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1、儿科人群药物临床试验技术指导原则1.慨述儿童不是成人的缩影。儿科人群的脏器结构和生理功能与成人不同，即使在儿科人群的不同年龄段,其躯体和心理特征也存在肯定差异,难以利用成人临床试跄数据证明儿科人群用药的平安性和有效性，甚至在同属儿科人群范围内，多数状况下也不能完全由大年龄段人群的数据干脆推导于小年龄段人群，特殊是新生儿。对于支持批准用于特定年龄段儿童的药品，应有相应的儿科人群临床试脸数据予以支持。因此，规范儿科人群药物临床试赘的关键环节，对于爱护受试者的权益，获得质量良好的探讨数据，确保儿科患者用药的有效性和平安性特别重要。另一方面，与成人临床试验相比，儿科人群临床试验在伦理学考虑、入选操作和
2、评价方法等诸多方面具有特殊性，并存在肯定的困难，特殊在儿科患者中开展大规模的临床试验难度更为突出。因此，充分利用已有的成人探讨数据，果纳新的探讨方法，例如基于模型和模拟等，依据数据特征的同质性从成人向目标儿科人群逐步外推，可以最大程度削减儿科人群不必要的重复探讨，获得戢大信息量的学问，用于支持全面的科学评价。为此，我们制定本指导原则，阐述了开展儿科人群药物临床试验的特殊关注,说明白新探讨方法的应用，提出了从成人数据向儿科人群数据外推的原则和要求，以及针对儿科临床试脸设计中常见问题的考虑并进行了系统分析。力求通过本指南的制定，进一步规范我国儿科人群药物临床试验，提高探讨质量，为我国儿科人群用药的
3、有效性和平安性供应更加充分牢靠的数据支持。本指导原则适用于我国研发用于儿科人群新药（包括已上市药物增加儿科适应症）的临床试脸。参考本指导原则时，应同时结合药物临床试验质量管理规范（GCP）、人用药品注册技术规范国际协调会（ICH）和国内外其他相关指南要求。本指导原则不具有强制性的法律约束力，仅代表药品监管部门当前的观点和相识，依据科学探讨的进展不断完善本指导原则中的相关内容。激励申办者、探讨者与药品监管部门主动沟通和探讨，促进我国儿科药物的研发，满意儿童用药需求。或伦理学考虑设计儿科人群药物临床试脸时，在满意评价要求的前提下，尽可能遵循“样本量最小、标本最少、苦痛最小”的原则。如必需采纳侵入性
4、检测时，应对操作方法和频率进行严格规定，尽量削减重复的有创性的检测步藤。应对已获得的受试药物的非临床和临床平安性数据进行分析，对潜在风险进行预估，特殊是那些在成人试验中不将被考虑的风险，如恐惊、难受、与父母家庭分别、对生长发育的影响等。在临床试脸方案中应针对潜在风险展立风险限制支配，包括药源性不良反应预警和处理预案。在我国.儿科人群药物临床试验应在国家食品药品监督管理总局（CFDA）认证的儿科人群药物临床试验机构进行。试验机构应尽量为参与试驶的儿科受试者供应舒适平安的环境，这将有助于流小试验过程引起的惊慌和不适感。参与儿科人群药物临床试脸的探讨者须要接受良好培训,具有儿科探讨阅历，具备推断、处
5、理和评价儿科不良事务的实力，特殊是对紧急而严峻的不良事务。以下对儿科人群药物临床试验中几个伦理学方面的关注点提出建议：2.1. 伦理委员会伦理委员会在药物临床试验中受试者的权益爱护方面发挥极其重要的作用。审查儿科人群药物临床试脸的伦理委员会的组成应包括具备儿科药学、儿科临床医学和接受过儿童心理学专业培训的人员，以及律师和社区代表（幼儿园或学校老师、育有与受试人群同年龄段子女的人员）。通常，伦理委员会批准儿科人群药物临床试骏的条件包括：（1）不超过最小风险；2）虽超过最小风险，但是对受试者具有可预见的干脆获益，或可能揭示该疾病人群的重要学问，或可以通过该试验揭示预防或消退严峻影响儿科人群健康的医
6、学问题的方法。2.2. 知情同意维1.父母/法定监护人的知情同意儿科人群参与药物临床试验前必需获得他们父母/法定监护人的知情同意。知情同意过程和要求与成人受试者参与的药物临床试脸相像。知情同意的规定必需在试跄方案中提前写明并须要得到伦理委员会的审核批准，包括是否需荻得父母双方知情同意，或是否仅需获得一方知情同意，或是否允许法定监护人知情同意，以及是否允许在未获得父母/法定监护人知情同意时即可起先的紧急状况下的试验。一般而言，家长确定他们的孩子是否叁与临床试设是一种两难的选择，特殊是当他们的孩子正处于危及生命的疾病中时，确定会变得更加艰难。因此，在与家进步行知情同意和沟通的过程中,除了清晰的告知
7、家长试验预期的风险与获益外，还应特殊关注家长的意识及心情，以免他们在不恰当的精神状态下做出是否同意参与临床试验的确定。组2.1科受试者的知情同意儿科受试者知情同意的年龄界限目前还没有统一标准。我国民法通则第十二条规定不满10周岁的未成年人是无民事行为实力人，由他的法定代理人代理民事活动。因此，在我国，通常10周岁以上（含10周岁）的儿科人群应参与知情同意并签署知情同意书。须要留意的是，对于一些特殊疾病，如智力认知发育障碍，能否参与或签署知情同意取决于实力而不仅是年龄。在确定儿科受试者本人是否参与或签署知情同意时，应提出充分的依据，并由伦理委员会审核确定目标受试者是否具有知情同意的资质。假如伦理
8、委员会审核确定某试验须要儿科受试者本人知情同意，那么受试者本人的意愿就特别重要，并且应在整个试脸过程中持续地关注。假如儿科受试者本人不同意参与试验或中途确定退出试验，那么即使父母/法定监护人已经同意参与或情愿接着参与，也应以受试者本人的确定为准。当受试者表达不愿接着参与试验时，探讨者应细致了解状况，确认是其自愿做出的确定。通常,儿科人群药物临床试验不应入选须要特殊护理或者须要法院/社会福利机构监管的儿科人群（除外特地针对这些人群开展的药物临床试验）因为这些人群可能在伦理中缺失部分爱护。口头征求同意是对不满意签署知情同意资质的儿科受试者的一种告知并知情方式，利于受试者对试验的依从性，但不行作为替
9、代签署知情同意（已满意签署知情同意的资质时）的方式。维受试者招募与成人药物临床试验类似，儿科人群药物临床试验的招募也应遵循均衡分布的原则。入选受试者时不应受到经济状况、种簇、性别等因素的影响，除非须要招募某类特殊人群。不应干脆或间接诱导潜在受试者参与试脸，不得隐瞒风险或夸大荻益。应在试脸方案中具体写明招募方式，并须要经过伦理委员会的审核批准。年保险与补偿激励在儿科人群药物临床试验中纳入保险踣偿机制。应在试验方案中具体写明保险与补偿方式，须要伦理委员会审核批准。试脸过程中发生意外医疗事务时，相关机构和探讨者有义务对受试者供应紧急医疗救助。紧急医疗救助和随后的医学治疗的范围以及由谁担当费用应在知情
10、同意书中明确写明。数据和平安监察临床试跄数据监察委员会(DataMonitoringCommittee,DMO也称为数据和平安监察委员会(DataSafetyandMonitoringBoards,DSMB；DataandSafetyMonitoringCommittee,DSMC),由一组具备相关专业学问和阅历的与试验无任何利拉关系的专业人员组成，定期对试验数据进行分析评价。其职责是：确保受试者平安和利益：确保试验的完整性和可信性：刚好、精确地将试脸结果反馈到临床试脸相关的领域。儿科人群属于弱势群体，为了保证儿科受试者的权益，确保试险的完整性和可信性，应依据药物特点、适应症人群、试验操作雉度
11、等状况进行全面的风险评估，必要时应建立DMC。DMC的组成、职责和操作原则等参照在成人试骏中比较成熟的体系和规范。生_受试者年龄分层参与药物临床试验的儿科人群如何按年龄分层目前并没有统一的规定，较为公认的是ICHE11中的年龄分层建议。在我国儿科学临床教材中基于我国儿科人群生长发育变更特点划分了年龄分期，可以作为我国儿科人群药物临床试脸受试者年龄分层的参考。在选择合适的儿科受试者时，须要依据目标适应症易感人群、受试药物药理作用特点、用药平安性等进行综合分析。不建议在缺乏依据的状况下在全部年龄段内开展试验。若年龄跨度较大，招募时应尽量使各年龄受试者在层内匀称分布，若无法实现匀称分布，应说明理由。
12、对于特定年龄段的特殊疾病，应主要从该年龄段选择受试者。假如药物的清除器官以及清除器官的发育特征已明确，儿科药代动力学试验可以依据清除途径显著变更的“转折点”进行年龄分层。对于有效性和平安性试验，须要考虑的因素较为困难,如前文所述，应从儿科人群生长发育变更特点、目标适应症易感人群、受试药物药理作用特点、用药平安性等方面综合分析。限启动儿科人群药物临床试验的时间点出于对儿科受试者的爱护，通常1首先应考虑利用成人临床试脸资源的可能性。启动儿科人群药物临床试验的时间点分以下两种状况：(1)拟用于儿科特有疾病或患者主要为儿科人群的疾病的药物，假如成人无法供应充分信息，则在获得了成人的初步平安性和药代动力
13、学数据之后，即可在目标年龄段儿科人群中开展临床试脸。(2)拟用于成人和儿科人群共患疾病的药物，假如该疾病是目前缺乏有效治疗的危重症或进展性预后不良疾病，应考虑在获得成人初步平安性及潜在获益的临床试船数据后，例如I1.期结束或完成概念验证性探讨后，尽早地开展儿科人群临床试验；假如该疾病已有可选择的治疗药物，应在成人I1.1.期确证性探讨证明白其在成人患者中的获益大于风险后，再启动儿科人群临床试验；假如预期有较大的平安性风险，建议在该药品成人应用上市后获得充分的平安性数据时再开展儿科人群药物临床试验。以J1.科人群药物临床试投设计H成人临床试脸数据的运用合理的运用成人临床试验数据可以避开不必要的儿
14、科人群临床试脸，将有限的儿科试验资源合理支纪在关键的探讨环节。基于现有相识，成人临床试验数据向儿科人群的外推限于疗效数据。儿科人群平安性数据须要在儿科人群中开展试验。决策（或推断）成人临床试验疗效数据能否外推以及如何外推是基于科学基础的。首先，须要对全部可获得的信息和数据进行综合分析，包括不同年龄段人群器官功能的差异及对药理学特征的影响、疾病学问、流行病学状况、非临床试验数据、相同或类似机制药物在成人及儿科人群间的药动学、药效学、临床有效性和平安性差异等。然后，从以下2个方面进行决策（或推断：（1）目标适应症的疾病进程和治疗反应在成人和儿科人群问是否相像：（2）药物的体内暴露效应关系（Expo
15、sure-Responsere1.ationship）在成人和儿科人群间是否相像。假如通过综合分析全部可获得的信息和数据后，结论支持（1）和（2）均相像，那么，可选择合适的儿科人群开展多剂量的单次给药PK试聆，通过药物体内暴露（PK数据的桥接，从成人剂量外推拟用于儿科人群的剂量。随后，再采纳拟定的剂量在特定的儿科人群开展随机比照试验，重点是获得该人群的平安性数据，同时，可以验证拟定剂量的合理性。存在一种特殊状况，假如（1）和（2）均相像，但药物仅通过局部暴露发挥药效作用且有充分的证据支持拟用于儿科人群的剂量与成人剂量相同时（如局部外用药物），可以不再开展儿科人群的PK试验来探究剂量，仅采纳拟定
16、的剂量在特定的儿科人群开展随机比照试验，重点是获得该人群的平安性数据，同时，可以验证拟定剂量的合理性。假如通过综合分析全部可获得的信息和数据后，结论支持（1）相像N2）不相像或难以确定,那么，可以选择合适的儿科人群开展PK/PD试验，用以揭示该药物在儿科人群的体内暴露效应关系，并与成人的体内暴露效应关系进行比较。假如证明可以外推，则采纳拟定的剂量在特定的儿科人群开展随机比照试验，重点是获得该人群的平安性数据，同时，可以验证拟定剂量的合理性。假如比较结果提示不具备外推成人疗效数据的条件，那么，需开展全面系统的儿科人群药物临床试脸。假如通过综合分析全部可获得的信息和数据后，结论支持（1）和（2）均
17、不相像或难以确定，不具备外推成人疗效数据的条件，那么，需开展全面系统的儿科人群药物临床试脸。激励采纳定量药理学建模的方式进行儿科人群剂量的模拟和预料。以上方法也适用于决策（或推断）大年龄段儿科人群的药物临床试脸数据向低龄儿科人群的外推。也国外儿杆人群药物临床试验数据的运用在国外已有儿科人群药物临床试验数据的状况下，首先应评价不同国家或地区的疾病流行病学、病因、发病机理和疾病进展预后等是否存在差异；在此基础上，评价国内外成年患者试脸数据中,重点针对种族差异进行评价，包括是否存在临床药理学和治疗学（医疗实践、平安有效性数据）等方面的差异，如在上述各方面差异性比较中有充分证据表明不存在显著差异，可以
18、沿用国外儿科人群药物临床试验数据。应全面系统的儿科人群药物标庆试脸在一些状况下，无法利用成人临床试验数据或其他探讨数据，比如儿科特有的疾病或者疾病进程或治疗反应在成人与儿科人群中差别较大的疾病，须要在儿科人群中开展全面系统的临床试验。除了儿科人群药物临床试睑中须要特殊关注的问题之外，有关临床试验设计的基本原则及评价要点与成人临床试验是相像的，须要证明药物在目标治疗人群中的平安有效性。小儿科人群药物临床试缝设计中应关注的要点641.评价指标的选择受到生理和心理发育程度不同的影响，儿科人群对病症和治疗的理解程度及主观体跄是不同的。常用于成人药物临床试验的评价指标可能并不适用于儿科人群，特殊是那些须
19、要良好协作和充分理解的指标，例如，难受评估、肺功能检查等。因此，须要针对目标受试者的认知水平采纳相宜的评价方法。必2劝慰剂比照的设立当受试药物的有效性处于探究和待确认时，在合理的试验设计前提下，运用劝慰剂比照不会将受试者置于额外的风险之中。在儿科人群药物临床试验中运用劝慰剂可能包括以下几种状况：1）当没有其他可接受的治疗方法，受试药物是首个可能有效的药物时;（2）当常规运用的治疗方法的有效性未得到确证时；3）当常规运用的治疗方法伴随严峻的、高发的不良反应，且风险可能明显大于获益时；（4）当用于证明一种已被确证疗效的治疗附加另一种新的治疗后的有效性时；（5）疾病的进程具有不确定性时，例如自发恶化
20、或缓解：（6）须要确定药物的肯定有效性时。在依据充分时，可以选择其他替代双盲劝慰剂试验的探讨方法，例如.用一种标准治疗作为比照，或者患者自身比照（历史比照或含有无药期的自身交叉比照等。标准治疗可以是一种阳性药物或一种治疗模式，例如，行为矫正、心理治疗、饮食限制等。在试验方案中需供应明确的设计依据。6.4.3.生长发育的监测儿科人群药物临床试脸的随访时间通常较成人试验长，用以视察对生长发育的影响。应在方案中对可能受到影响的目标器官或功能以及随访时间及方法进行明确规定。激励建立儿科受试者试验数据库，利于长期的追踪序访。有些药物在获准上市前已开展了儿科人群药物临床试脸，无论该药物是否接着儿科应用的开
21、发，其上市后均应接着对暴露于该药物的儿科受试者进行长期随访，收集其对生长发育影响的数据。乙儿科剂型的选择由于不同年龄段的儿科人群对同种剂型的接受程度可能存在差别，目前还没有单一剂型能够满意全部年龄段儿科人群的应用需求。儿科人群对剂型的接受程度受到年龄、生理和心理发育状况、被看护环境等多方面条件的影响，药品本身的口感、气味和质地等也是重要的影响因素。可能对儿科人群的接受程度产生影响的药品特点包括：药片大小和形态；给药前儿科人群和/或看护者处理药品的困难程度：剂量，例如药片的数量：给药频率；给药装置；相关不适感，例如难受。通常，儿科人群对药品的接受程度较成人差，常会出现惊慌、不适感或难受。在急性发
22、病、反复用药的慢性病、严峻的身体残疾和/或精神障碍而缺乏合作的患儿中，接受困难会更加明显。评价接受程度是儿科药品开发的重要环节，应作为临床试验的一部分。假如没有进行相关探讨,应供应充分支持该药品在目标年龄段的儿科人群中可被良好接受的依据。对于已被批准上市的药品，变更剂型时，应对新剂型在目标年龄段儿科人群中的接受程度进行视察与评价。目前还没有统一的方法用于测量和评估儿科人群对药品的接受程度。不同的测量和评估方法所得到的结果可能不同，因此，在选择应用哪种方法前，应对方法的种类、应用范围、获益及风险进行探讨，并在试脸方案中说明选择的依据。须要留意的是，剂型是否合适并非简洁理解为目标年龄段患儿对该药品
23、的接受程度为100%,因此在做出试验结论前，应结合目标年龄段患儿的生理心理特征、疾病性质、偶发状况、联合用药的影响等，进行综合分析。药品与食物或饮料混合服用在儿科人群中比较常见，也是父母/看护者常常采纳的给药方式（无论药品说明书中是否举荐）。在开发儿科药品时，应考虑药物是否会与目标适应症年龄段儿科患者常用食物或饮料出现混合服用的状况及其相互影响，必要时需开展相关临床试脸，并在说明书中供应有针对性的服药指导。假如所开发的儿科药品拟与某些食物或饮料混合服用，比如借助这种方式改善药品的易于吞服性，那么,应设计开展相关临床试卷，并在说明书中供应混合服用的指导，给出举养的用量、用法、温度条件等。另外，在
24、开发儿科人群药物时，除了考虑患儿对剂型的接受程度,还须要考虑到为患儿给药的父母/看护者（包括幼儿园或学校的老师）的运用便利性。对于须要父母/看护者操作的药物，建议在临床试验中评价操作者的接受程度。1.科罕见病临床试脸罕见病在儿科疾病中占较高比例，尤其是一些遗传性疾病，多在儿童阶段出现并进展。罕见病的非临床探讨是很有价值的，例如牢靠的动物模型可以为临床试验的设计供应有用的信息，非临床药代动力学数据也可以为剂量和给药途径的选择供应依据。对于罕见病临床试验，比照试脸同样是被优先选择的试卷方法。应结合疾病的流行病学、试验评价方法和统计学假设确定合理的试缝样本量。对于主要疗效终点的选择，在一些状况下，“
25、最合适的”临床终点可能未知。椁代终点是可以被接受的，但必需在方案中说明其合理性，以及与临床疗效之间的明确关系。在替代终点无法确定时，可以收集全部合理的终点,以获得更多的信息，然后在最终探讨报告中呈现全部的数据，尽量确定终点的评价优先级。罕见病自然病程的信息可能为药物有效性和平安性的评估供应帮助，例如用作历史比照。应建立患者疾病信息数据库，以帮助评价新药物或新疗法可能带来的获益，还可通过这些信息捕荻重要的可能被忽视的数据。对于特别罕见的疾病，建议每一位参与探讨的患者供应尽可能多的信息。英文缩写AAP:AmericanAcademyofPediatrics,美国儿科学会CFDA:ChinaFood
26、andDrugAdministration,国家食品药品监督管理总局DMC:DataMonitoringCommittee.数据曾家委员会DSMB:DataandSafetyMonitoringBoards.数据和平安监察委员会DSMC:DataandSafetyMonitoringCommittee,数据和金安监察委员会ICH:Internationa1.ConferenceonHarmonisationofTechnica1.RequirementsforRegistrationofPharmaceutica1.sforHumanUse.人用药品注册技术规范国际协调会PKPharmacok
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