅可以直接合成细胞外基质，而且可以产生蛋白酶调节细胞外基质的代谢,肾脏固有细胞及肾脏局部侵润细胞的生物学行为变化,病理层面

5、干预,27,28,病理层面干预,免疫损伤,局部血流动力学损伤,网络信息处理中心,肾脏结构重朔,RASMMP/TIMPPA/PAI,29,免疫因素和非免疫因素对肾小球的影响,免疫因素,非免疫因素,时间推移,病理层面干预,30,糖皮质激素,免疫抑制剂,ACEI&ARB,肾炎治疗史上三个里程碑,病理层面干预,31,History of Immunosuppressant Development,1910s CTX(nitrogen mustards)1949 Hench-Corticosteroids(Nobel Prize)1952Elion 6-MP(Nobel Prize),AZA1972Ho

6、ffmeister-MTX1983 Calne-CSA1993 Starzl-FK5061995 Solinger-Mycophenolate mofetil 1998 Bartlett Leflunomide1998Biological Agents1999 Morris-Rapamycin,32,The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1950,for their discoveries relating to the hormones of the adrenal cortex,their structure and biological ef

7、fects,Philip Showalter Hench,Mayo Clinic Rochester,MN,USA,33,The purine path to chemotherapy,Nobel Lecture December 8,1988,Gertrude B.Elion,34,CSA是一个划时代的免疫抑制剂，1983年上市，与其后的FK506 作用机制相似。FK506，1984年诞生在日本Fujisawa公司，是一种真菌的代谢物,属大环内酯类，与Rapamycin结构相似，分子量比较大，为804道尔顿（dalton）。1993年被批准在日本上市，1994年被批准在美国上市，2个月后在欧

8、洲上市。CSA和FK506通过抑制钙调磷酸酶的活性发挥作用。,免疫抑制剂,35,骁悉（Mycophenolate mofetil）是一种合成的霉酚酸类似物，霉酚酸是几种青霉属真菌的代谢物，霉酚酸的免疫抑制特性早在一个世纪之前就已经为人所知，但是，Mitsui 及 Suzuki于1969年对此作了进一步研究。霉酚酸的生物利用度很低，因此在这个化合物基础上增加了一个mofetil基团。1995年被批准在美国上市。,免疫抑制剂,36,Rapamycin是1970s中期由Ayerst Pharmaceuticals公司 发现的，它是由Easter Island的一种细菌的代谢物，这个岛的土著人被称为R

9、apa Nui，所以这种药物被称为rapamycin。由于FK506和rapamycin结构相似，所以在美国Stanford大学和英国的剑桥大学分别对这两种药物进行研究，研究结果也几乎同时发表。Rapamycin 是一种细胞活化晚期阶段的抑制剂。,免疫抑制剂,37,38,39,免疫抑制剂,第一代,GC，CTX，AZA,第二代,CsA,第三代,MMF，FK506，Sirolimus,第四代,OKT3，Anti-IL2-R，FTY720，Anti-CD40，Anti-CD40L，Leflunomide，Anti-CD80/CD86，,40,CD4,B7,CD28,CD40,CD40L,MHC II

10、,TCR,Calcineurin,MAP kinases,IL-2,IL-2 R,OtherT cellB cell,Target of rapmycin(TOR),IL-15,IL-7,IL-9 et al.,Cyclin/CDK,M,G2,G1,S,de novo nucleotide synthesis,GC,anti-CD40L,FK506,CsA,GC,IB,Sirolimus,T cell,GC-R,NF-B,MMF,anti-IL-2R舒莱、赛尼哌,Aza,CTX,anti-CD40,LEF,OKT3,免疫细胞活化过程,FTY720,诱导归巢,41,治疗困惑,大剂量、长疗程糖皮质

11、激素的副作用激素依赖、激素抵抗、频繁复发细胞毒类的副作用及疗效不佳嘌呤抑制剂起效的相对缓慢,42,钙调免疫抑制剂-可能成为难治性肾病综合征的理想药物,他克莫司：仅有小样本及该例报道 环孢霉素A：已有大量循证医学证据,43,对T淋巴细胞亚群有特异性抑制作用 辅助性T细胞（Th）和细胞毒性T细胞（Tc）为其主要靶细胞，作用于淋巴细胞激活的早期阶段 抑制T淋巴细胞合成和释放白介素-2（IL-2）抑制IL-2受体（IL-2R）的合成 非免疫抑制作用 恢复基底膜的电荷屏障 恢复基底膜的机械屏障,新山地明 治疗肾病综合征的最新作用机制,44,CsA应用于难治性肾病综合征,国内专家共识,包括：MCD FSG

12、S MN MsPGN(IgAN),激素依赖：大部分可取得完全或部分缓解激素抵抗：部分可取得完全或部分缓解可在其他药物治疗无效时使用与泼泥松0.5mg/kg/d合用可显著提高缓解率,45,新山地明 使用指导原则,46,新山地明 使用指导原则,47,局部RAS,PA/PAI,MMPs/TIMPs,肾小球血流动力学紊乱,病理层面干预,信号通路，细胞因子网络,48,RAS系统与KKS的联系,激肽原,血管紧张素原（112）,Ang I（110）,Ang II（18）,Ang 17,激肽释放酶,肾素,ACE,ACE,缓激肽（BK）,肽链内切酶,无活性肽,BKB2受体,血管舒张一氧化氮前列腺素,AT1受体,

13、AT2受体,AT3受体,AT4受体,AT17受体,无活性肽,血管收缩基质增生醛固酮分泌,血管舒张抗增殖淍亡,？,血管完整性 PAI-1,血管舒张抗增殖,49,ACEI和ARB在RAS系统与KKS的地位,激肽原,血管紧张素原（112）,Ang I（110）,Ang II（18）,Ang 17,激肽释放酶,肾素,ACE,ACE,缓激肽（BK）,肽链内切酶,无活性肽,BKB2受体,血管舒张一氧化氮前列腺素,AT1受体,AT2受体,AT3受体,AT4受体,AT17受体,无活性肽,血管收缩基质增生醛固酮分泌,血管舒张抗增殖淍亡,？,血管完整性 PAI-1,血管舒张抗增殖,ACEI,ARB,50,糖尿病糖

14、代谢异常 糖基化终末产物（AGE）数天 葡萄糖+氨基酸R Schiff 缄 数周、数月 Schiff 缄 amadri 产物 AGE（糖-蛋白复合物）影响AGE生成的因素：高糖、时间、蛋白半衰期（胶原）,病理层面干预,51,ATII 对肾小球硬化的作用,生长因子(TGF-beta)Ang II 直接作用 基质 PAI-1 t-PA 纤维蛋白溶解 u-PA,Fogo,et al.AJKD 2001,病理层面干预,52,PAI-1的作用,tPA uPA 纤溶酶原 纤溶酶 PAI-1 PAI-2 纤维蛋白 纤维蛋白 降解产物 Alpha2-AP,病理层面干预,53,肾脏初始损伤（炎症免疫、高血压、高

15、糖，等）炎症细胞 肾脏固有细胞 血液动力学改变 炎症介质 细胞因子生长因子 RAS 纤溶系统，AGEs 补体，MIF IL-1,IL-6,TGF-beta Ang II PAI-1 细胞张力改变 ECM 合成 降解 肾脏结构重塑 肾小球血液动力学改变（三高）肾脏硬化,慢性肾脏疾病的病理机制,病理层面干预,54,55,56,57,58,59,临床层面干预,60,临床层面干预,控制蛋白尿,控制血压,130/80mmHg,300mg/24hr,61,高血压的定义是年轻和老年成人中，连续测量血压值140/90 18岁及以上成人的血压分类,*在初次筛选后两次或两次以上随访时测量的两次或两次以上血压值的均

16、数。,高血压,慢性肾脏疾病的危险因素,临床层面干预,62,血压、蛋白尿与GFR下降速率的关系（MDRD研究）蛋白尿13g/d MAP 98（135/80）mmHg有协同肾保护作用蛋白尿 3g/d MAP 92（125/75）mmHg有协同肾保护作用,高血压,慢性肾脏疾病的危险因素,临床层面干预,63,Effect of Proteinuria on Loss of GFR,As the magnitude of proteinuria increases,GFR declines at a faster rate.,慢性肾脏疾病的危险因素,蛋白尿,临床层面干预,64,蛋白尿,慢性肾脏疾病的危险

17、因素,临床层面干预,65,慢性肾脏疾病的病理机制,临床层面干预,66,67,蛋白质分解代谢的产物,A.含氮 尿素/氨 尿酸 胍 芳香&脂肪族的胺 多肽 中分子,B.有机酸 草酸盐 其他C.无机离子 磷酸盐 硫酸盐 氢离子,68,饮食蛋白质,人体蛋白储存,必需和非必需氨基酸,尿素,尿,废弃产物和离子,Dictary protein usage.ppt,蛋白质饮食代谢示意图,69,高蛋白饮食对肾脏的损害,高蛋白饮食,尿排泄,经肾小球虑过小管重吸收分泌,肽类 氨基酸,氨基酸池,代谢产物,门静脉入肝 血循环,肠道排泄,机体利用,代谢废物,临床层面干预,70,慢性肾脏疾病患者特别的饮食需要,患者,蛋白需

18、要,注释,正常成人或那些没有并发症的CKD有症状的CKD患者，那些有并发症的,建议每天膳食许可量：0.8g蛋白质/kg/天最少：0.6g蛋白质/kg/天或0.3g/kg/天酮酸,需要30-35Kcal/kg/天确保有效利用饮食中的蛋白质,存在特殊问题需调整（糖尿病，高磷血症）,肌肉组织减少的CKD患者,0.8g蛋白质/kg/天,有蛋白尿的CKD患者,0.8 g 蛋白质/kg/天加上1g蛋白质每克蛋白尿（可能需要更少的蛋白质）,这是最大需要量,即使更少的饮食蛋白质也可能足够了 可给予开酮,71,OCH3CHCCOOH CH,a-酮异戊酸“酮-氨酸”,OCH3CHCH2CCOOH CH3,a-酮异

19、己酸“酮亮氨酸”,OCH3CH2CHCCOOH CH3,酮-B-甲基异戊酸“酮-异亮氨酸”,OC6H5CH2CCOOH苯丙酮酸,OCH3SCH2CH2CCOOH,a-酮-甲硫丁酸“酮-甲硫氨酸”,吲跺丙酮酸“酮-色氨酸”,咪唑丙酮酸“酮-组氨酸”,OCH2CCOOH,NH,N,开酮,72,对酮酸制剂的临床反应,在尿毒症患者，低蛋白酮酸饮食可以：中性的蛋白平衡(Mitch,KI,1989)改善胰岛素抵抗(Aparicio,KI,1989)以及甲状旁腺状态(Schaefer,Clin.Nephrol.1988)改善促红素的反应(Walser,KI,1999)降低蛋白尿,73,蛋白尿达标的定义,肾功能 进展 缓解 逆转蛋白尿 1g/24h 1g/24h 0.3g/24h GFR 下降 稳定 上升肾组织改变 恶化 稳定 改善,Ruggenenti,et al.Lamcet,2002;347:1601-1608,临床层面干预,74,病因干预,临床干预,病理干预,75,It is not impossible,if we work together,Then,I can reach it.,需要团队精神,76,前途是光明的 道路是曲折的 革命尚未成功 同志仍需努力,