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1、记忆的神经生物学机制,概 念,学习：指人或动物通过神经系统接受外界环境信息而影响自身行为的过程。即接受环境的变化而获得新行为习惯（或称经验）的过程记忆：指获得的信息或经验在脑内贮存和提取的神经活动过程，是学习后经验的贮存、保持和读出的过程学习是记忆的前提，新的学习又常常在已获得经验的基础上进行的,记忆的基本类型,信息处理理论选择遗忘信息贮存过程短时性记忆感觉性记忆第1级记忆长时性记忆第2级记忆第3级记忆,记忆的过程和分类（一）,根据信息编码方式及记忆保持时间长短分类，可分成短时记忆和长时记忆，分4个阶段1.感觉性记忆 当外界刺激出现后，一定数量的信息从感官进入相应系统内储存起来称为感觉记忆，又
2、称瞬时记忆。一般不超过1分钟，不经注意和处理就会很快消失2.第一级记忆 在感觉记忆的基础上，对词语、数字、文字或其它信息的进一步加工（两条途径）的结果。短时记忆的持续时间一般在几秒到一分钟左右 加工途径：口头表达途径 非口头表达途径,记忆的过程和分类（二）,3.第二级记忆 反复运用和学习，信息在第一级记忆中循环，转入第二级记忆中，是一个大而持久的贮存系统，在回想时搜索该信息所需的时间较长。这种记忆可持续几分钟甚至几年。4.第三级记忆 是一种深深刻在脑海中的记忆，有很强的记忆痕迹，使储存的信息随时被调用，如自己的名字。,几个概念,感官记忆（sensory memory）指个体通过视觉、听觉、味觉
3、、嗅觉等感官器官，感应到刺激时所引起的短暂记忆。短时记忆（short term memory）大脑暂时保存信息的过程 即时记忆：指感官记忆中经注意而能保存，但不超过20s的记忆。“即时即用”，记忆广度：20秒记忆储存量。工作记忆：即时记忆内容在保存时间上被延续的记忆形式，目的是将暂时保留的信息用于需要完成的某种任务操作。如心算长时记忆(long term memory)指记忆中能够长期甚至永久保存者，随时可以回忆,根据信息储存和回忆方式分类,陈述性记忆(外显记忆)情景性记忆(episodic memory)又称自传式记忆(autobiographical memory)语义性记忆(semant
4、ic memory)非陈述性记忆（内隐记忆),非陈述性记忆,无意识参与的情况下建立，其内容也无法用语言来描述的记忆，又称为内隐记忆。习惯化敏感化形成的记忆 启动效应 程序性记忆 条件反射形成的记忆,程序性记忆：,1.是指人类对具有先后顺序的活动的一类记忆，是按一定的程序学习获得的2.主要包括认知和动作技能两部分，是经观察学习和实地操作而学得的行动性记忆3.在学习后记忆检索的初期，必须受意识支配，清楚地意识到按程序进行活动4.纯熟阶段，自动检索记忆，刻意留心自己的动作反而有时会造成错误5.程序性知识是学校技能教学的主要目的,陈述性记忆：,1.是指人类对事实性资料的记忆，其特征是在需要时可将记忆的
5、事实用语言陈述出来。2.陈述性记忆经常只经过一个测试或一次经验即能建立，并且可以用陈述性语言精确地表达出来。3.按所记忆信息性质的不同分为 情景性记忆 语义性记忆,情景性记忆：,指有关个人生活经历上的记忆又称自传式记忆需依赖评价、比较和推理等获得很难用逻辑或公式表达,语义性记忆,指个体对周围世界中一切事物的认识，特别是对代表事物的抽象符号意义的了解文字意义的储存是其主体，文字或符号均代表某种意义，个体经信息处理学到文字符号与意义的关系后，再遇该文字符号时，不需重新学习，即知其义语义性记忆是人类一切知识的基础，是学校知识教学的主体是以语词所概括的逻辑思维结果为内容的记忆，包括字词、概念、定理、公
6、式、推理、思想观点、科学规则等是人类所特有，从简单识字、计数到掌握复杂的现代科学知识，都离不开语义记忆,陈述性与非陈述性记忆的区别,陈述性记忆是对地点、事件和人物等信息的有意识回忆；非陈述性记忆是关于感知、动作、技巧和习惯的无意识操作。,记忆的历程,编码(encoding)储存(storage)提取(retrieval),影响记忆的因素,几个记忆效应序位效应：(初始效应和时近效应)在序材当中，各项目出现的位置会影响记忆表现，称为序位效应。闪光灯效应:指震撼性的事件容易记忆，其震撼性就想闪光灯一样，不仅让人对该事件记忆深刻，连带的对于当时自己的生活细节也历历在目。莱斯托夫效应:指学习材料中最为特
7、殊的事件，容易记忆.注意熟悉度新奇度重要性,思考题,概念：工作记忆陈述性记忆（外显记忆）非陈述性记忆（内隐记忆）程序性记忆,记忆的神经机制,短时记忆存在于什么脑结构中，有什么特点？长时记忆的化学变化与重要物质是什么？短时记忆是怎样向长时记忆过渡的？,记忆的神经机制研究历史,20世纪5060年代，曾掀起一个记忆物质转移的研究热潮核糖核酸、神经递质、神经肽、受体蛋白和离子通道蛋白,记忆的痕迹理论,短时记忆是脑内神经元回路中，电活动的自我兴奋作用所造成的反响振荡这种反响振荡可能很快消退，也可能因外条件促成脑内逐渐发生化学的或结构的变化，从而使短时记忆发展为长时记忆,记忆的痕迹理论,精神科医师发现：严
8、重精神分裂症患者逐渐出现癫痫症状，其精神分裂症明显好转电休克治疗和胰岛素休克治疗逆行性遗忘电抽搐对短期记忆的影响：实验短期记忆很不稳定，易受电抽搐的干扰，经过1小时以后，记忆已经巩固，不再受电抽搐影响，此时发生质的变化，从短时记忆变为长时记忆,Lashley对记忆痕迹的研究,记忆印迹：记忆在脑内储存的位置在哪里？Lashley的实验Hebb理论：,外界事物,细胞集合,组合不牢固,短时记忆,时间长巩固,长时记忆,长时记忆的生化基础,H.Hyden（1960）最早报道了记忆与RNA关系的实验结果及其理论设想动物学习行为巩固后，脑内RNA含量显著增加，而且RNA分子的化学组成也发生变化每种长时记忆都
9、对应于脑内一种特殊结构的RNA，当相同记忆内容再现时，神经元中这种RNA分子立即发生反应,RNA与长时记忆的关系,RNA的重要功能就是合成蛋白质mRNA携带蛋白质合成的密码，其代谢速度快，几十分钟内即可合成新的mRNA，这与短时记忆痕迹转化为长时记忆痕迹所需时间大体相符,长时记忆与蛋白质代谢的关系,两种研究途径：1.蛋白质合成抑制剂干扰蛋白质合成，考察动物的记忆障碍2.在记忆形成时分析动物脑内出现了哪些特殊蛋白质，或哪些蛋白质合成最活跃 结果：随着蛋白质合成抑制剂应用的剂量和次数的增加，对长时记忆的破坏作用就越强，脑内蛋白质合成的抑制作用也更明显，这些抑制剂只影响长时记忆，而不影响短时记忆和学
10、习过程结论；长时记忆痕迹的形成，合成新的蛋白质是必需的,合成了哪种新的蛋白？哪些蛋白质是长时记忆的基础？,S100酸性蛋白与记忆的关系,脑内S100酸性蛋白的含量比其他脏器高万倍，特别是海马CA3区，在动物出生后10天内其含量迅速增加一种分子量较小的糖蛋白或酸性蛋白，含有两种亚单元：异源双倍亚单元即-亚单元，同源双倍亚单元即-亚单元含有两个能与钙离子结合的部位，称为效应臂，与钙离子结合会引起S100分子变构，暴露出两个疏水基，从而使其吸引附近的效应蛋白，并与之结合，形成具有生物活性的S100效应蛋白复合体,CREB蛋白DARPP32蛋白,长时记忆的细胞生理变化,海马的形态与功能特点,海马与齿状
11、回古皮层由3层细胞结构组成分子层放射层空隙层锥体细胞层多形细胞层白质层分为4个区域：CA1，CA2，CA3，CA4,海马结构（Hippocampal formation）,CA3 CA1CA4 CA22nd 3rd,齿状回,内嗅区皮层,杏仁核,新皮层,穿通回路,侧枝SchafferCollateral,乳头体,丘脑前核,扣带回,穹隆,乳头丘脑束,苔状纤维,海马的三突触回路从下脚到CA1区的兴奋性通路从下脚来的前穿质纤维通路与齿状回颗粒细胞构成突触。颗粒细胞的轴突（苔藓纤维通路)与CA3区锥体细胞构成突触。CA3区锥体细胞的轴突(Schaffer侧支通路）与CA1区锥体细胞构成突触。这三类突触都
12、以谷氨酸为递质，都可以发生 LTP。以第三条通路研究较多。,长时程增强,家兔的海马上经短暂高频刺激后,海马神经元兴奋性突触后电位增大并持续几小时甚至几周,这一现象称为长时程增强效应(long-term potentiation,LTP).此后的大量研究表明LTP和学习、记忆过程密切相关,长时程增强,1.说明齿状回神经元突触后兴奋电位的LTP 形成2.神经元单位发放的频率增加可持续数月 3.短暂电刺激穿通回路引起的三突触神经回路持续性变化是记忆的基础,经典条件反射程序刺激内嗅区证明LTP 是一种学习记忆的脑机制,CS,US,内嗅区,长时程增强（Long term potentiation,LTP
13、),内嗅区皮层,海马齿状回,穿通回路,电刺激100个电脉冲1-10“,细胞外诱发反应增加2.5倍，持续5-25“,1.LTP现象如果用一定强度的高频刺激重复刺激schaffer侧支后，继而用单个刺激测试，可以发现突触后神经元EPSP明显增强（潜伏期缩短，振幅增大，斜率增加）。这种突触传递的增强现象称为LTP。,2.LTP形成的突触机制 高频强直刺激突触前神经末梢（CA3区锥体细胞轴突）释放谷氨酸 与CA1区锥体细胞的树突上的NMDA受体和非NMDA受体结合大量非NMDA 受体通道开放膜对Na+、K+通透性引起快速去极化NMDA受体通道内Mg2+移开Ca2+内流使电压门控性Ca2+通道开放，诱发
14、胞内Ca2+释放 胞内Ca2+激活细胞内Ca2+依赖性的蛋白激酶诱导产生LTP突触 后神经元的树突棘释放逆行信使弥散至突触前末梢内维持突触前膜递质的释放维持LTP,NMDA受体和非NMDA受体,CS：Glu+NMDA-R 钙离子通道开放US：突触后膜去极化 清除了NMDA受体调节通道上的镁离子 钙通道大开，大量钙离子内流 激活细胞内钙离子依赖性蛋白激酶引起持久的生理变化CS+US：两种过程相继发生,逆信使NO分子在LTP中的重要作用,细胞内的钙离子，通过钙-钙调素相依性机制激活氧化氮合成酶，在辅酶E（NADP）的参与下，将精胺酸转化为瓜胺酸，并释放出NO分子NO具有极强的扩散和渗透作用，迅速作
15、用于邻近的突触前末梢和星状胶质细胞，激活鸟苷酸环化酶（GC），导致大量的鸟苷酸环化，形成第二信使环磷酸鸟苷（cGMP），促进突触前末梢的生化代谢过程NO的生成需高浓度的钙离子和钙-钙调素相依性合成酶，而产生鸟苷酸环化酶激活效应不需要高浓度的钙离子，其生成条件和发挥生理效应的条件不同，决定了它的逆向信使功能,3.LTP与学习记忆的关系（1）影响LTP的因素多数对学习和记忆有影响蛋白激酶C抑制剂LTP维持在低水平果蝇学习后的记忆保持在低水平谷氨酸受体拮抗剂阻断LTP的诱导损伤大鼠在水迷宫中的学习（2）一些影响学习过程的因素也影响LTP动物的记忆能力与其LTP反应强度有显著的相关性（3）LTP的诱导
16、可加速学习过程 LTP建立后可加速学习过程，且学习过程的建立与突触的易化程度呈平行关系。（4）学习过程可产生LTP动物在学习过程中伴有突触传递的LTP现象的发生。,从短时记忆向长时记忆过渡,海马在短时记忆过渡到长时记忆中起着重要作用中国科学院刘善循、匡培梓手术前记忆越巩固，受海马毁损的影响越小，损毁双侧海马对记忆的影响取决于记忆的巩固水平，海马在记忆形成的早期阶段更为重要,神经系统突触的可塑性和学习记忆,突触的可塑性：指在学习和记忆的过程中，突触在形态和功能上的改变。1.突触结合的可塑性：指突触形态的改变，以及新的突触联系的形成和传递功能的建立。在长期记忆中发挥作用。2.突触传递的可塑性：指突
17、触的反复活动引致突触传递效率的增强（易化）或降低（抑制）。,短期记忆产生时一个弱刺激引起离子通道蛋白磷酸化，随之引起递质释放的增加（图中用细箭头表示）。长期记忆时，更强的持续时间更长的刺激是必须的（图中用粗箭头表示）。这引起信使分子cAMP水平的升高，进一步活化蛋白激酶。蛋白激酶可以磷酸化多种蛋白质并影响到细胞核，细胞核将发出合成新蛋白的命令。这将改变突触的结构和功能。突触的效率提高，并释放更多的递质。,长期记忆与新蛋白合成、新突触形成1.新蛋白的合成重复训练cAMP激活的蛋白激酶进入核内合成新蛋白维持短期记忆活动，影响突触的生长2.新突触的形成1）长期习惯化：突触连接退化和消失，神经末梢分支
18、减少，突触前末梢曲张体数目减少。2）长期敏感化：树突增大以适应额外的突触传入，神经末梢分支增多，突触前末梢曲张体数目增多。,经典神经递质与学习记忆,1.乙酰胆碱（1）胆碱能突触的功能与短时或近期记忆有关 服用东莨菪碱近期记忆遗忘槟榔碱(M受体激动剂)、新斯的明(胆碱酯酶抑制剂)短期记忆能力脑内胆碱能神经元变性老年性痴呆（2）中、小剂量胆碱能药物能显著增强记忆，大剂量反而抑制或损害记忆2.谷氨酸 谷氨酸能神经元传递功能减弱，记忆能力,经典神经递质与学习记忆,3.去甲肾上腺素：去甲肾上腺素能系统的活动有利于信息的储存和再现。中枢NA动物易建立阳性条件反射中枢NA抑制条件反射的获得,神经肽与学习记忆
19、,1.ACTH、促黑素细胞激素：促进短时记忆2.血管升压素：使脑内NA、DA、GABA记忆对老年性记忆减退及早老性痴呆均有良好的治疗效果3.内阿片肽：内啡肽抑制CNS中ACh、NA递质系统脑啡肽损害记忆保持,思考题,LTP形成的突触机制短时向长时记忆过度的细胞机制,人类学习记忆系统（p257),情景记忆额叶、内侧颞叶语义记忆左侧颞叶内侧、前部和外侧部感知镜像系统枕颞叶程序性记忆皮质纹状体系统工作记忆前额叶皮层陈述性记忆内侧颞叶、前额叶、间脑,人类的学习记忆障碍,1887年俄国精神病学家S.Korsakoff第一次描述慢性酒精中毒产生的记忆障碍20世纪4050年代加拿大蒙特利学派，记忆障碍及其脑
20、解剖学基础70年代，神经心理学体系80年代，认知心理学发展,记忆增强,病因：躁狂症、妄想或服用过量的兴奋剂主要表现：对早已过去的事情记忆异常增强，对很久以前发生的、似乎已经遗忘的事件和产生过的情绪体验，甚至是一些琐碎毫无意义的事情或微细情节都能详细回忆起来,记忆减退与遗忘症,记忆减退：从对个别的无关紧要事件的记忆衰减一直到对刚刚经历过的事物所产生的新印象的瞬时遗忘，轻重程度不同遗忘症：记忆中相当可观的材料回忆不起来时，这种现象可称为遗忘症,顺行性遗忘：脑损伤后不能形成新的长时记忆逆行性遗忘：脑损伤前一段时间记忆丧失,海马与顺行性遗忘,海马在从短时记忆向长时记忆的过渡中发挥重要作用，“黑板”海马
21、和内侧颞叶损伤形成顺行性遗忘，即使对重大事件也不能形成明确而巩固的长时记忆,间脑与柯萨可夫脑病,长期酗酒，慢性酒精中毒特点；遗忘+虚构过程：顺行性遗忘逆行性遗忘虚构空白、情感淡漠元记忆；对自己记忆力的自知之明病变部位；下丘脑乳头体和内侧丘脑 额叶皮层萎缩,间脑与记忆,间脑和颞叶皮层的联系是其记忆功能的重要基础1954年，加拿大蒙特利尔学派颞叶和间脑的环路是人类的记忆场所，好比磁带，将每个人所经历的一切事情毫不遗失地全部记录下来。,脑震荡与逆行性遗忘症,逆行性遗忘：无法回忆受伤原因和经过持续较短时间，可合并顺行性遗忘，较轻突然完全恢复几乎不会出现远事记忆障碍预后好,心因性和原因不明的遗忘症,心因
22、性遗忘症：不良的个性特点、重大的精神创伤、心理暗示作用和赔偿心态等多种因素造成的遗忘症癔病性遗忘症反应性遗忘症暗示性心因性遗忘症短暂性全面性遗忘症,界限性遗忘,对某一阶段时间内所经历的事物或产生过的情感体验遗忘，常常由脑外伤引起,婴儿记忆障碍,表现：慢、短、易遗忘原因：遗传因素、轻微脑损伤、微量元素缺乏、环境污染、大脑感觉综合功能失调,Alzheimers Disease,老年性痴呆是一种高级认知功能的全面衰退，常常伴有行为及人格改变为主的临床综合症认知障碍中以记忆障碍最突出，最先受累的是近事记忆大脑皮层萎缩是其最重要的病理基础与生理性衰退所致的记忆障碍鉴别,记忆错误,记忆错构症实际上已发生更年期综合症、脑动脉硬化记忆恍惚似曾相识症旧事如新症颞叶癫痫、中毒、精神分裂症记忆虚构实际上并未发生,多重记忆系统和多重编码理论,记忆分为识记、保持、再认和再现等过程脑内存在多个彼此分离的记忆系统根据是否依赖于内侧颞叶记忆系统的参与分为陈述性（外显）记忆系统和非陈述性（内隐）记忆系统（P243 图132）人类的记忆是十分复杂的多功能系统，每个系统又进行动态的多重编码活动,
