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1、最新：妇科恶性肿瘤治疗进展摘要对比中国与全球情况可知，中国癌症发病率与世界平均水平接近，但死亡率与全球平均水平有差异。中国妇科恶性肿瘤负担日益加重，城乡差异较大，地区分布不均衡，癌症防控形势严峻。近年来，新技术、新药物如免疫检查点抑制剂（immunecheckpointinhibitor,ICI）抗体-药物偶联物（antibody-drugconjugate,ADC）等陆续进入临床，为妇科恶性肿瘤的治疗带来新希望。本文对2023年度妇科恶性肿瘤的重大研究进展进行梳理，其中，在宫颈癌治疗方面，本文回顾了标准治疗模式革新、晚期复发转移性宫颈癌后线治疗的相关进展（ENGOT-CxI1/GOG-304
2、7/KEYNOTE-A18、KEYNOTE-826研究等）；在卵巢癌治疗方面，本文总结了PARP抑制剂及免疫治疗、新诊断卵巢癌一线治疗、复发性卵巢癌治疗的最新进展（F1.AMES、ANITAENGOT-Ov41/GEICO69-0、NRG-GY004研究等）;而在子宫内膜癌治疗方面，本文按照局部晚期子宫内膜癌治疗（GoG258、1.UnChboX研究等）、晚期/复发转移性子宫内膜癌治疗方面的进展（如ENGOT-EN6NSGOGOG-3031/RUBY研究等）进行综述,并对后线靶向治疗和免疫治疗探索进行总结（如KEYNOTE-775ADAGlo等研究）。本文从上述方面对妇科肿瘤2023年度的进展
3、进行述评，旨在为临床实践及临床研究的开展提供参考。2023年12月，中国疾病预防控制中心总结了20052020年全国癌症负担趋势，数据显示，2020年，中国癌症相关死亡人数较2005年增加了21.6%。另外，国家癌症中心更新了2022年中国恶性肿瘤疾病负担情况及各癌种的年龄标化发病率及死亡率的变化趋势2o报告显示，相较2016年，中国妇科恶性肿瘤的新发数和死亡数呈整体上升趋势：2022年宫颈癌预估新发病例数为150700例，死亡病例数为55700例；卵巢癌预估新发病例数为61100例，死亡病例数为32600例；子宫体癌(子宫内膜癌)预估新发病例数为77700例，死亡病例数为13500例，202
4、2年子宫内膜癌的死亡病例数少于2016年的17100例3o中国癌症发病率与世界平均水平相似；然而，死亡率与全球平均水平有显著差异。这种差异很大程度上与晚期恶性肿瘤的5年生存率较低相关1o对于妇科恶性肿瘤而言，随着免疫检查点抑制剂(immunecheckpointinhibitor,ICI)、多聚腺甘二磷酸核糖聚合酶抑制剂(POIyADP-ribosepolymeraseinhibitor,PARPi)等药物应用于临床，将会提高晚期妇科恶性肿瘤如宫颈癌、卵巢癌、子宫内膜癌等患者的5年生存率。本文现针对2023年妇科恶性肿瘤治疗进展进行综述，以期更好地指导妇科恶性肿瘤个体化精准治疗。1、宫颈癌治疗
5、进展1.1 标准治疗模式革新宫颈癌的传统治疗方式主要包括手术治疗和放化疗，化疗广泛应用于与手术、放疗配合的综合治疗和晚期复发性宫颈癌的治疗。在发展中国家，宫颈癌疾病负担重并且仍在增加，很大程度上是由于筛查不足以及人乳头状瘤病毒(humanpapillomavirus,HPV)疫苗接种率较低。尽管诊断和治疗方法取得了显著进展，但近年来宫颈癌患者的预后并没有明显改善。1.1.1 SHAPE研究早期宫颈癌患者以手术治疗为主，对于早期低危宫颈癌患者，在不影响疗效的前提下，缩小手术范围，减少手术创伤是目前研究的方向。2023年美国临床肿瘤学会(AmeriCanSocietyofClinicalOncol
6、ogy,ASCO)年会上公布了非劣效、前瞻性、随机对照11I期临床试验SHAPE(NCT01658930)的结果。这项研究的主要目的是在低危早期宫颈癌(low-riskearly-stagecervicalcancer,1.RESCC)中比较根治性子宫切除+盆腔淋巴结切除(radicalhysterectomyandpelvicnodedissection,RH)组患者与单纯子宫切除+盆腔淋巴结切除(simplehysterectomyandpelvicnodedissection,SH)组患者的盆腔复发率差异是否有统计学意义。研究共入组700例患者，在意向治疗人群(intentiontotr
7、eat,ITT)分析中，SH组和RH组的3年盆腔复发率为2.52%和2.17%o3年盆腔外无复发生存(relapse-freesurvival,RFS)率和总生存(OVeraIlsurvival,OS)率在SH组分别为98.1%和99.1%,RH组分别为99.7%和99.4%o由此可见，接受SH的1.RESCC女性患者3年盆腔复发率并非劣于接受RH的女性患者，同时并发症的发生率更低，患者的生活质量更高。局部晚期宫颈癌在2018版国际妇产科联合会(IntemationalFederationofGynecologyandObstetrics,FIGO)指南中被定义为IB3IVA期，标准治疗首选同
8、步放化疗(concurrentChemoradiotherapy,CCRT),该治疗方案已延续30余年，患者5年生存率为40%70%o在实施过程中，系统治疗具体的使用方式、时机以及联合ICI是近些年的研究热点。1.1.2 ENGOT-CxI1/GOG-3047/KEYNOTE-A18研究ENGOT-CxI1/GOG-3047/KEYNOTE-A18研究是一随机、双盲、In期临床试验(NCT04221945),旨在评估程序性死亡受体1(programmeddeath-1,PD-I)抑制剂帕博利珠单抗联合放疗(externalbeamradiationtherapy,EBRT)加同步化疗即同步放化
9、疗(ConCUrrentchemoradiotherapy,CCRT)并随后进行近距离放射治疗，对比安慰剂加同步放化疗的效果，该研究纳入了新诊断的高风险局部晚期(FIGO分期2014年版IB211B期，淋巴结阳性或I11-IVA期)宫颈癌患者。该研究的主要终点为无进展生存期(PrOgreSSion-freesurvival,PFS)和OS,次要终点包括完全缓解率(completeresponse,CR)、客观缓解率(ObjeCtiVereSPonSerate,ORR)和不良事件(adverseevent,AE)发生情况。2023年欧洲肿瘤内科学会(EuropeanSocietyforMedic
10、alOncology,ESMO)会议上公布了KEYNOTE-A18研究的首次中期分析结果，共入组1060例患者，中位随访17.9个月，虽然两组均未达到中位PFS风险比(hazardratio,HR)=0.70,95%CI:0.550.89;P=0.002,但与安慰剂相比，帕博利珠单抗+CCRT在PFS上显示出具有统计学上显著性意义的改善，帕博利珠单抗组和安慰剂组24个月PFS率分别为67.8%和57.3%;亚组分析结果基本一致。另外虽然成熟度仅为42.9%,但帕博利珠单抗组显示出OS延长的趋势(HR=0.73,95%CI:0.49-1.07)。该试验结果提示免疫治疗联合CCRT有望成为局部晚期
11、宫颈癌患者新的标准治疗。1.1.3 CA1.1.A研究2022年国际妇科癌症学会(InternationalGynecologicCancerSocietyJGCS)年会公布的CA1.1.A临床试验(NCTO3830866)6,研究设计与KEYNOTe-A18类似，同样也是一项随机、多中心、双盲、全球性、In期临床试验，最终770例局部晚期宫颈癌患者接受了标准CCRT联合1500mg固定剂量度伐利尤单抗作用于程序性死亡受体配体1(PrOgrammeddeath-ligand1,PD-1.l)的单抗或安慰剂治疗，受试者每4周治疗1次，持续24个周期或直到疾病进展。主要终点为PFS,次要终点包括O
12、S、安全性和耐受性。但结果却不尽如人意：与单独的CCRT相比，度伐利尤单抗联合CCRT未能显著改善局部晚期宫颈癌患者的PFS(HR=O.84,95%CI:0.65-1.08,尸=0.174)o相似的研究设计，不同的ICI,结果完全不同，值得深思。当然随着KEYNOTe-A18试验结果的公布，目前美国食品药品管理局(FoodandDrugAdministration,FDA)已受理帕博利珠单抗联合CCRT治疗新诊断的高风险局部晚期宫颈癌的申请，有望后续纳入临床推荐。1.1.4 GCIGINTER1.ACE研究GCIGINTER1.ACE研究旨在探索局部晚期宫颈癌患者中对比诱导化疗(inducti
13、onchemotherapy,IC)后接受CCRT与单纯CCRT的疗效（CRUKgrantnumber:C37815A12832）,主要入组FlGo分期（2008年版）为IBl期伴淋巴结阳性、IB2、11、InB和NA期的宫颈癌患者，随机分配至IC+CCRT组和单纯CCRT组，IC为6周的卡针1+紫杉醇周疗，主要研究终点为PFS和OS。研究共入组500例患者，中位随访64个月，IC+CCRT组和CCRT组5年PFS率分别为73%和64%(HR=O.65,95%CI:0.46-0.91,P=O.013),5年OS率分别为80%和72%(HR=0.61,95%CI:0.400.91,尸=0.040
14、）o结果显示，IC+CCRT能显著地改善局部晚期宫颈癌患者的PFS和OS,虽然IC+CCRT组的血液系统毒性更大，但并不影响第二阶段CCRT的实施和完成。紫杉醇联合卡粕周疗的IC+CCRT有望成为局部晚期宫颈癌的新标准治疗方案。另外在复发模式的分析中发现，IC可显著降低远期复发率（12%0s2O%）,但在先前完成的OUTBAeK研究中，与单纯CCRT相比，CCRT后予以巩固化疗并未改善患者的OS或PFS,也未改变疾病复发模式。IC与巩固化疗出现截然不同的结果，值得进一步思考与探索。2023年局部晚期宫颈癌治疗进展见表IoSHwaEI65W0)gmk9hmoudXralmEct5md11TPWu
15、JSEiSHym9QU0Mpwaode4wctc(RK)2l7wtthRH(DPRR30J5*withonce*!wflBkkyBMByad95UC1.232%)(1.RBCC)PhMBMkm(5H)3-wEFSmdOSww8la.ttd99ISwvbSK99ml4%withRHENGOTcdlCOG-丽KEYNGMl*KOMh(NCTOU21M5)h-HkiOCodtedOemcalcacaRjo&cadpAWPeetecluamaboOrMtbOpctbCCRtODMUfiPFS2rnhrdmmberoup(HR-0Tftt5%03WI94Q820)d3rohzmbtoCClTcbmdfr
16、mbkI05(KRO”,辉CI04N6.G八anftv)CA1.1.A(NCT03U0M6)1.echMhaMdCtmalcaccrRiftkaaad.ulb*DMvOambrtndaHofDWVAaUlraITdMXaCelMs.bvb-CKV(SoC)arpctbosuftalh,UIkia:aqxovemeD!mgplfoSoc.fcOZ6PFSy*tlshsubp4ClOC,PQ174)phaseudyskutteoiacetct24mofsGaGnCTERlACE(CMX1.oaUySuladInatOaXfccrC3M9ccmcalAI2S3ARintSscnccd.ueCXTak
17、ijmtecncaPFSit7)%wM-kHR-OW.0w6mpy.CRTWSCt0M091.Pg3O55ywWwHR-061.9rtt04O091.?-Q(M01.2.1 KEYNOTE-826研究该研究是一项随机、双盲、In期临床试验，主要对比帕博利珠单抗+化疗0S安慰剂+化疗一线治疗持续性、复发或转移性宫颈癌的OS和PFS研究者评估，采用实体瘤疗效评价标准(ReSPonSeEvaluationCriteriainSolidTumors,RECIST)vl.lo2022年底，基于KEYNOTE-826研究(NCT03635567),FDA批准帕博利珠单抗联合化疗用于晚期宫颈癌一线治疗。20
18、23年KEYNOTE-826的最终生存数据公布9,中位随访39.1个月，全人群治疗组与安慰剂组中位PFS为10.4个月VS8.2个月(HR=O.61,95%CI:0.50-0.74),PD-1.lCPS1HR=O.58,CPS10HR=O.52;全人群中位OS为26.4个月os16.8个月(HR=O.63,95%CI:0.520.77),PD-1.lCPS1HR=O.60,CPS10HR=O.58,没有发现新的安全性事件，安全可控，研究结果与之前的中期数据一致，进一步支持帕博利珠单抗联合化疗土贝伐珠单抗可作为持续性、复发或转移性宫颈癌(PD-1.lCPS1)新的一线标准治疗方案。除了ICl单药
19、及ICI联合传统化疗土抗血管生成药物治疗之外，近年来，研究者进行了众多ICl联合方案的探索，2023年ESMO年会上有两项联合方案发布，结果喜忧参半。1.2.2 SHR210-217研究SHR210-217(NCT04680988)由复旦大学附属肿瘤医院吴小华主任牵头口。】，该研究在法米替尼联合卡瑞利珠单抗治疗晚期泌尿系统肿瘤和晚期妇科肿瘤的11期临床试验(NCT03827837)口门基础上进一步探索卡瑞利珠单抗联合法米替尼0S卡瑞利珠单抗单药和研究者选择化疗在复发或转移性宫颈癌患者中的疗效。研究共入组194例患者，中位随访9.9个月，卡瑞利珠单抗+法米替尼组、卡瑞利珠单抗组和化疗组的ORR(
20、研究者评估)分别为42.9%、22.2%和14.3%,中位PFS分别为8.1、4.1和2.9个月，卡瑞利珠单抗+法米替尼与卡瑞利珠单抗组的差异有统计学意义(HR=O.50,PVO.001);研究者的盲态独立中心审查(blindedindependentcentralreview,BICR)评估卡瑞利珠单抗+法米替尼组0S卡瑞利珠单抗组的ORR分别为41.0%ra24.1%,差异有统计学意义(P=0.018),中位PFS为7.2个月vs4.0个月(HR=O.5,P=O.002)。结果表明，无论ORR还是中位PFS联合组均优于单药应用，且优于化疗组，该研究创新性地“去化疗”，其结果进一步肯定了“去
21、化疗”在复发转移性宫颈癌中的可行性。而另一项研究AdVanTIG-202(NCT04693234)12,即替雷利珠单抗OCiperlimab(TIGIT单抗)二线治疗复发或转移性宫颈癌患者的随机多中心U期临床试验中，替雷利珠单抗+OCiperlimab组的ORR为22.5%,PD1.1+亚组ORR为26.2%,这项研究还在进行中，期待进一步的研究数据发布。随着免疫治疗全面进入晚期或复发性宫颈癌的一线治疗，可以预见免疫治疗耐药将会给二线用药带来新挑战抗体-药物偶联物(antibody-drugconjugate,ADC)是一类全新的靶向治疗药物。Tisotumabvedotin(TV)是目前妇瘤
22、领域第一种经美国FDA批准上市的ADC药物，唯一获批宫颈癌适应证。2021年，美国FDA已加速批准TV用于治疗在化疗期间或之后出现疾病进展的复发或转移性宫颈癌患者。1.2.3 InnovaTV301研究2023年ESMO年会主席专场公布了TV宫颈癌二线治疗的In期InnovaTV301试验(NCT04697628)的OS阳性结果13o该试验是一项随机化、开放标签In期研究，针对一线治疗失败的复发转移性宫颈癌患者，1：1随机分为TV单药治疗组或研究者选择的化疗组,共入组502例患者，主要终点为OS,次要终点包括PFS、ORR和安全性。中位随访10.8个月。结果显示，入组患者中分别有63.9%和2
23、7.5%的患者既往接受过贝伐珠单抗和ICI治疗，TV组和化疗组的确认ORR分别为17.8%和5.2%,中位OS分别为11.5和9.5个月(HR=0.70,95%CI:0.54-0.89,P=O.004),中位PFS分别为4.2和2.9个月(HR=O.67,95%CI:0.540.82,PMt)052-077)ORR(BIW4l(w241wmsiHe-Ckt0te117tVMIO4IMtM“Mt-OMWS04M)：t三MS夕303leFSBOCX1CardIaaM0n0*TMMh-0,OMmOMlOeRN).Q&n*.mAU)wmt.CMKfHinaMbXCIBftUa4Arwee-XrZOWJ
24、THg),1.4m9WtMmpmv11c4uunbtemabv:cmlanHB-O5(0MT),000JJaOSe”入X入刁4%FMwubMd0B0-bte1.3mn9dTilkaaMb,中b8K322,%.2Mnnwterrtxp*karamtaoU*MM*aW2%artMMbeMMjeStakimcnCMceBfatfnoo11U11WIINGOT.csUOOOJM?(XTMM：6rCtatorcre01IUSMte*s95mAk.HX-OTQlC*s00S44ip-ocTH41tmEk.Xf，r.ClQUotIPR01OeRrM52S2、微创外卵巢癌治疗进展科技术体系的建立和快速推广2.
25、1 新诊断卵巢癌一线治疗PARPi是卵巢癌治疗领域里程碑式进展，关于新的PARPi及联合治疗一直在探索。此外，尽管以ICl为主的免疫治疗因其持久的抗肿瘤效应已被批准用于晚期或复发性宫颈癌和子宫内膜癌的治疗，但ICI单药治疗复发卵巢癌疗效欠佳，总反应率约为10%o限制卵巢癌免疫治疗反应的重要原因是卵巢癌的肿瘤微环境处于免疫抑制的状态。尚无免疫治疗方案获批用于卵巢癌治疗，现阶段在卵巢癌中的研究多倾向于以PARPi为基础的联合治疗14-15o2.1.1 F1.AMES研究目前在国内已获批上市一线维持治疗适应证的PARPi分别为奥拉帕利和尼拉帕利。Senaparib(IMP4297)是一种国产新型、高
26、效PARPioF1.AMES研究(NCT04169997)是一项双盲、随机对照山期临床试验16,旨在探索Senaparib作为一线维持治疗药物在新诊断的晚期卵巢癌中国患者中的疗效和安全性。该项研究在2023年ESMO年会上以口头汇报的形式得以展示。该研究入组的受试者为新诊断的11IIV期、高级别浆液性或子宫内膜样卵巢癌患者，且所有患者已完成一线含钳类药物化疗并达到CR或PRo受试者随机(2：1)接受口服Senaparib或安慰剂100mg/d维持治疗,按CR/PR和BRCA突变阳性/阴性分层。截至2023年3月，分别有270和133例患者接受了SenaParib和安慰剂治疗，两组受试者的中位随
27、访时间分别为22.4和22.2个月。与安慰剂组相比，SenaParib组的PFS得至了显著改善(HR=O.43,95%CI:0.320.58,PVo.0001),且生存获益与BRCA突变状态无关(HR=O.43,P3级AE发生率分别为66.3%和20.3%,引起剂量减少的AE发生率分别为63.3%和6.0%,引起停药的AE发生率分别为4.4%和0.0%,无导致死亡的AE发生。该研究提示无论生物标志物状态如何，晚期卵巢癌患者接受Senaparib一线维持治疗具有显著的临床获益，且SenaParib耐受性良好。免疫治疗在多癌种治疗中已成为标准治疗方案，但在卵巢癌一线治疗中一直难以突破。IMagyn
28、O50/GOG3015ENGOT-OV39t1718JAVE1.INOvarian100等在新诊断晚期卵巢癌标准治疗基础上联合免疫治疗的11I期研究均未取得阳性结果。但在11期MEDlO1.A研究(NCT02734004,多中心、开放标签、I11期篮子研究)中口。】,度伐利尤单抗+贝伐珠单抗+奥拉帕利治疗无胚系BRCA突变的伯敏感复发卵巢癌患者，显示出良好的临床疗效。在MEDIO1.A基础上，PARPi联合免疫治疗已拓展至一线治疗，DUO-O研究(NCT03737643)口口正在进行。2.1.2 DUO-OENGOT-Ov46研究DUOOENGOT-Ov46研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的多
29、中心In期临床试验，旨在评估度伐利尤单抗与含柏类药物化疗和贝伐珠单抗在治疗新诊断晚期卵巢癌患者中的疗效与安全性。患者按1：1：1随机分配至：Arml（对照组），采用钳类药物化疗联合贝伐珠单抗和安慰剂进行诱导治疗，随后采用贝伐珠单抗加安慰剂维持治疗；Arm2,以钳类药物为基础的化疗联合贝伐珠单抗和度伐利尤单抗的诱导治疗，随后度伐利尤单抗和贝伐珠单抗加安慰剂的维持治疗；Arm3,以柏类药物为基础的化疗联合贝伐珠单抗和度伐利尤单抗进行诱导治疗，然后维持度伐利尤单抗和贝伐珠单抗加奥拉帕利进行治疗。在所有各组中，钳类药物化疗每3周给药1次，最多6个周期；贝伐珠单抗每3周给药1次，最长15个月；度伐利尤单
30、抗或安慰剂每3周给药1次，最长24个月；奥拉帕利或安慰剂每天给药2次，长达24个月。主要终点是在整个试验人群中包括没有BAe4突变的患者和同源重组修复缺陷（homologousrecombinationdeficiency,HRD）阳性患者的亚组中比较Arm3与Arml（对照组）研究者评估的PFSo2023年ASCO年会报道了DUO-O21中期分析的研究结果，该研究为化疗联合三药组（Arm3,接受紫杉醇+卡箱+贝伐珠单抗+度伐利尤单抗诱导治疗和贝伐珠单抗+度伐利尤单抗+奥拉帕利维持治疗）VS标准治疗组（Aml,接受紫杉醇+卡钳+贝伐珠单抗+安慰剂诱导治疗和贝伐珠单抗+安慰剂维持治疗）。结果显示
31、，无论ITT人群还是HRD阳性人群，化疗联合三药组（Arm3）PFS均取得了优异的阳性结果,达到了主要终点。ITT人群中，与标准治疗组(ArmI)相比，化疗联合三药组(Arm3)患者的中位PFS延长了约5个月(24.2个月VS19.3个月)，复发或死亡风险降低了37%(HR=0.63,95%CI:0.52-0.76,尸VO.001),差异有统计学意义。PFS曲线早期、明显、持续分离，PFS率优势幅度随时间推移逐渐增大，12、18和24个月分别提高了8%(81%rs73%)、16%(71%vs55%)和19%(51%FS32%)oHRD阳性人群中，与标准治疗组(Arml)相比，化疗联合三药组(A
32、rm3)的中位PFS延长了14.3个月(37.3个月0S23.O个月)、超过了1年,结果令人振奋。化疗联合三药组(Arm3)较标准治疗组(Arml)患者的复发或死亡风险降低了51%(HR=0.49,95%CI:0.34-0.69,PenxmtF1.AMES(NCr(Ml69997)NwhrdiagnosedIIVhi-zraserousGrananCircinoma(HGSOC)PhaseOrandomized,double-blind,piacebo-conffold.mulncenterStUdySempanbvsplaceboPFS(BICR):NRvj13.6months.HR-0.4
33、3,95%CI:0.32-0.58;P0.0001DU-OENT-O46(NCTO3737643)NewkdiamosedadvancedovariancancerPatientSPhase三randomiseddoubleblind.mult-CenIeIStUdyDUXValUmabmamitenabonwithChemotheraPyandbe%raczumab.followedbyDu1.iIItCnAncedurvihuxmb.bevMizumabandOlaparibPC.beaacizmab*duxvaltzmabohpahbvsPC+bevaczumab.mPFS24.2mon
34、thsw193mths.HR0.63.95%a：0524)76;P0.00012.2 复发性卵巢癌治疗2.2.1 ANITA/ENGOT-Ov41/GEICO69-0研究ANITAENGOT-Ov41/GEICO69-0研究(NCTO3598270严是一项安慰对照、多中心、随机的In期临床试验，是首个在晚期复发性卵巢癌中评估阿替利珠单抗联合含钳类药物化疗+PARPi维持治疗的DI期临床试验，主要研究终点为研究者评估的PFSo受试者以1：1的比例随机接受卡钳双联+阿替利珠单抗或安慰剂治疗6个周期，随后(在化疗无进展的患者中)以个体化起始剂量接受尼拉帕利维持治疗+阿替利珠单抗或安慰剂，直至疾病进展
35、。2023年ESMO年会上报道，在2023年4月15日数据截止时，共有417例受试者接受了随机化分组，中位随访36个月。安慰剂组和阿替利珠单抗组的中位PFS分别为10.1个月CSl1.2个月(HR=O.89,P=O.28),ORR分别为43%(95%CI:36%49%)和45%(95%CI:39%52%),差异无统计学意义，提示对于晚期复发性卵巢癌患者，在化疗及尼拉帕利维持治疗的基础上加入阿替利珠单抗未显著改善临床结局(PFS、ORR及维持治疗的PFS)o该研究为其他PD-l/PD-1.l抑制剂联合PARPi在卵巢癌中的In期临床试验结果解读提供了相关信息，同时也印证了卵巢癌是免疫治疗的“冷“
36、肿瘤23。2.2.2 NRG-GY004研究2023年ESMO年会更新了NRG-GY004研究(NCTO2446600)的OS数据CO,该研究是一项比较奥拉帕利单药与西地尼布(Cediranib)及奥拉帕利联合与含粕类药物化疗在粕敏感复发性卵巢癌患者中疗效的随机In期临床试验。前期的11期临床试验数据显示25，与标准治疗相比，奥拉帕利联合西地尼布并未改善患者的PFS,但在BRCA突变的患者人群中具有显著的临床反应。本次OS的最终报告是计划中的非分析性终点。在2023年3月7日数据截止时，化疗组和奥拉帕利/西地尼布联合用药组患者的中位OS分别为32.7和33.5个月。该研究提示奥拉帕利单药或奥拉
37、帕利联合西地尼布治疗粕敏感复发性卵巢癌均未改善患者的OS。因研究中提前退出生存随访的患者比例较高，尤其是对照组，使得解释研究结果变得复杂。这是第一项在铛敏感复发性卵巢癌女性患者中比较全口服非钳类药物方案与钳类药物化疗的11I期临床试验。与含伯类药物化疗相比，奥拉帕利/西地尼布联合治疗未达到改善PFS和OS的终点。2.2.3 NRG-GY023研究在既往接受贝伐珠单抗治疗的卵巢癌患者中，PARPi和血管内皮生长因子受体(VaSCUlarendothelialgrowthfactorreceptor,VEGFR)-酪氨酸激酶的双重抑制可能会增加肿瘤突变负荷和肿瘤新抗原的表达，使其对ICl敏感。NR
38、G-GY023研究(NCT04739800)26一项评价度伐利尤单抗联合奥拉帕利和西地尼布对比奥拉帕利和西地尼布、度伐利尤单抗和西地尼布或标准化疗治疗既往接受贝伐珠单抗的钳耐药卵巢癌的疗效及安全性的随机、II期临床试验，主要研究终点为PFSo研究主要入组既往接受过贝伐珠单抗的钳耐药复发性卵巢癌患者，并对既往使用过PARPi和ICI的患者进行分层。在2022年10月31日数据截止时，在既往接受贝伐珠单抗的钳耐药卵巢癌患者中，试验组患者的PFS均未能改善。虽然所有试验组均未观察到新的安全性信号或增加的毒性，但标准化疗组有更多的血液学AE。这也进一步凸显了钳类药物耐药复发卵巢癌治疗的难度，值得进行更
39、多的药物临床试验以期改善此类患者的预后。复发卵巢癌治疗研究中，在化疗土贝伐珠单抗的基础上加用ICI(阿替利珠单抗、avelumab)的一些In期临床试验同样未显示出获益27-28。复发、耐药一直是卵巢癌治疗的难点，药物治疗很难达到满意的有效率。在2023年，这一问题取得了突破性的进展，ADC的应用使这一难治性肿瘤的治疗有效率明显提升。2.2.4 SORAYA研究2022年美国妇科肿瘤学会(SocietyofGynecologicOncology,SGO)年会发布的11期SORAYA试验(NCT04296890)的数据显示，mirvetuximabSoravtansine(MIRV)在柏类药物耐
40、药卵巢癌和叶酸受体-(Folatereceptoralpha,FR)高表达的患者中产生具有临床意义的抗肿瘤活性。2023年SGO29】和ASCO年会期间，SORAYA试验新数据进一步披露，并于2023年5月将研究结果发布在JournalofClinicalOncology杂志上30oSORAYA试验招募了106例受试者，105例可进行疗效评估。所有受试者既往都接受过贝伐珠单抗治疗，51%的受试者既往接受过3种治疗方案，48%的患者之前接受过PARPi治疗。中位随访时间为13.4个月。ORR为32.4%(95%CI:23.6%42.2%),包括5例CR和29例PR。中位缓解持续时间(durati
41、onofresponse,DoR)为6.9个月(95%Cl:5.6个月9.7个月)o在有12次治疗史的患者中，ORR为35.3%(95%C1.22.4%49.9%),在有3次治疗史的患者中为30.2%(95%CI:18.3%44.3%)o既往PARPi暴露患者的ORR为38.0%(95%CI:24.7%52.8%),未暴露患者的ORR为27.5%(95%CI:15.9%41.7%)o最常见的治疗相关不良事件(treatment-relatedadverseevent,TRAE),所有等级和34级，为视力模糊(41%和6%)、角膜病变(29%和9%)和恶心(29%和0%)oTRAE分别有33%、
42、20%和9%的患者出现剂量延迟、减量和停药。2.2.5 MlRASo1.研究在2023年ASCO年会上，MIRV对比研究者选择的化疗方案在FRQ高表达、柏类药物耐药、晚期高级别上皮性卵巢癌、原发性腹膜癌或输卵管癌中的一项随机H期试验MIRASO1.研究(GOG3045ENGOT-ov55,NCT04209855)结果发布，随后研究结果发表在新英格兰医学杂志(NeWEnglandJournalofMedicine,NEnglJMed)杂志上o该研究旨在确认MlRV与标准化疗对钳耐药复发性卵巢癌(PIatinUm-resistantovariancancer,PROC)的疗效。共纳入453例FRa
43、高表达(ROCheFo1.RI检测)、既往接受过13种治疗方案的PROC患者以1：1的比例随机分配至MIRV组或IC组：紫杉醇、聚乙二醇化脂质体多柔比星或拓扑替康。主要疗效终点为研究者评估的PFS期，次要终点包括ORR、OS及安全性和耐受性等。截至2023年3月6日，MIRV组与IC组的入组患者分别为227例和226例，中位随访时间为13.1个月。本研究达到了主要和关键次要终点，两组患者经研究者评估的PFS分别为5.62个月FS3.98个月（PvOQOl）;ORR分别为42.3%vs15.9%（P40%,可以被认为是卵巢癌治疗效果上的一大飞跃MIRV的AE主要是低级别的眼部和胃肠道事件。FRQ
44、表达可预测MIRV的疗效。无论既往治疗的线数（1、2或3线）或PARPi治疗情况，MIRV在FRQ高表达的粕耐药复发卵巢癌患者中均表现出持久的抗肿瘤活性和良好的耐受性。疗效数据以及明确的安全性使MIRV成为FRcI阳性PROC患者新的标准治疗药物，但同时也带来了新的问题，包括优化药物的序贯、探索前线治疗的可能、优化生物标志物的检测和CUt-Off值、减少毒性、探索耐药机制、探索新的联合治疗方案等。人表皮生长因子受体2（humanepidermalgrowthfactorreceptor2,HER2）可在胆管癌、膀胱癌、宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌和胰腺癌中表达32o由于在以上肿瘤类型中并不常规进行检测，因此可参考的文献有限。在这些实体瘤中，据报道HER2过表达（IHC3+）的发生率为1%28%33-34。对于这些HER2表达的实体瘤，特别是那些已经进展或难治性的实体瘤，存在着巨大、未满足的需求，而目前尚未获批准对于这些癌症的HER2靶向疗法35-36。2.2.6 DESTINEY-PanTumor02研究2023年ASCO和ESMO年会上报道了HER2相关的ADC药物在耐药患者中的DESTINEY-PanTumor02研究（NCTO4482309）,
