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1、药物合成中的金属有机化学,第一章、金属有机化学发展简介第二章、基元反应第三章、人名反应第四章、烯烃复分解反应第五章、Pd催化的碳氢键活化,目录,第一章、金属有机化学发展简介1760年，Cadet等通过As2O3与CH3COOK反应合成并分离得到人类第一个有机金属化合物(CH3)2As2O。1899年，P.Barbier 和V.Grignard发明了格氏试剂和格氏反应，并获得了1912年Nobel化学奖。格氏试剂：CH3MgX 1951年，P.Pauson和S.A.Miller各自独立合成了二茂铁，这是现代有机金属化学的里程碑。二茂铁：1976年,由于H.C.Brown和G.Witting在有机
2、硼和有机磷化学方面所做的贡献获得Nobel奖。,20012010年十年间陆续有三次Nobel 化学奖授予金属有机化学领域的科学家 威廉.诺尔斯 野依良治 巴里.夏普莱斯 2001年不对称催化合成,Angew.Chem.Int.Ed.2002,41,1998-2032,金属铑Rh不对称催化合成左旋多巴,伊夫肖万 罗伯特格拉布 理查德施罗克,2005年烯烃复分解反应,理查德.赫克 根岸英一 铃木章,2010年钯催化交叉偶联反应,A.F.Houri,Z.M.Xu,A.H.Hoveyda,J.Am.Chem.Soc.1995,117,2943.,Synthesis of Fluvirucin-B1,金
3、属钼催化烯烃复分解反应,Miyaura,N.;Yang,T.;Suzuki,A.Synth.Commun.1981,11,513.,2010 Nobel lecture(Suzuki reaction),金属钯催化交叉偶联反应,第二章、金属有机化学中的基元反应,1、氧化加成 反应(Oxidative addition),0价+2价,+1价+3价,第一类,A-B:RSX,R-X,RCN,Ar-H,例如:,X价 X+2价,第二类:金属环化(cyclometalation),A-A:RCH=CHR,RN=NR,CS2,例如：,2、还原消除反应（Reductive Elimination）,Rever
4、se Process to that of O.A,1)Electron withdrawing Olefin(吸电子烯烃）2)-Acid(CO)CO是一种常见的-酸,具有较强的吸电子效应，同样能促进还原消除反应,促进还原消除反应的影响因素:,4)、Cation(正离子效应),3)、加热 加热也能促进还原消除反应。,还原消除反应的立体要求,脱去基团必须在同侧才能发生反应,3、插入反应和反插入反应(Insertion),CO插入到MR键中，生成酰基金属化合物(途径(I)。(b)和金属以键相连的R基团移位到CO上(途径(II)。,例如：,（1）CO的插入,（2）CO2的插入,甲酸盐型,金属羧酸型,
5、CO插入两种不同机理：,4、金属交换反应(Transmentallation),构型不变,5、其他反映类型,-H攫取反应,第三章、人名反应,Heck反应 Negishi反应 Suzuki反应 Stille反应 Sonogashira反应 Kumada反应,1、Heck反应,Heck反应的立体选择性,（1）分子间的Heck反应,（2）分子内的Heck反应,L.E Overman,JACS,1993,11028 and TL,1994,3453,2、Negishi反应,例如：,C.Han,S.L.Buchwald,J.Am.Chem.Soc.,2009,131,7532-7533.,Negishi
6、 反应机理,TL,1996,4678,Synthesis of Nakienone,Anew.Chem.Int.Ed.Engl.1997,93,J A C S,1995,12011,3、Suzuki反应,Suzuki反应机理:,A Suzuki Chem.Commun,1979,866,TL,2010,2883,Synthesis of Hirellanine,4、Stille反应,Stille反应机理：,JACS,1991,9585,JOC,2011,5157,5、Sonogashira反应,反应机理：,OL,2010,2154,Aagew.Chem.Int.Ed.2008,7314,6、K
7、umada反应,反应机理：,Johnson and Lee(2010).Modern Drug Synthesis.Hoboken,NJ:John Wiley&Sons,Inc.pp.153154.,Synthesis of Aliskiren,General Mechanisms of Pd-Catalyzed Cross-Coupling Reaction,Oxidative addition b.Reductive Eliminationc.Insertion d.Transmentallation,第四章、烯烃复分解反应(Olefin Metathesis),在金属催化剂的作用下，两分
8、子的烯烃交换与双键相连的碳原子，而形成新的烯烃分子。,双键在碳链的末端，生成一乙烯分子和另两端结合的大分子,卡宾催化剂的应用,三、反应历程,交错复分解,关环复分解,开环复分解聚合,非环复分解聚合,分解反应的类型,Boehringer Ingelheim Hepatitis C Drugs,T.Nicola,M.Brenner.K.Donsbach.Organic Process and Development,25,27.,D.G.Hall,et al,J.AM.Chem.Soc.2010,132,1488,Total Synthesis Of(+)-Chinensioide B,Dirk M
9、enche,et al,J.Am.Chem.Soc.2009,131,11678,Palladium-Catalyzed Transformations of Alkyl CH Bonds,Jin-Quan Yu,DOI:10.1021/acs.chemrev.6b00622Chem.Rev.2017,117,87548786,Jian He,Masayuki Wasa,Kelvin S.L.Chan,Qian Shao,and Jin-Quan Yu*,Pd(II)-Catalyzed Carbonylation of Alkanes,1、C(sp3)-H Activation of Alk
10、anes,2、C(SP3)H Activation Directed By C-X Bonds(VIA Pd(0)/Pd(II)Catalysis),Dykers Synthesis of 1,2-Dihydrocyclobutabenzene,3、C(SP3)H Activation Direction by strongly Coordination Auxiliaries,4、Pd-Catalyzed C(sp3)H Halogenation,Gutekunst,W.R.;Baran,P.S.J.Am.Chem.Soc.2011,133,1907619079.,5、Amino Acid-Directed C(sp 3)H Arylation,6、C(SP 3)H Activation Direction by weekly Coordination Auxiliaries:,Wang,D.-H.;Giri,R.;Yu,J.-Q.J.Am.Chem.Soc.2008,130,71907191.,Synthesis of Teleocidin B-4 Core,
