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1、骨质疏松诊疗策略与药物应用,主要内容,骨质疏松概述骨质疏松流行病学骨质疏松诊断及骨折风险评估药物治疗,主要内容,骨质疏松概述骨质疏松流行病学骨质疏松诊断及骨折风险评估药物治疗,骨质疏松症,骨质脆性增加,易 于 骨 折,全身骨骼代谢性疾病,骨量减少,骨微结构破坏,骨质疏松症分类,骨质疏松症：原发性I型 绝经后骨质疏松症 型 老年性骨质疏松症 继发性内分泌代谢疾病全身性疾病,原发性骨质疏松症,I 型绝经后骨质疏松症 发生于绝经后女性骨转换率增高，高转换型 型 老年性骨质疏松症退行性变化多见于60岁以上老年人女性的发病率为男性的2倍以上,继发性骨质疏松常见病因,易导致骨质疏松的常见内分泌疾病:甲状旁
2、腺功能亢进症库欣综合征性腺功能减退症甲状腺功能亢进症垂体泌乳素瘤糖尿病腺垂体功能减退症,临床诊疗指南 骨质疏松和骨矿盐疾病分册 中华医学会,发病机制,骨转换的趋势：年龄，骨代谢转换率骨矿密度（bone mineral density，BMD）老年因素雌激素缺乏骨微结构发生变化骨小梁脆性增加自发性压缩性骨折 横断性骨折,骨质疏松症的后果,骨痛骨质疏松最常见症状，可影响患者日常生活骨折骨质疏松最严重的后果，是老年人致残、致死的重要原因之一好发部位为椎体、股骨上端、桡骨远端、踝关节等在扭转身体、持物、开窗等室内日常活动中即可发生骨折再发生率高生活质量降低影响生活质量的主要因素有疼痛、畸形和功能受限死
3、亡率高老年人髋部骨折1年后死亡率较同年龄、同性别而无髋部骨折者高1520住院和医疗保健费用高昂,Cooper,1997,髋部骨折发生一年后：,30%,40%,80%,不能独立行走,永久残疾,20%,死亡,不能完成至少一项日常活动,患者(%),20%,对侧髋部骨折,骨松性髋部骨折的严重危害性,激素对骨代谢的影响,雌激素甲状旁腺素活性维生素 D 降钙素甲状腺素糖皮质激素,骨质疏松病理基础,雌激素,细胞因子IL-1和IL-6对骨吸收有重要刺激作用。雌激素在体内可以降低这两种细胞因子的合成速度，从而抑制骨吸收，防止骨量丢失。雌激素可作用于成骨细胞上具有转录活性的雌激素受体引起细胞表达OPG,甲状旁腺素
4、,使成骨细胞数量减少，破骨细胞的数量增加，活性增强。从而促进了骨的吸收和溶解促进肾分泌的1羟化酶的活性，使1,25(OH)2D3生成增多间接促进肠钙吸收，因为1,25(OH)2D3生成增多,活性维生素D,对骨骼的作用是双向的，既能促进骨吸收，又能促进骨形成。老年人，1,25(OH)2D3的低下和抵抗会引起1,25(OH)2D3对分泌的正常抑制，导致继发性甲旁亢和骨质吸收增加,降钙素,降钙素在体内和体外均可抑制骨中矿物盐进入血内降钙素可直接作用于破骨细胞，明显减少破骨细胞活跃的皱褶缘,从而减少骨吸收,甲状腺素,骨吸收和骨形成均需要甲状腺素的参与甲状腺素可以促进骨转换甲状腺素缺少，骨吸收减少；甲状
5、腺素过多，骨吸收及形成均增加，但对骨吸收作用更大,糖皮质激素,可抑制前体细胞转化为破骨细胞体内糖皮质激素过多可刺激骨吸收，抑制肠钙吸收，增加尿钙排泄，促使PTH分泌及骨吸收增加糖皮质激素过多或缺乏均导致骨生长障碍,主要内容,骨质疏松概述骨质疏松流行病学骨质疏松诊断及骨折风险评估药物治疗,骨质疏松症世界第六位的常见病,IOF统计：全球2亿骨质疏松症患者，其中80%为绝经后女性美国、欧洲和日本共计7500万患者2005年统计，中国40岁以上人群，原发性骨质疏松总患病率为12.4%,其中男性8.5%,女性15.7%,骨质疏松症发病率：,刘华章等.原发性骨质疏松流行病学的研究进展.医学临床研究.200
6、5,10;(22)：14741476,http:/www.nof.org/professionals/WHO_Osteoporosis_Summary.pdf,2002年美国及欧洲统计各疾病所致财政负担,DALYs=disability-adjusted life years.WHO.WHO Scientific Group on the Assessment of Osteoporosis at Primary Health Care Level:Summary Meeting Report.Brussels,Belgium,2004.Available at:http:/www.nof.o
7、rg/professionals/WHO_Osteoporosis_Summary.pdf,ParkinsonismOvarian cancerProstate cancerHip fractureStomach cancerRheumatoid arthritisBreast cancerHypertensionOsteoporotic fractureColon and rectal cancerCirrhosis of liverLung cancerDiabetes mellitusChronic obstructive pulmonary disease,0 1000 2000 30
8、00 4000 5000 6000,DALYs(thousand),帕金森,卵巢癌,前列腺癌,髋部骨折,胃癌,类风湿性关节炎,乳癌,高血压,骨质疏松骨折,结肠癌,肝硬化,肺癌,糖尿病,慢性阻塞性肺疾病,世界人口老龄化趋势,到2050年，全球65岁以上人口由目前的3.23亿增至15亿2000年统计，中国老龄人口占全球1/4至2050年，中国老龄人口占总人口31%,http:/www.nof.org/professionals/WHO_Osteoporosis_Summary.pdf,我国骨质疏松流行趋势严峻,骨质疏松患病率15.2%1,61.8%2,14.6%2,男性骨质疏松发病率（60岁）,女
9、性骨质疏松发病率（60岁）,最常见的疾病.2个妇女中有1个未诊断.75%未诊断，是可预防的可治疗的疾病.如果能够发现,IOFS Vision.,未诊断未治疗77%,诊断/未治疗14%,诊断/治疗9%,没有骨质疏松性骨折的世界,IOF：国际骨质疏松基金会 http:/www.nof.org/professionals/WHO_Osteoporosis_Summary.pdf,主要内容,骨质疏松概述骨质疏松流行病学骨质疏松诊断及骨折风险评估药物治疗,骨质疏松症和骨质疏松性骨骨折的风险评估法,危险因素可能减少骨量的药物,主要危险因素,骨折史脆性骨折家族史体重过轻目前吸烟口服类固醇治疗3个月以上其他视
10、力受损绝经早期（45岁）雌激素缺乏老年痴呆症体弱多病长期没有摄入足够的钙运动少每天饮酒2杯以上,可能减少骨量的药物,铝锂抗癫痫药（苯巴比妥、苯妥英钠）细胞毒类药物长期使用肝素长效黄体酮（静脉用）,糖皮质激素及促肾上腺皮质激素甲状腺素过量促性腺激素释放的激素激动剂他莫昔芬（绝经前使用）免疫抑制剂全肠外营养,骨密度检测,髋部骨密度是最好的预测髋部和其他部位骨折的指标,骨质疏松症的诊断标准,WHO建议标准：白人女性、BMD、DXA,目前男性也采用该标准,骨密度测量对象,必须测量：所有65岁以上妇女（不论有无危险因素）年轻的绝经后妇女，有一个或一个以上危险因素骨折的绝经后妇女（以确诊有无骨质疏松症，并
11、确定疾病的严重程度）,其他骨折风险评估方法,骨转换指标检测脊柱骨折检测（VFA）WHO骨折风险运算法则（FRAX）,血清学检测项目分类 骨转换评价指标 骨形成标志物 骨再吸收的标志物 骨转换的标志物 与骨转化有关的激素 25-羟基维生素D3,主要内容,骨质疏松概述骨质疏松流行病学骨质疏松诊断及骨折风险评估药物治疗,对一般人群的建议,摄入足够的钙和维生素D每天摄入钙1200mg维生素D400-800国际单位定期负重锻炼预防跌倒避免吸烟和过量饮酒,假如您只服用钙或维生素,再多的钙也会流失！,钙剂补充可能增加心血管风险,研究发现补充1g钙剂后3小时血浆钙水平高于对照组为什么钙剂补充会增加心血管事件
12、颈动脉斑块增厚 动脉钙化临床建议 每日补充钙剂1g 食物来源钙剂最佳 如果降低骨折发生率是治疗目的，需使用有确切降低骨折 风险的药物,中华医学会第五次全国骨质疏松和骨矿盐疾病学术会议会议摘要,药物治疗,药物治疗指征T值-2.5（没有危险因素）T值-1.5（有一个或一个以上危险因素）有椎骨骨折或髋部骨折史,治疗药物,降钙素(如：密盖息）双膦酸盐（如：密固达）雌激素和（或）激素治疗PTH雷洛昔芬,密盖息的化学结构,38,32个氨基酸组成的多肽在所有降钙素中鲑鱼降钙素的生物活性最高，是人降钙素的40-50倍密盖息为人工合成鲑鱼降钙素,1961年，H.Copp首次发现Foster证实降钙素在哺乳类由甲
13、状腺滤泡旁细胞1969年，Niall测定鲑鱼降钙素的氨基酸序列，Guttmann人工合成鲑鱼降钙素,降钙素抑制骨吸收、降低骨转换率,39,破骨细胞在吞噬骨头，在骨小梁上形成吸收陷窝,给予降钙素后，破骨细胞萎缩并失去活性,干细胞,破骨细胞前体,破骨细胞,单核细胞,吞噬细胞,降钙素减少破骨细胞数量,骨质疏松症最严重的危害,骨痛 骨折,密盖息多种途径快速解除骨痛,降钙素（密盖息）,调节神经细胞内钙离子浓度,抑制炎症组织生成前列腺素,升高内啡肽,CNS受体,快速、直接,长期、间接,逆转骨丢失,急性疼痛,慢性疼痛,Azria M,et al.Possible mechanisms of the anal
14、gesic action of calcitonin.Bone.2002;30(suppl):80s-83s,注：以上部分结果为动物研究结果,鲑鱼降钙素7天快速缓解患者疼痛,Lyritis GP et al.Pain relief from nasal salmon calcitonin in osteoporotic vertebral crush fractures.Acta Orthop Scand Suppl.1997 Oct;275:112-4,鲑鱼降钙素,安慰剂,*P0.05 vs 安慰剂*P0.001 vs 安慰剂*P0.0001 vs 安慰剂,0,1,2,3,4,5,6,7,8
15、,9,10,基线,第一周,第二周,第三周,第四周,*,*,*,*,VAS评分（卧位）,前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照研究，入选32名老年男性患者和68名绝经后女性患者，随机接受鲑鱼降钙素鼻喷剂200IU/天(50人)或安慰剂(50人)治疗28天，评估鲑鱼降钙素对非创伤性骨质疏松性椎体骨折疼痛的止痛作用,Lyritis结果,鲑鱼降钙素长期应用减少再骨折风险,Chesnut III et al.A randomized trial of nasal spray salmon calcitonin in postmenopausal women with established osterporos
16、is:the prevent recurrence of osteoporotic fracture study.Am J Med.2000;109:267-276,至少一次再发椎体骨折百分率（）,鲑鱼降钙素200IU 钙剂维生素D,钙剂维生素D,0,5,10,15,25,30,35,40,29.6%,19.3%,36%,相对危险性降低（P=0.03）,已发生1-5次椎体骨折的患者,随机、双盲安慰剂对照研究，入选1108名绝经后骨质疏松患者，每日给予100IU(273人)、200IU(287人)、400IU(278人)的鲑鱼降钙素或安慰剂(270人)治疗5年。评估鲑鱼降钙素对患者新发椎体骨折的
17、影响,PROOF研究,桡骨远端MRI:骨小梁数量,组间及各自基线值的比较:*p 0.01;*p 0.005,-12.0,-10.0,-8.0,-6.0,-4.0,-2.0,0.0,2.0,4.0,6.0,p=0.01,p=0.01,p=0.049,区域 1,区域 2,区域 3,区域 4,*,*,*,鲑鱼降钙素,安慰剂,与基线值比较的平均变化（%）,24 个月时骨小梁数量的平均变化,QUEST结果,Chesnut CH 3rd,Majumdar S,Newitt DC,Shields A,Van Pelt J,Laschansky E,Azria M,Kriegman A,Olson M,Eri
18、ksen EF,Mindeholm L(2005)Effects of SalmonCalcitonin on trabecular microarchitecture as determined by magnetic resonanceImaging:Results From the QUEST study.J Bone Miner Res 20:1548-1561,鲑鱼降钙素满足老年患者需求,Silverman,et al.Calcitonin.Am J Med Sci.1997;313:13-16 Graham DY,et al.What the gastroentorologist
19、should know about the gastrointestinal safety profiles of bisphosphonates.Dig Dis Sci.2002;47:1665-1678 4.Fosamax.福善美产品说明书,Miacalcic（Salmon calcitonin）is FDA-approved.Controlled clinical trials indicate that calcitonin decreases the vertebral fracture rate by 54%.Calcitonin is generally safe and wel
20、l tolerated,PHYSICIANS GUIDE TO PREVENTION AND TREATMENT of OSTEOPOROSIS,密盖息(鲑鱼降钙素)已通过FDA批准安慰剂对照试验显示鲑鱼降钙素可以降低54的椎骨骨折发生率鲑鱼降钙素公认安全性高，耐受性好.医师指南骨质疏松的预防和治疗 美国国家骨质疏松基金会,国内外指南对降钙素的推荐,Nasal or parenteral calcitonin is a first-line treatment for pain associated with acute vertebral fractures,鼻喷或注射用降钙素推荐用于一线治
21、疗急性椎体骨折引起的疼痛,加拿大诊治骨质疏松临床指南,clinical practice guidelines for the diagnosis and management of osteoporosis in Canada CMAJ.2002 November 12;167(10):s1s34 2002,降钙素类药物的另一突出特点是能明显缓解骨痛，对骨质疏松性骨折或骨骼变形所致的慢性疼痛以及骨肿瘤等疾病所引起的骨痛均有效，因而更适合有疼痛症状的骨质疏松症患者。2006年临床诊疗指南骨质疏松症和骨矿盐疾病分册 降钙素能够提高骨密度、改善骨质量、增强骨的生物力学性能，对降低椎体骨质疏松骨折的发生率有明显作用。骨质疏松患者早期应用降钙素治疗既可止痛，又能改善或防止快速骨丢失。2008年骨质疏松骨折诊疗指南中华医学会骨科学分会,适合降钙素（密盖息）治疗的患者类型,骨质疏松伴骨痛骨质疏松伴骨折骨折急性期制动、卧床、活动不便老年骨质疏松伴其他疾病需要同时服用多种药物（NASIDs等）肾功能损伤肝功能损伤胃肠道疾病,密盖息骨质疏松症治疗的用法,Source:salmon Calcitonin smpc，expert consensus 2007,
