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1、中药防治经皮冠状动脉成形术后血管再狭窄探讨进展及思索中药防治经皮冠状动脉成形术后血管再狭窄探讨进展及思索【关键词】经皮冠状动脉成形术再狭窄中药综述经皮冠状动脉成形术(PTCA)是心血管疾病治疗史上的一次重大革命，它能明显娥轻症状，改善预后。但术后再狭窄的发生仍旧是影响BTCA远期疗效的主要问题。血管内膜损伤后血管平滑肌细胞(VSMe)增殖是PTCA后再狭窄的重要病理生理学基础。目前，有关防止PTCA后再狭窄的发生是心血管病领域的热点问题，但迄今为止还未见到确有良好疗效的方法和药物。中药具有多成分、多效应的特点。探讨显示，多种中药具有抑制VSMC增殖的作用，对PTCA后再狭窄能进行有效地多靶点、
2、多方位的调整。笔者综述了我国近年来利用中药防治PTCA后再狭窄的探讨进展，并对目前存在的问题及对策进行了分析，以期为中医药防治BTCA后再狭窄的探讨提出一些参考思路。1具有抗血管成形术后再狭窄作用的主要中药及其有效成分1.1川茸嗪川外嗪是从川与根茎中提取分别的生物碱单体。有报道PTCA或PTCA加支架治疗后，口服川芍嗪治疗的患者术后再狭窄率降低。细胞学试验证明，川笃嗪能明显抑制原代培育VSMC前胶原KI)基因的转录，使细胞外基质合成和沉积削减，抑制VSMC过度增殖口。张氏等2也发觉，川苛嗪可显著地抑制VSMC增殖，使细胞生长停滞于G0/G1期，并下调血小板源生长因子(PDGF-BB)诱导骨桥蛋
3、白mRNA的高表达，提示川苜嗪可能为防治血管成形术后再狭窄的有效药物。郑氏等3探讨了川等嗪对血管惊慌素H(Angn)诱导VSMC中钙调神经磷酸酶(CaN)活性及增殖细胞核抗原(PCNA)表达的影响,发觉川苛嗪可抑制CaN活性和PCNA表达的上升,对Ang1.1.诱导的VSMC增殖呈显著抑制作用，其机制与抑制CaN介导的信号转导进而抑制PCNA的表达有关。1.2丹参探讨表明，丹参能抑制血小板聚集和释放,有抗凝和促纤溶的作用4。丹参还具有钙拮抗作用，其可能通过钙拮抗途径减轻内膜增生5o张氏等6采纳球囊剥脱术加高脂饮食造成家兔试验性再狭窄模型，视察丹参对血管成形术后再狭窄的影响，结果表明，造模组的血
4、管内膜严峻增生，中膜肥厚，管腔狭窄，内膜下有大量VSMC增生及肌原性泡沫细胞聚集，而赐予丹参后血管内膜和中膜增生程度较轻，狭窄程度较小，仅有少量泡沫细胞聚集，提示丹参有抑制VSMC增生、防止血管再狭窄形成的作用。马氏等7利用体外培育大鼠动脉VSMC,发觉丹参呈剂量依靠性抑制基础状态及PDGF刺激下VSMC数量及3H-TdR的摄入增多,提示丹参可抑制基础状态及PDGF作用下VSMC的增殖及DNA的合成等。张氏等8在探讨丹参单体IH764-3对动脉粥样硬化(AS)的防治机制时发觉，肿瘤坏死因子(TNF-)能使VSMC细胞间粘附分子-I(ICAM-I)表达增加，IH764-3可使TNF-的这种作用减
5、弱。免疫细胞化学染色显示，TNF-促使VSMC核因子-B(NF-B)向细胞核内移位,IH764-3能部分阻挡TNF-诱导的NF-B核内移位,提示IH764-3抗AS机制之一是通过抑制VSMC的ICAMT表达，这种作用是通过部分抑制NF-B的核移位实现的。有报道指出，复方丹参方可通过抑制基质金属蛋白醯9的分泌和上升周期素依靠激的抑制因子的水平进而抑制VSMC增殖与迁移是其治疗AS的可能机制9.1.3水蛭水蛭具有活血化瘀作用，其布.效成分水蛭素是凝血髓的特异性抑制剂。周氏等10利用水蛭粗提物给大鼠灌胃后建立动脉损伤模型，视察到水蛭粗提物可以显著抑制肌性内膜增生。张氏等6利用家兔试验性动脉粥样硬化并
6、进行PTCA后，饲入水蛭粉，血管造影发觉比照组VSMC内含有较多粗面内质网，合成型VSMC较为多见，而水蛭组动脉内膜VSMC分化较好，细胞内粗面内质网较少，肌丝较多。提示水蛭有抑制PTCA后VSMC增生的作用，能减轻内膜增生,降低再狭窄发生率。王氏等11发觉，市组水蛭素能明显抑制凝血前诱导的VSMC增殖，其抑制作用可能与下调了VSMC的PDGF和PCNA的表达有关。1.4大黄素大黄素为大黄中的懑:配类衍生物。应用体外VSMC培育及3H-TdR掺入试验视察大黄素对兔酩动脉VSMC增殖的影响，表明大黄素可抑制VSMC增殖，抑制细胞由GO期进入S期，且抑制作用呈剂量依靠性，对动脉硬化和球囊损伤时VS
7、MC增殖的抑制作用大于对正常细胞的抑制作用12。有探讨指出，大黄素在抑制VSMC增殖过程中通过下调cyc1.inD1.表达，从而阻滞细胞周期进程13。王氏等14指出，大黄素可通过损伤DNA激活p53途径，随着大黄素浓度上升，p53途径激活程度也随之增加并产生多种细胞增殖抑制效应，即生长停滞、细胞老化和细胞凋亡。1.5PI0134API0134是从穿心莲中提取的有效成分。采纳体外培育的猪主动脉VSMC为模型，在高脂血清(H1.S)造成VSMC增殖条件，视察APIO134对VSMC增殖的作用及其机制，并以II。ProSt作为阳性比照药进行比较。结果发觉，H1.S促进VSMC增殖。加用PI0134后
8、，使3H-TdR掺入量削减，拮抗VSMC的DNA合成、增殖及H1.S造成的形态学变更。这些作用可能与降低脂质过氧化反应，使前列环素(PGI2)、环磷酸腺甘(CAMP)含量增多，纤溶酶原激活物抑制物(PAI)活性降低有关。I1.oprost是PGT2的稳定类似物，已证明具有抑制VSMC增殖的作用。试验发觉，API0134有抗凝、促纤溶、抑制成纤维细胞DNA合成及单核巨噬细胞分泌生长因子的作用，基于API0134抗VSMC增殖作用及作用环节与I1.oprost相像，故推想PI0134抑制VSMC增殖与PGI2有关15。PI0134能抑制内皮素(ET-I)所致的3H-TdR掺入量增多，阻挡VSvC由
9、静止期进入DNA合成期和有丝分裂期，并能逆转内皮素引起的血小板源生长因子B链、碱性成纤维细胞生长因子、c-sis和C-InyC的mRNA表达增加,提示API(H34抑制VSMC增殖的作用与调控生长因子及癌基因有关16。1.6雷公藤红素及雷公藤内酯醇雷公藤红素是从雷公藤根部提取的菇类色素。陈氏等17利用体外培育鼠VSMC1发觉雷公藤红素可使VSMC的c-myc和PDGF的mRNA表达明显降低，从而抑制VSMC的过度增殖。雷公藤内防醉(乂称雷公藤甲素)是从雷公藤中分别提纯的三氧二胡内酯化合物单体。刘氏等18发觉，雷公藤内脂醇在(0.54)10-5g/1.的浓度范围内，以剂量依竟性的方式抑制了血清诱
10、导的VSMC增殖：雷公藤内酯醇可显著增加细胞周期中G0/G1期细胞百分率,削减S期细胞的百分率，阻断细胞由G0/G1期向S期转化。提示雷公藤内酯醉可能通过影响细胞周期的转化而抑制VSMC的增殖。另有探讨指出，雷公藤内防醉可抑制血清诱导的大鼠VSMC增生，下调原癌基因1.fos的表达1901.7大蒜素大蒜素乂名大蒜新素，是从大蒜球茎中分别出的一种化合物。李氏等20发觉，大蒜素能增加超氧化物歧化酶活性，降低乳过氧化物随活性，上升磷酸葡萄糖异构前2和CAMP水平，抑制VSMC的PCNA表达,从而抑制VSMC增殖。张氏等21探讨表明，大蒜素对Angn诱导的VSMC增殖有明显的抑制作用，并呈现出明显的浓
11、度依靠关系，随着大蒜素浓度的上升其对VSMC增殖的抑制作用也渐渐增加，在24h时，10.OOg/1.的大蒜素对VSMC的抑制率为13.46吠提示大蒜素可抑制ngI1.诱导VSMC的增殖，并存在肯定的量效依靠关系刚好间反应性。1.8三七总皂甘用大鼠胸主动脉VSMC探讨发觉，三七总皂件可明显降低高胆固醇血清对VSMC的促增殖作用，使高胆固醇血清培育的VSMC胞浆内脂滴及粗而内质网明显削减，肌丝含量显著上升，细胞形态与正常血清培育的VSMC相像22。亦有探讨指出，三七总皂甘可削减VSMC对钙离子的摄入，而细胞内钙离子是细胞增殖的剧烈刺激剂。三七总皂苛抑制VSMC增殖的部分缘由可能是由于抑制钙内流所致
12、。1.9防己碱防己碱又名汉防己甲素，是从防己科植物粉防己的根块中提取的主要生物碱。熊氏等23分别用ET-I和AngI1.建立培育VSMC增殖模型,发觉粉防己喊能抑制ET-I和Angn所致的3H-TdR掺入量增多，阻挡VSMC由G0/G1期进入S期和M期，并能逆转ET-I引起的热休克蛋白70(HSP70)mRNA表达增加和p53基因mRNA表达减弱。张氏等24发觉，粉防己碱可不同程度地拮抗内膜损伤后VSMC表型转化及丝裂素激活蛋白激酶(MARK)P38信号转导，继而减缓新生内膜增殖。1.10糊皮素有探讨指出，楙皮素是对VSMC的增殖、DNA合成尤其是对去甲肾上腺素(NE)刺激的VSMC增殖、DN
13、A合成有很强抑制作用的F1.然黄酮类物质25o黄氏等26将棚皮素(0.6、3.0、15.0mo1.1.)加入VSMC培育后进行细胞计数和3H-TdR掺入量测定，并应用球囊损伤动脉内膜和高脂饲养方法建立能动脉粥样硬化血管狭窄模型。结果表明，榭皮素能抑制腹主动脉VSMC的增殖及3H-TdR的摄取,增加球囊血管成形术后血管腔面积，削减内膜和中膜厚度。提示榴皮素能抑制动脉VSMC增殖，预防血管再狭窄。棚皮素可在蛋白和转录水平下调AngI1.诱导VSMC白细胞介素(I1.-6)的产生，提示楙皮素的抗动脉粥样硬化作用可能与其拮抗炎症因子的作用有关27。1. 11葛根总黄阳葛根总黄酮是野葛根的有效成分。姚氏
14、等28通过建立体外培育VSMC体系，将试验分为正常比照组、模型组、正常+葛根总黄酮组和模型+葛根总黄酮组，采纳荧光免疫细胞化学定量技术检测各组VSMCPCNA.PDGF和原癌基因c-myc表达的平均荧光强度，视察葛根总黄酮对神经肽Y(NPY)诱导VSMC增殖的影响。结果模型组PCNA、PDGF和c-myc表达明显高于正常比照组，正常+中药组3项指标均降低，模型+中药组3项指标比模型组降低。表明葛根总黄酮对NPY诱导的VSMC增殖具有肯定拮抗作用，其治疗心脑血管疾病的作用可能与此有关。1. 12黄苗李氏等29建立大鼠主动脉内膜剥脱模型,术后7d模型组内膜增生，1421d内膜呈进行性充满性增厚。黄
15、黄治疗组的内膜增生程度均明显减轻，分化标记平滑肌-肌动蛋白(SM-actin)基因表达增高，去分化标记平滑肌胚胎型肌球蛋白雨链(SMemb)表达降低,提示黄黄通过抑制VSMC表型转化而减缓血管内膜增生。2具有抗经皮冠状动脉成形术后再狭窄作用的主要中药更方2.1血府逐瘀汤张氏等30采纳高体试验方法对比视察血府逐瘀汤煎剂和浓缩丸时试验性动脉粥样硬化家兔主动脉VSMC增殖的影响，结果发觉,含血府逐瘀汤浓缩丸血清和血府逐瘀煎剂血清均对VSMC增殖有抑制作用，且后者作用强于前者，并呈剂量依靠性。于氏等31在探讨84例冠脉内支架植入术后胜利的冠心病患者发觉，血府逐瘀汤浓缩丸可明显改善冠脉内支架植入后的血瘀
16、症状，削减心绞痛的更发。史氏等32选择PTCA胜利的冠心病患者，视察血府逐瘀汤浓缩丸对PTCA后再狭窄的预防，发觉治疗组在降低心绞痛复发、血瘀证积分方面明显优于比照组。2. 2补阳还五汤谢氏等33应用补阳还五汤浓缩剂型消栓口服液灌服行PTCA后的家兔，发觉术后30d兔胸主动脉内膜厚度明显小于比照组,而未经球囊犷张处差异不显著。术后7d发觉比照组PDGF受体mRNA呈强阳性，而治疗组呈中度阳性。提示补阳还五汤对受损血管内皮PDGF受体mRNA具有肯定的调整作用，而对正常血管的调整则是钝性的。推想补阳还五汤通过抑制PDGF受体mRNA表达而降低血管壁的病理性增殖是防止再狭窄的重要分子机理。2. 3
17、四逆汤薛氏等34通过建立兔腹主动脉球囊损伤模型，用四逆汤提取物进行干预，电镜视察中膜和内膜增殖和周亡的VSMC超微结构。用-actin标记VSMC并检测PCNA及细胞周期素E的表达,Tune1.法检测凋亡细胞，84d时行腹主动脉造影视察损伤段血管狭窄程度。发觉四逆汤提取物治疗组中膜和内膜VSMC增殖程度较比照组减轻，凋亡指数明显高于比照组，手术后84d血管造影发觉治疗组损伤段腹主动脉狭窄程度明显小于比照组，提示四逆汤能有效抑制VSMC增殖，诱导其凋亡，减轻血管损伤后的狭窄程度。2. 4苛芍胶囊探讨表明，苛芍胶囊可降低冠状动脉介入治疗后的冠脉再狭窄的发生，削减心绞痛熨发并改善患者的血瘀状态。血瘀
18、证的轻重程度是冠状动脉介入治疗后再狭窄发生与否的重要影响因素，其积分值大于25可考虑作为冠状动脉介入治疗后再狭窄发生的预料因子之一35。2. 5心脉通胶囊心脉通胶囊是在邵念方临床治疗冠心病阅历方基础上研制而成的，1996年起先用于防治PTCA后再狭窄，取得较好疗效。管氏等36为了探讨其作用机制，将家兔随机分为心脉通（八）组、华法林(B)组、手术比照(C)组、假手术比照(D)组、正常比照(E)组。建立家兔颈动脉损伤模型，用免疫组化法视察心脉通对家兔颈动脉VSMC增殖的影响.结果A、B、C组均于术后3d在中膜可见少量阳性增殖细胞，7d由中膜向内膜渐渐迁移，14d后增殖细胞明显增加，但A、B组明显少
19、于C组。表明心脉通可对抗家兔颈动脉内皮损伤后VSMC的增殖。2. 6沥水调脂胶囊沥水调脂胶囊由半夏、陈皮、茯苓、甘草、水蛭、川笃、竹沥组成，是依据健脾祛痰化瘀治法组方而开发的新药，对AS有明显的疗效，能呈浓度依竟方式抑制低密度脂蛋白（1.D1.）诱导的VSMC增殖，其机制可能与该药的抗氧化作用有关37.史氏等38探讨发觉，20%沥水调脂胶囊除蛋白含药血清组对轻度修饰1.D1.诱导的VSvC单核细胞趋化因子1表达的上升具有肯定的抑制作用。10%含药血清组对轻度修饰1.D1.诱导的内皮细胞表达P选择素具有抑制作用，当含药血清浓度达20%时其抑制作用更为明显。由此可见，通过抑制细胞炎性因子和粘附分子
20、表达，减轻血管炎性反应和血栓形成，是该夏方抗氧化损伤、防治AS发生发展的机制之一。3存在的问题3.1作用不稳定虽然目前已找到一些中药成分具有抗血管再狭窄的作用，但其作用好像均不太强,且作用不稳定。如有些药物对AS所致的内膜增生有效，而对整体内球囊损伤后的再狭窄可能作用不明显。对这些中药及其有效成分的作用还有待进一步确认。3. 2制剂较粗糙，质量不稳定，可控性差虽然中药煎剂是中医药治病的传统剂型，但其质量不稳定，对其质量限制也有肯定的难度。目前多数中药及复方探讨仍以中药煎剂为主，其它的一些剂型比较少见，这势必影响抗血管再狭窄中药的应用。3. 3探讨深度不够，跟踪性探讨多，原创性探讨少有关中药抗P
21、TCA后再狭窄的探讨，多是跟踪西医药的探讨现状而开展的，对中药及其有效成分的探讨也多是二次开发，对中医药作用的原创性探讨较少而导致真正具有应用价值的中药不多。作用机制探讨深度不够，难以全面、系统地揭示中药抗PTCA后再狭窄的作用，这也限制了抗血管再狭窄中药的应用。3. 4以体外试验结果推想其作用难以准确反映其效应VSMC增殖是血管再狭窄的主要缘由，抑制VSMC增殖无疑是其治疗的主要靶点。但VSMC增殖受很多因素调控，体外细胞培育试验中有效，并不能代表体内试验中也有效。因而，以体外试验结果推想其作用是不全面的，必需要有明确的科学证据来证明其作用。4今后的对策4.1进一步开展中药及其有效成分抗血管
22、再狭窄的药物筛选工作通过多种模型、多个效应指标对中药及其有效成分进行探讨，从中找到确有效应的中药及其成分，为找寻作用明确、成分清晰的抗血管再狭窄中药奠定基础。4. 2加强中药及其有效成分的配伍探讨中医药防治疾病强调诸药合用，综合调整，这对于加强中药的效应是有益的。目前虽然发觉某些中药及其成分有效，但作用均不强。因而，可以考虑针对某一病理环节，在中医理论指导下，将有效的中药特殊是中药有效组（成）分进行配伍，研制成分相对清晰、质量可控的中药夏方制剂，这必将提中学药防治血管再狭窄的疗效，同时对促进中药现代化也是有利的。4. 3留意探讨的系统性血管损伤后血管内膜增生是血管再狭窄主要机制，而VSMC的增
23、殖、迁移是导致内膜增生的主要缘由。因而，抑制VSMC增殖是抗血管再狭窄的主要靶点。但再狭窄是局部血管损伤后的修复反应，主要有血栓形成、炎症反应、基质大量沉积、血管再诩等多种病理生理过程参加。因而，对抗血管再狭窄中药的探讨局限于抗VSMC增殖是不全面的，应当从多环节、多靶点探讨其作用机制，并且要留意整体试验和离体试验有机结合。这样，才可能全面地阐明中药抗血管再狭窄的作用机制，供应作用靶点明确的新型中药。4. 4加强制剂探讨传统的水煎剂存在质量不稳定、服用不便等缺点，因而，进一步开发高质、高效、服用便利的中药制剂，必将造福于患者。4.5加强临床探讨目前中药抗血管再狭窄的临床探讨甚少，多数结论是基于
24、试验室的结果。因此，主动开展大规模临床探讨，采纳循证医学方法客观评价中药抗血管再狭窄的疗效，从效应、不良反应、卫生经济学等方面进行综合评价，对于促进探讨水平的提高、科学评价中医药的作用具有主动意义。【参考文献】1荆涛，王绿娅，王伟.血管平滑肌细胞凋亡与动脉粥样硬化及其中药防治J.中国动脉硬化杂志,2003,11(3)：271-273.2张健，蔡生业，姚成芳，等.川莺嗪对PDGF-BB诱导的大鼠血管平滑肌细胞增殖和骨桥蛋白mRN表达的影响J.山东中医药高校学报，2005,29(3)：230-232.3郑红花，李映红，罗德生,等.川苛嗪对血管惊慌素II诱导的大鼠血管平滑肌细胞增殖中CaN活性及增殖
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