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1、I1.10信号逋路修陪相关的炎症性胸病研究进展2024(全文)摘要白细胞介素10(inter1.eukin-10,I1.-10)是人体内重要的抗炎类细胞因子，主要由人体内巨噬细胞、Th1.细胞、Treg细胞分泌，通过与I1.-IO受体结合起抑制促炎介质、促进抗炎介质、抑制抗原提工、抑制免疫细胞发展、促进修复的作用。近年来，I1.-IO受体突变相关的炎症性肠病的发病率逐渐增加，并我现低龄化态势，且临床表现不典型、传统治疗效果不佳，影响了该病的诊断、治疗与预后。该文就I1.-IO轴及其在炎症性肠病的免疫作用、I1.-Io受体突变相关的炎症性肠病的流行病学、临床特点、治疗等方面进行阐述。炎症性肠病(
2、inf1.ammatorybowe1.disease,IBD)是一种异质性的慢性胃肠道炎症性疾病，包括溃疡性结肠炎(U1.cerativeco1.itis,UC),克罗恩病(Crohnsdisease,CD)和未分类型结肠炎。该病的具体病因和发病机制尚未明确，但许多研究表明，该病的慢性肠道炎症与个体的遗传易感性及环境因素有很大关系.6岁前发病的IBD被归类为极早发IBD(Veryear1.yonsetIBD,VEOIBD),通常合并了单基因突变。迄今为止，已有近90个与单基因IBD相关的致病基因被报道，其中白细胞介素10(inter1.eukin-10,I1.-10)和白细胞介素10受体(I1
3、.-10receptor,I1.-IOR)基因突变报道已有160余例1。本文就I1.-IO轴及其在IBD的免疫作用、I1.-IOR突变相关的IBD的流行病学、临床特点、治疗等方面进行阐述。1 I1.-IO及I1.-IORI1.-IO是人体内垂耍的抗炎类细胞因子，在20世纪90年代被首次报道。I1.-Io是一种二聚体，山位于1.65染色体上的I1.-IO基因编码2,其通过IJIo受体发出信号；I1.-IOR是一种四聚体豆合物，由I1.-IO-RA编码的2个亚单位(I1.()RI)和I1.-IORB编码的2个B亚单位(I1.-IoR2)组成，其主要在造血组织中表达，并以单核巨噬细胞、辅助性T细胞1
4、7(The1.Per17,Th1.7)表达居多。I1.-IoR1.只与I1.-IO结合，而I1.-IOR2可与其他几种细胞因子结合，如I1.-22J1.-26I1.-28和I1.-29。一旦I1.-IO与其受体结合，就会激活酪气酸激懒1和酪级酸激施2,导致信号传导和转录激活因子3的磷酸化，激活卜游靶基因，最终启动抗炎效应因子的表达，同时抑制肿胸坏死因子a的释放，从而在胃肠道发挥显著的抗炎作用3o关于I1.-IO在免疫系统中的作用，ShoUVa1.等4认为，I1.-Io在维持免疫系统平衡中通常发挥负反馈调控。I1.-IO在转录水平及转录信使RNA水平调控相关免疫反应,还能抑制RasNF-B等信号
5、通路的传导，下调炎症反应。I1.-IO还可以在细胞水平匕限制Th1.细胞以及单核细胞和巨噬细胞的激活，进而限制促炎细胞因子的分泌来终止免疫反应。除此之外，I1.-IO还可以通过上调体内细胞因子的拮抗剂I1.-IRA以及可溶性的P75、P55TNFR基因的表达，抑制I1.-】R的基因表达和I1.-12合成来限制炎症反应的发展2。2 I1.-IO在IBD发病中的作用IBD是一种肠道的慢性炎症。慢性炎症中的ThI应答最高，因此，传统的免疫抑制疗法和抗肿痂坏死因子药物可以有效地诱导IBD患者的疾病缓解。然而仍有近一半的儿童IBD患者存在病情反复或难治，不少病例需要手术切除肠段，这说明还有其他免疫因子在
6、参与四甘肠道免疫。实验研究发现I1.-IO通过调控Th1.和Th1.7来维持肠道对微生物的耐受性，天然免疫细胞对I1.-IO的反应异常与这种T细胞驱动的肠炎症的发生有关5.大规模的全基因组关联研究已经确定I1.-IO单核件酸多态性可以增加CD和UC的发展风险，后来，研究发现I1.-IORA的基因多态性与极早发IBD的发病风险相关，并确定了I1.-IORA中第一个导致婴儿发病的IBD的剪接点突变6。由此可见，I1.-IO在IBD的发病中有重要作用。I1.-IO的功能研究丰富、广泛且复杂，其中I1.-IB和树突状细胞是I1.-IO在IBD中作用的研究热点。在IBD患者中，树突状细胞中的I1.-IO
7、信号通路是调控炎症因子的重要杷点7。I1.-邛在IBD的发生中起重要作用，该作用通过I1.-IO信号通路实现5,7。此外，近年有不少研究者致力于探索IBD患者中淋巴细胞及其与I1.-IO信号通路的关系，发现I1.-IO信号通路缺陷患者外周血淋巴细胞TCR和BCR的克隆性均显著增加，但T细胞的克隆性增加幅度更大3,表明I1.-IO信陛通路可能通过影响T细胞取排，从而参与IBD的发生，而其在B细胞中的克隆扩增机制仍不明确8。3 I1.-IO信号通路缺陷相关的IBD的临床特点3.1 流行病学大约5%的IBD患者确诊年龄不足10岁，大约1%的患者确诊年龄不足2岁9oI1.-IO信号通路缺陷的IBD患者
8、约占VEOIBD的10%10,大多数都是个案报道11,发病情况也差异显著12。如美国125例VEOIBD患者中只有6例(4.8%)显示出I1.-IO相关突变，而中国VEOIBD协作组6家医院的93例VEeHBD患者彳30%的患者携带I1.-IoRA基因突变13,14,15,16,17。2017年以前，大多数病例报告在欧洲，I1.-IORA与I1.-IORB突变病例数地相当；而在东亚的22例病例中，21例是I1.-IORA突变11。2019年全球139例携带I1.-IO轴突变的病例，超过一半的患者来自中国、日本和韩国等国家18,该地区病例数破的攀升可能与近年来基因诊断的发展有关。3.2 基因突变
9、类型I1.-IoRA突变最常见，约占75%,东亚的I1.-IORA突变概率更高，其中纯合子突变和复合杂合性突变各占一半，最常见的突变位点为c.C301T(p.R101W)和c.G537A(p.T179T),最常见的豆合杂合子突变是I1.-IORAPR101WpT179T,这提示东亚地区可能存在一种独特的遗传结构。豉至2019年，共报道40多个I1.10RA突变位点18,后续研究仍在进一步扩大I1.1.ORA的突变谱19除此之外，近年来I1.-IORA的外显子突变也越来越受重视，外显子14的突变均有报道16,20,21。I1.-Io突变较少，只有5%,发现2个突变位点18OI1.-IORB突变约
10、占20%,共检测到21个突变位点。最常见的类型是缺失，约25%的患者存在外显子5缺陷。突变热点为外显子4的pW159X,有5例。第二常见变异是错义突变18,22。与其他单基因IBD样疾病相比，I1.-IO信号通路缺陷相关的IBD伴更高的肠道炎症外显率，高达100%18o3.3 发病年龄几乎所有患者都在1岁内出现症状16,甚至有些小队列在生后12周内发病23。近年来，随着I1.-IO信号通路缺陷相关的旧D确诊病例增多，一些大队列数据显示70%的I1.-IO信号通路缺陷相关的IBD在出生后1个月内发病，出生后6个月内发病约占95%,仅2%的患者在1岁以后发病18。在婴儿发病的VEo1.BD队列中，
11、单基因病因比例可达33%,明显高于18岁内的IBD病例3%单基因突变率24。早年的小队列也具有相似的规律16。即使在VEo1.BD患者队列中，I1.-IOR缺陷患者的平均发病年龄（5.0月龄）仍然低于没有这种突变的患者（14.7月龄）25。3.4 临床表现I1.-IoRA基因突变与婴儿期发病、肚搂有关16,患儿通常在婴儿期就出现严重的目肠道症状及全身感染症状。90%以上的患儿有多处肛周病变18,21,包括肛裂、皮赘、脓肿、也樱、直肠阴道搂、直肠尿道瘦等，一半的女性患者存在直肠阴道瘦，但在I1.-IORA突变患者中并不具有特征性18。疾病大多发生在结肠，表现为CD样渍疡，少数也可累及小肠23。有
12、研究发现,I1.-IoRA突变相关VEC）IBD患者几乎均有小肠受累，而没有这种突变的患者只有20%累及小肠。他们的平均年龄、体重和身高也有差异，带方I1.-IOR突变的VEOIBD的Z值分别为276和30,而一般VEo1.BD的Z值为-1.32和-0.8426;因此在I1.-IO信号通路缺陷相关的IBD患者中，生长迟缓可能更具有特征性6,18,21,27。几乎所有患者都有发热表现18,常反或发生临床败血症28,大多与细菌和病毒感染有关23。超过一半的患者存在皮疹和毛囊炎，1/3伴发口腔溃疡11,18,5%左右的患者出现关节炎，不到2%的患者有听力损害18。I1.-IORB突变患者中，便血、腹
13、泻是常见肠道症状，毛囊炎是最常见的肠外表现C除此之外，关节炎、B细胞性淋巴瘤、口腔溃疡、皮疹的发生率也很高,皮疹、毛囊炎的发生率与I1.-IORA突变患者没有差异22,但手术率高于I1.-IO或I1.-IORA突变患者。近1/3的I1.-IORB突变患者发生了B细胞性淋巴病，明显高于I1.-IORA缺陷病例18。难治件.肺炎是I1.-IoRB突变患者常见的并发症，可能因为突变破坏了I1.-IoR和I1.-22的结合，最终由于I1.-22信号通路的异常而导致皮肤和肺上皮免疫功能紊乱11。也有部分I1.-IORB突变的患者发生了罕见疾病,如白色念珠曲病、脑病等22,29。虽然I1.-IORB在免疫
14、系统中有广泛的涉及，但大多数报告的I1.-IORB突变病例的免疫学特征正常220I1.-IORA的大片段缺失的患者腹沟时间长，常伴发皮疹、其他系统感染,如中耳炎、尿路感染等，也方患者表现为念珠菌引起的败血症，移植后也易发生脓毒症20,28o3.5 诊断3.5.1 产前诊断对I1.-IOR缺陷进行产前基因检测从技术上是可行的，但考虑到伦理等因索，I1.-IO相关信号通路缺陷的预测遗传学还未应用于临床30。3.5.2 临床诊断婴儿期发病、生长迟缓、肛周病变、小肠受累与I1.-IO信号通路缺陷更相关。3.5.3 免疫诊断目前没有发现明确的I1.-IOR突变相关VEoIBD免疫指标,但免疫球蛋白、流式
15、细胞术和氧化爆发分析应作为鉴别指标261.单基因相关的IBD的研究发现血清肿瘤坏死因子-和白蛋白水平可区分婴幼儿起病的IBD(infanti1.e-onsetIBD,IOIBD)和过敏性结肠炎患者，血清铁蛋白和I1.-IO水平是早期诊断单基因IO旧D的有用指标31;除此之外，免疫球蛋臼A在I1.-IO信号通路缺陷的患者中水平升高可能有提示意义21o部分IBD患者的肠道蛆织和免疫细胞呈现I1.-1.高表达的特点,进一步分析可观察到该组患者I1.-IO轴的功能障碍。因此，I1.-邛可能作为I1.-IO信号通路缺陷相关的IBD患者的可能筛选指标5o3.5.4 内镜及病理诊断I1.-IO信号通路缺陷相
16、关的IBD患者的结肠镜检查显示中至重度间断性结肠炎伴深部溃疡和假性息肉，结肠活检的组织学分析显示非特异性急性结肠炎伴有多发性溃疡和致密的多形性浸涧物，类似CD的表现，但并不典型。影像学上也表现为类似CD样的肠系膜浸润性病变23。目的I1.-IO信号突变相关的VEOIBD并没有病理性特征改变，一些关于VEOIBD的临床研究表明，CD样特征或肉芽肿可能提示I1.-IO信号通路缺陷相关的IBD23,32。3.5.5 分子诊断分子诊断是诊断该病的金标准。在IBD患者中的对比研究证实，靶向测序的测序读数覆盖率和诊断准确率高于外显子测序，但因为需要不断更新基因检测组合，临床应用上仍有局限性24。外显子蛆测
17、序旨在研究大约20000个基因中的所有蛋臼质编码变异，结合新兴的外显子捕获技术24,已成为确定原发免疫缺陷与VEO1.BD之间额外联系的许选方法32,33,但其数据也存在争议10,33o2021年，有团队用全基因组测序在4例VEo1.BD患者中发现了新的333个碱基的I1.-IORA缺失，而全外显子测序结果并未显示34。但目前关于IBD非编码元件的信息仍然有限，全基因组测序的分析也很复杂，很少应用于临床24。3.6 治疗I1.-IO信号通路缺陷相关的IBD的病死率高达20%,一半以上的患者需要手术治疗18。F文从IBD常规治疗方法出发，逐个分析治疗的潜在可靠性.3.6.1 营养治疗在儿童CD中
18、，专门的肠内营养已被证明可以诱导疾病缓解、改善瘦体重和微灶营养素水平。但很少有研究讨论VEOIBD的营养建议。至今只有2例患彳VEOIBD的婴儿使用完全的肠内营养获得临床缓解的病例35o研究显示，早期的肠外营养可能会使I1.-IO信号通路缺陷相关的VEeHBD患者获益，而关于肠内营养在维持I1.-IO信号受体相关的IBD缓解中的作用还需要进步研究26。3.6.2 药物治疗根据I1.-Io生物学上的免疫抑制作用，多种免疫抑制剂应有一定的疗效。如干扰RNA代谢抑制淋巴细胞代谢的硫哩噪吟，有广泛抗炎作用的糖皮质激素，肿相坏死因子抑制剂英夫利昔单抗，稳定溶能体和中性粒细胞等抗炎作用的沙利度胺等药物。其
19、在儿童溃疡性结肠炎的治疗中有重要作用36,但临床数据表明，该病对多种免疫抑制剂具有耐药性，无论是作为单一药物治疗还是联合治疗，使用上述药物治疗通常不能或仅能轻微改善临床症状H,21,37,尤其福要注意的是，抗肿痛坏死因子Q抑制剂对I1.-Io信号通路相关的结肠炎无效1。与没有I1.-Io信号通路缺陷的患者相比，该类患者在常规治疗后，营养状况及炎症状态没有改善，且更多地应用了硫哩喋吟和抗肿痛坏死因子抗体治疗,需要更长的时间缓解，更快复发24。沙利度胺可能是一种潜在的治疗手段，已方2例经沙利度胺和免疫球蛋白治疗成功的I1.-IO信号通路缺陷的VEo1.BD患者23,38。一项队列研究中有5例患者通
20、过沙利度胺治疗获得r持续的临床缓解18。抑制I1.-I的阿那臼滞素可能有定疗效，有研究用阿那白滞索治疗了2例I1.-IO受体缺陷的重症难治性婴幼儿IBD患者，这2例患者在47周后均有显著的临床、内婉镜和组织学改善3903.6.3 手术治疗由于药物治疗效果不佳，一半以上的I1.-Io信号通路缺陷相关的旧D患者都经历J部分或全部的肠切除或肠造口术11,37oI1.-IORA基因突变与内科治疗反应差和早期手术治疗有关1,16,在合适的时机行肠造口术是治疗伴有I1.-IO信号通路缺陷相关的VEOIBD的有效方法40。3.6.4 造血干细胞移植临床数据显示，I1.-IO信号通路缺陷相关的IBD患者的造血
21、干细胞移植成功率高达75%以匕1,但同时也存在较高的死亡率（17.5%）18,19,伴发严重的感染并发症。一项研究中20例移植患者有11例在移植后半年以上得到随访，60%以上的患者实现了持续的临床缓解，营养不良和生长迟缓也明显改善，30%的患者死亡，其他患者及小型队列的随访期较短，无法准确评估移植效果，目前仍需要更多临床数据评估移植对患者的K期影响18。目前推荐脐带血移植作为该病的治疗方法,该类患者由于严重的营养不良和脆期的免疫系统，降低强度的预处理比清惭性预处理更合适13,18,41。找不到相合的供者时，T细胞完全单倍体相合的造血干细胞移植也可以考虑27。在等待移植过程中，阿那白滞素也可作为过渡治疗26。也有团队研究了新型的巨噬细胞治疗。研究者通过基因治疗或将野生型巨噬细胞转移到腹膜,纠正巨噬细胞中I1.-10受体缺陷,可以改善疾病相关症状，并可能为I1.-IO信号通路缺陷相关的VEo1.BD患者提供新的治疗方法42。总之，由于I1.-IO的免疫抑制作用，I1.-IO信号通路缺陷相关的IBD患者有更复杂、更严重和更难治的特点，肛周疾病发生率高，生长发育迟缓常见，常规治疗效果不佳，造血I：细胞移植是可靠的病因治疗办法，但目前病例数少，随访期短，对患者的长期影响还需进一步评估。参考文献（略）
