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1、第35章肾上腺皮质激素类药物Chapter 35Adrenocortical Hormones,肾上腺皮质激素类药物Adrenocortical Hormones,简介,1.生理来源,3.药用制剂:用皂苷元人工半合成,2.化学结构及构效关系,1.肾上腺皮质激素的生理来源,球状带15%:盐皮质激素:醛固酮 mineralocorticoids：aldosterone,束状带78%:糖皮质激素:氢化可的松、可的松g1ucocorticoids hydrocortisone cortisone,网状带7%:性激素sex hormones,髓质:释放肾上腺素,肾上腺皮质激素类药物是指具有肾上腺皮质激素
2、相似或相同生物活性的药物。它们在临床上有广泛的用途，有时甚至是挽救濒危患者生命的重要手段，但也有许多不良反应，使用时应谨慎。The adrenal cortex produces a family of steroid hormones classified as mineralocorticoids(for example,aldosterone),glucocorticoids(such as hydrocortisone&cortisone),and adrenal androgens.,2.化学结构及构效关系,生理功能基团,糖皮质激素 与盐皮质激素 区别,构效关系：抗炎作用增强水盐作用
3、减弱,Structural formulas of commonly used corticoteroids,3.药用制剂:用皂苷元人工半合成,为了提高糖皮质激素的临床疗效，药学工作者对甾核的结构进行不断改造，已获得了多种新型高效的药物。临床常用的糖皮质激素多为用皂苷元人工半合成,第一节 糖皮质激素（GCS),糖皮质激素（glucocorticoids,GC）类药物，作用广泛，与剂量密切相关。在生理剂量下主要影响物质代谢过程，如糖代谢、蛋白质代谢、脂肪代谢、核酸代谢和水、电解质代谢等。超生理剂量的glucocorticoids有抗炎、免疫抑制和抗休克等重要的药理作用，但超生理剂量glucoco
4、rticoids会对机体造成许多不良反应，这是由于glucocorticoids对机体物质代谢的影响造成的。,【生理效应与对物质代谢的影响】,生理剂量，主要影响物质代谢过程,1.糖代谢：升高血糖,2.蛋白质代谢：抑制蛋白质合成,3.脂肪代谢：促进脂肪分解，重新向心分布,4.核酸代谢：诱导合成某种特殊的mRNA，转录出一种抑制细胞膜转运功能的蛋白质,5.水和电解质代谢：盐皮质激素样作用，可保钠排钾。,6.对抗应激环境和恶性刺激的适应作用,【药理作用】,超生理剂量（大剂量）,1.抗炎作用（最主要、最重要）,作用特点：,(1)作用强大(2)抑制各种原因炎症(3)抑制炎症不同阶段,表现为：增强机体对炎
5、症的耐受性以及降低炎症的血管反应与细胞反应,炎症过程与GCS抗炎作用环节：,病因：物理、化学、生物、免疫,细胞因子,炎症介质,病理：毛细血管扩张、白细胞润和吞噬症状：红、肿、热、痛（炎症急性期）,细胞因子,炎症介质,病理：毛细血管增生、纤维化和肉芽组织形成症状：组织粘连、瘢痕形成 炎症后遗症（炎症后期）,GCS,GCS,炎症介质：细胞活化,血管扩张,渗出 急性炎症 白三稀（LT)前列腺素（PG)缓激肽 血小板活化因子（PAF)NO,细胞因子：决定炎症性质与持续时间 慢性炎症 白介素1（IL-1)肿瘤坏死因子（TNF-)巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)IL-3,4,5,6,8,1.抗炎作用,
6、炎症早期：可减轻的渗出、水肿、毛细血管扩张、白细胞浸润和吞噬等反应，从而改善炎症早期出现的红、肿、热、痛等临床症状；炎症后期：可抑制毛细血管和成纤维细胞的增生，抑制胶原蛋白、黏多糖的合成及肉芽组织增生，从而防止炎症后期的粘连和瘢痕形成，减轻炎症的后遗症。,必须注意，炎症反应是机体的一种防御功能，炎症后期的反应也是组织修复的重要过程，故glucocorticoids在抑制炎症、减轻症状的同时，也降低了机体的防御和修复功能，可导致感染扩散和延缓创口愈合。,作用机制：,Glucocorticoids的大部分作用是通过与细胞质中的glucocorticoid受体(GR)结合，经过复杂的信号转导，增加或
7、减少靶基因的表达来实现的,Fig.35-3 The glucocorticoid receptor.,Fig.35-4 The molecular mechanisms of the action of glucocorticoid.,Glucocorticoids抗炎作用机制,(1)GCS与靶细胞胞浆内GCS受体(GR)结合;,(2)未活化GR-HSP90与GCS结合后,释放HSP90而活化从而进入细胞核.,(3)GCS-GR与靶基因启动子序列中糖皮质激素反应元件(GRE)结合.,(4)GCS-GR与 nGRE结合 阻碍转录因子(AP-1)细胞因子合成减少 抗炎.,(5)GCS-GR与 GR
8、E结合 脂皮素-1合成增加 抑制磷脂酶A2 炎症因子合成减少 抗炎,Glucocorticoids抗炎作用机制总结,GCS与靶细胞胞浆内GCS受体(GR)结合,使HSP90释放,GR活化,GCS-GR复合物进入核内与DNA上的糖皮质激素反应元件(nGRE或+GRE)结合,通过增加或减少基因转录而抑制炎症过程的某些环节,如对细胞因子,炎症介质及NO合成酶的影响.炎症介质主要参与急性炎症过程,细胞因子在炎症发生发展及后期炎症的增生粘连中起作用.故糖皮质激素对急性和慢性炎症都有强大作用.,Glucocorticoid的快速效应机制,大剂量glucocorticoid的抗过敏作用常常在用药几分钟内发生
9、，这显然与其基因效应不符合。现已证明细胞膜上还有类固醇受体，glucocorticoid的快速非基因效应与细胞膜类固醇受体密切相关。目前这一受体的主要结构已清楚，并已被克隆。对glucocorticoid快速效应及膜受体的新认识，使激素的作用机制得到了新阐明，也为临床应用提供了更好的理论依据。,与GCS抗炎作用有关其他机制,(1)稳定溶酶体膜和肥大细胞膜(2)增强血管对儿茶酚胺的敏感性(3)抑制成纤维细胞DNA合成,抗炎作用对机体的利和弊,必须注意，炎症反应是机体的一种防御功能，炎症后期的反应也是组织修复的重要过程，故glucocorticoids在抑制炎症、减轻症状的同时，也降低了机体的防御
10、和修复功能，可导致感染扩散和延缓创口愈合。,（一）抗炎作用,（二）免疫抑制与抗过敏作用（重要）,能缓解许多过敏性疾病的症状，抑制因过敏反应而产生的病理变化，如过敏性充血、水肿、渗出、皮疹、平滑肌痉挛及细胞损害。能抑制组织器官的移植排异反应，对于自身免疫性疾病可发挥一定的近期疗效。,【药理作用】,作用机制,(1)抑制吞噬细胞对抗原的吞噬和处理；(2)抑制淋巴细胞的DNA、RNA和蛋白质的生物合成，使淋巴细胞破坏、解体，也可使淋巴细胞移行至血管外组织，从而使循环淋巴细胞数减少；(3)诱导淋巴细胞凋亡。(4)干扰淋巴细胞在抗原作用下的分裂和增殖；(5)干扰补体参与的免疫反应。(6)抑制某些与慢性炎症
11、有关的细胞因子(IL-2，IL-6和TNF-等)的基因表达。,（三）抗休克作用,超大剂量的glucocorticoids已广泛用于各种严重休克，特别是中毒性休克的治疗。,休克发生时的血流动力学过程,毒素,血管痉挛,心肌收缩力,微循环血流动力学紊乱,休克,缩血管活性物质,心肌抑制因子MDF,溶酶体,提高机体对细菌内毒素耐受力,作用机制,1.稳定溶酶体膜(membrane of lysosome)，阻止或减少蛋白水解酶(proteinase)的释放，减少心肌抑制因子(myocardio-depressant factor，MDF)的形成。2.降低血管对某些血管活性物质的敏感性，使微循环的血流动力学
12、恢复正常；3.增强心肌收缩力、增加心排出量、扩张痉挛血管、增加肾血流量；4.提高机体对细菌的耐受能力。,（四）其他作用,1.退热作用：有迅速而良好的退热作用,2.对血液和造血系统的影响 能刺激骨髓造血功能 可使血中性粒细胞数量增加，但游走、吞噬、消化异物和糖酵解等功能降低；可使淋巴组织萎缩，导致血淋巴细胞、单核细胞和嗜酸性粒细胞计数明显减少。,骨质疏松是应用glucocorticoids必须停药的重要指征之一。,3.对骨骼的影响-骨质疏松 抑制成骨细胞的活力，减少骨中胶原的合成，促进胶原和骨基质的分解，使骨盐不易沉着，骨质形成发生障碍而导致骨质疏松症。可促进钙自尿中排泄，使骨盐减少,4.对中枢
13、神经系统的影响 能影响认知能力及精神行为，并能提高中枢神经系统兴奋性 可出现欣快、不安、行动增多、激动、失眠甚至产生焦虑、抑郁及不同程度的躁狂等异常行为，甚至诱发癫发作或精神失常。儿童用大剂量时易发生惊厥。,5.对胃肠道的作用 可增加胃酸及胃蛋白酶的分泌，增强食欲，促进消化。由于对蛋白质代谢的影响，胃黏液分泌减少，上皮细胞更换率减低，使胃黏膜自我保护与修复能力削弱。长期应用有诱发或加重溃疡形成的危险。,脂溶性高，口服容易吸收；局部给药也可吸收。可分布于全身，以肝中含量最高 主要在肝脏生物转化 代谢物主要由尿中排泄,【体内过程】,Table 35-1 Relative Potencies and
14、 Equivalent Doses of Representative Glycocorticoids,【临床应用】,（一）替代治疗,（二）严重感染或炎症,1.Glucocorticoid的应用原则必须限于严重感染、症状凶险、组织破坏严重，并伴有中毒或休克症状严重的急性感染的危重患者。,大剂量应用glucocorticoid常可迅速缓解症状，减轻炎症，保护心和脑等重要器官，减少组织损害，从而帮助患者渡过危险期。,但当严重病毒感染(如严重的非典型肺炎、病毒性肝炎、流行性腮腺炎和乙型脑炎)所致病变和症状已对机体构成严重威胁时，须用glucocorticoid迅速控制症状，防止或减轻并发症和后遗症；
15、,2.对病毒性感染一般不主张应用glucocorticoid.,3.对某些重要脏器或要害部位的炎症，感染虽不严重，但为了避免组织粘连或瘢痕形成，也可考虑早期应用glucocorticoid，以减轻症状及防止后遗症的发生。,自身免疫性疾病：是主要药物，抑制免疫反应有助于缓解症状 过敏性疾病：可作辅助治疗,（三）自身免疫性疾病和过敏性疾病,Paralleling their extensive therapeutic value,glucocorticoids and their active derivatives also produce a number of serious side ef
16、fects.,（六）肾脏疾病,对慢性肾炎（肾病型）及肾病综合征有较好的 疗效。首选药物,支气管哮喘和慢性阻塞性肺疾患的急性加重。,（五）呼吸系统疾病,适用于各种休克，有助于患者度过危险期。对感染中毒性休克，必须与足量有效的抗菌药物合用,（四）休克,（八）血液病,对急性淋巴细胞性白血病，尤其是儿童急性淋巴细胞性白血病，有较好的疗效；对再生障碍性贫血、粒细胞缺乏症和血小板减少症也有效,心血管系统疾病的急症如严重心肌梗死、完全性房室传导阻滞、顽固的心力衰竭、重症中毒性心肌炎、急性非特异性心包炎等,（七）心血管系统疾病,（十）眼科疾病,局部用于眼前部的炎症如结膜炎、角膜炎和虹膜炎，能迅速奏效 对于眼后
17、部炎症如脉络膜炎、视网膜炎则需全身或球后给药,（九）皮肤病,对接触性皮炎、湿疹、肛门瘙痒和牛皮癣等有效。,【不良反应】,（一）长期、大剂量应用引起的不良反应,二大方面：长期、大剂量引起 停药引起,1.物质代谢和水盐代谢紊乱,长期大量应用可出现类肾上腺皮质功能亢进综合征，如浮肿、低血钾、高血压、糖尿、皮肤变薄、满月脸、水牛背、向心性肥胖、多毛、痤疮、肌无力和肌萎缩等症状。一般不需特殊治疗，停药后可自行消退。低盐、低糖、高蛋白饮食及加用氯化钾等措施可减轻这些症状。,Glucocorticoid由于抑制蛋白质的合成，可延缓创伤患者的伤口愈合。在儿童可因抑制生长激素的分泌而造成负氮平衡，使生长发育受到
18、影响。,Glucocorticoid 可抑制机体的免疫功能，且无抗菌作用，故长期应用常可诱发感染或加重感染，可使体内潜在的感染灶扩散或静止感染灶复燃。,由于用glucocorticoid时患者往往自我感觉良好，掩盖感染发展的症状，应用过程中必须提高警惕，必要时需与有效的抗菌药合用，特别注意对潜在结核病灶的防治。,2.诱发或加重感染,3.消化系统并发症,Gucocorticoid能刺激胃酸、胃蛋白酶的分泌并抑制胃黏液分泌，降低胃黏膜的抵抗力，故可诱发或加剧消化性溃疡。长期使用时可使胃或十二指肠溃疡加重。在合用其他有胃刺激作用的药物（如aspirin、indometacin、butazolidin
19、）时更易发生此副作用。对少数患者可诱发胰腺炎或脂肪肝。,长期应用glucocorticoid，由于可导致钠、水潴留和血脂升高，可诱发高血压和动脉粥样硬化,4.心血管系统并发症,骨质疏松及椎骨压迫性骨折是各种年龄患者应用glucocorticoid治疗中严重的合并症。肋骨与及脊椎骨具有高度的梁柱结构，通常受影响最严重。发生骨质疏松症则必须停药。为防治骨质疏松宜补充维生素D（vitamin D），钙盐和蛋白同化激素等。,5.骨质疏松及椎骨压迫性骨折,Glucocorticoid可引起多种形式的行为异常。如欣快现象常可掩盖某些疾病的症状而贻误诊断。又如神经过敏、激动、失眠、情感改变或甚至出现明显的精
20、神病症状。某些患者还有自杀倾向。此外，glucocorticoid也可能诱发癫发作。,6.神经精神异常,Glucocorticoid能诱发白内障，全身或局部给药均可发生。Glucocorticoid还能使眼内压升高，诱发青光眼或使青光眼恶化，全身或局部给药均可发生。,7.白内障和青光眼,（二）停药反应,1.药源性肾上腺皮质萎缩和功能不全,2反跳现象,1.药源性肾上腺皮质萎缩和功能不全,由于外源性glucocorticoid反馈性抑制腺垂体促皮质激素(ACTH)的分泌，使内源性皮质激素释放减少及肾上腺皮质萎缩。停药后，腺垂体分泌ACTH的功能一般需35个月才恢复，肾上腺皮质功能的恢复约需6月9个
21、月或更长，因而从减量到停药需经过较长过程，不能骤然停药或减量过快。在撤药过程中或停药后一段时间内，若遇到感染、创伤和大手术等应激情况，有些病人可发生肾上腺危象，表现为恶心、呕吐、乏力和低血压，甚至休克，需及时补充glucocorticoid。,2反跳现象,Glucocorticoid突然停药或减量过快可出现反跳现象而致原病复发或恶化，其原因是患者对glucocorticoid产生了依赖性，或glucocorticoid用量不足病情尚未控制所致。出现反跳现象常需加大剂量再行治疗，待症状缓解后再逐渐减量、停药。,（三）禁忌证,(1)肾上腺皮质功能亢进症；(2)当感染缺乏有效对因治疗药物时；(3)病
22、毒感染；(4)活动性消化性溃疡；(5)新近做过胃肠吻合术、骨折、创伤修复期；(6)中度以上糖尿病；(7)严重高血压；(8)妊娠初期和产褥期。,当适应证和禁忌证并存时，应全面分析，权衡利弊，慎重决定。一般来说，当病情危急时，虽有禁忌证存在，又非使用激素不可时，可考虑使用，而当危急情况一旦过去，即应尽早停药或减量。,【用法及疗程】,（一）大剂量突击疗法,（二）一般剂量长期疗法,（三）小剂量替代疗法,（四）隔日疗法,第二节 皮质激素抑制药,米托坦（mitotane）美替拉酮（metyrapone）氨基导眠能（aminoglutethimide）酮康唑(ketoconazole)米非司酮(mifepr
23、istone),Adrenocortical inhibitors are employed to treat hormonal dysfunctions evoked by excessive secretion of adrenocortical hormones.,本章参考及推荐阅读文献,1.Pelaia G,Vatrella A,Cuda G et al.Molecular mechanisms of corticosteroid actions in chronic inflammatory airway diseases.Life Sci,2003,21;72(14):154915612.Pere P,James R,Jerry D et al.Insulin-regulated hepatic gluconeogenesis through FOXO1PGC-1 interaction.Nature,6939(423),2003,550555,复习思考题,Glucocorticois的生理作用与其临床应用时的不良反应有何关联？这些不良反应可否避免？在glucocorticoid众多的药理作用中，那些是临床应用中最重要的？为什么？目前对glucocorticoid的抗炎作用机制的认识有哪些？这些作用机制对其临床应用有何影响？,
