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1、恩沃利单抗注射液（恩维达）中文说明书【通用名称】恩沃利单抗注射液【商品名称】恩维达各【英文名称】Envafo1.imabInjection【汉语拼音】Enwo1.iDankangZhusheye【成份】活性成份：恩沃利单抗（重组人源化PD1.1.单域抗体FC融合蛋白）辅料：醋酸钠、脯氨酸、聚山梨酯20、冰醋酸【性状】本品为无色至橙红色的澄明液体，带微弱乳光。【适应症】适用于不可切除或转移性微卫星高度不稳定（MS1.-H）或错配修复基因缺陷型（dMMR）的成人晚期实体瘤患者既往经过氟尿嗡咤类、奥沙利钳和伊立替康治疗后出现疾病进展晚期结直肠癌患者;既往治疗后出现疾病进展且无满意替代治疗方案的其他晚
2、期实体瘤患者；本品为基于替代终点获得附条件批准上市，暂未获得临床终点数据，有效性和安全性尚待上市后进一步确证。【规格】20Omg（IQm1.）/瓶【用法用量】本品须在有肿瘤治疗经验的医生指导下用药。在使用本品治疗前，首先需要明确MS1.-HdMMR的状态，应采用经过充分验证的检测方法确定存在MSI-H/dMMR方可使用本品治疗。推荐剂量本品采用皮下注射的方式给药，皮下注射的推荐剂量为150mg,每周给药一次（QW）,直至出现疾病进展或产生不可耐受的毒性。有可能观察到非典型反应（例如最初几个月内肿瘤暂时增大或出现新的病灶，随后肿瘤缩小）。如果患者临床症状稳定或持续减轻，即使有影像学疾病进展的初步
3、证据，基于总体临床获益的判断，可考虑继续应用本品治疗，直至证实疾病进展。根据个体患者的安全性和耐受性，可能需要暂停给药或永久停药。不建议增加或减少剂量。有关木品推荐的治疗调整方案参见表Io有关免疫相关不良反应管理的详细指南，参见【注意事项】。表1.本品推荐的治疗调整方案免疫相关不良反应产程度；治疗整方案肺炎2级暂停给药，直至不m反应恢其至o级3级或4级或豆发性2级永久停药腹泻及结肠炎2级或3级忖停给药,直至不良反应恢豆至O1.级4级永久停药肝炎2级.天门冬氨酸氨基转移酹（AST）或丙氨酸找基转氨僧（A1.T）3倍至5倍正常值上限（U1.N）:和/或总胆红素（TBI1.）1.5倍至目倍U1.N暂
4、停用药.直至不也反应恢复至Od级,且泼陀松10mg天或等效剂量之3级.AST或A1.15倍U1.N,和威TB1.1.3倍U1.N永久停药肾炎和肾功能障碍2级，肌肝23倍U1.N暂停给药，直至不良反应恢豆至d1.级3级.肌渐3倍U1.N或4.0mgd1.,有住院治疗指征；危及生命，透析治疗指征永久停药内分泌疾病N2级甲状腺功能亢进暂停至症状改善或不良反应缓解至(M级22级甲状腺功能减退继续用药，依据标准治疗,通过激素替代疗法进行控制2级高血皓症或1型第尿病暂停用药，直至不良反应恢更至07级。依据临床前要,开始腴岛素替代治疗，对于高血德使用降皓药物2级垂体炎暂停直至受试者临床稳定3级或4级垂体炎暂
5、停直至激素替代治疗至受试者临床稳定N2级肾上腺功能不全暂停直至受试者临床稳定皮肤不良反应3级，或者疑似史蒂文斯约翰逊综合征(Stewns-Johnsonsyndrome.SJS)或中毒性表皮坏死松解症(ToX1.CEpiderma1.Necro1.ysis.TEN)暂停给药.宜至不良反应恢且至O1.级4级，或者确认SJS或TEN永久停药心肌炎1级暂停给药2fi永久停药血小板减少症3级暂停给药，直至不良反应恢且至O1.级4级永久停药其他免疫相关不良反应1级肺炎2级或3级腴腺炎2级重症肌无力3级或4级血淀粉酹升高或脂肪酹升高2级或3级苜次发生的其他免疫相关不良反应哲停给药，直至不良反应恢更至01级
6、，脑炎应基于临床判断,决定是否维续用药N2级脑炎4级胰腺炎永久停药3级或4级重症肌无力格林巴利综合征（Gui1.1.ain-Barrdsyndromc.GBS）4级苜次发生的其他免疫相关不良反应豆发或持续的不良反应豆发性3级或4级（除外内分泌疾病）末次给药后12周内：2级或3级不良反应未改善到OJ级（除外内分泌疾隔）或者皮质类固醇剂量不能减量至每天泼尼松0mg或等效剂量永久停药注射部位反应2级继续用药34级永久停药超敏反应2级立即停止给药。根据观察到的强烈程度，应该在下一周期的治疗中提前给予抗组胺药，而且减慢皮卜注射速度。34级立即停止给药，且后续永久停药*依据美国国立癌症研究所的不良事件通用
7、术语评估标准4.03版（NC1.-CTCAEV4.03）确定毒性分级。a应用激素替代治疗的建议参见【注意事项】特殊人群肝功能不全：目前本品尚无针对中重度肝功能不全患者的研究数据，中度或重度肝功能不全患者不推荐使用。轻度肝功能不全患者应在医生指导下慎用本品，如需使用，无需进行剂量调整。肾功能不全：目前本品尚无针对中重度肾功能不全患者的研究数据，中度或重度肾功能不全患者不推荐使用。轻度肾功能不全患者应在医生指导下慎用本品，如需使用，无需进行剂量调整。儿童人群：尚未确立木品在18岁以下患者中的安全性和有效性数据。老年人群：基于KNO35-CN-Oo6（以下简称：CNOo6）和KNo35-CN-Oo1
8、.（以下简称：CNOOI）两项研究中共390例接受过至少一次给药患者的数据，对年龄进行亚组分析065岁及W65岁），结果显示，本品的安全性与年龄因素无明显相关性，不同年龄人群间未发现明显差别。木品在65岁的老年患者中使用，建议在医生的指导下慎用,如需使用，无需进行剂量调整。给药方法本品应由专业卫生人员采用无菌技术进行给药操作。本品仅供皮下注射给药。本品不得采用静脉注射给药。本品建议使用ImI注射器以保证给药剂量准确。被注射的部位必须没有活动性皮肤病，包括晒伤、皮疹、发炎、感染、牛皮癣活跃区、纹身和疤痕等。推荐上臂皮下注射给药，具体部位为：肘部和肩膀中线区域，注射时轻轻用拇指和食指中指捏起后臂皮
9、肤，捏紧2.5-5Cm的皮肤。在每次注射前，应先观察瓶子内的注射液性状，正常情况下的注射液为透明溶液，如肉眼看到有杂质或沉淀，则应该将其隔离保存，并重新选择正常的注射液。为了保证注射舒适度，注射速度建议不应快于006m1.秒（按推荐剂量15Omg（0.75m1.）计算，注射时间不应少于13秒）。作为常规预防措施，所有受试者在皮下注射本品完毕后，建议留院观察1.h。本品仅供一次性使用。必须丢弃药瓶中剩余的任何未使用药物。【不良反应】本说明书描述了在临床试验中观察到的判断为可能与恩沃利单抗相关的不良反应的发生率。由于临床试验是在不同患者人群和各种不同条件下进行的，不同临床试验中观察到的不良反应的发
10、生率不能直接比较，也可能不能反映临床实践中的实际发生率。安全性特征总结恩沃利单抗的安全性总结数据来自于2项共计390例接受过至少一次恩沃利单抗单药治疗患者的临床试验，包括CNOo6（n=103）及CNOO1.（n=287）。肿瘤类型包括：结直肠癌（n=104）、肝细胞癌（n=49）、非小细胞肺癌（n=46）、胆道癌（n=28）、胃癌/胃食管结合部癌（n=28）尿路上皮癌（n=17）恶性黑色素瘤（n=14）、肾细胞癌（n=14）、食管癌（n=1.1.）神经内分泌肿瘤（n=10）、软组织肉瘤（n=10）子宫内膜癌（n=9）、乳腺癌（n=6）、纵隔恶性肿瘤（n=6）、卵巢上皮癌（n=6）、头颈部癌（
11、n=5）、胰腺癌（n=5）、肝细胞-胆管细胞混合型肝癌（n=4）、小细胞肺癌（n=3）、宫颈癌（n=3）、前列腺癌（n=2）、小肠癌（n=2）、骨肉瘤（n=2）以及双原发癌（肝细胞癌与肾细胞癌）、膀胱腺癌、壶腹周围癌、原发性腹膜癌、肾盂腺癌、睾丸癌各1例。上述研究中，在390例接受过至少一次恩沃利单抗给药的患者中，2例接受O.1.mg/kgQW、2例接受0.3mg/kgQW、3例接受1.OmgkgQW、350例接受了15OmgQW等同剂量（103例15OmgQW固定剂量，247例2.5mg/kgQW）、30例接受50mg/kgQW和3例接受10.0mgkgQW0390例接受过至少一次恩沃利单抗
12、治疗患者中，中位治疗时间为12.6周（范围：1.O-I1.4.1周），31.0%的患者接受恩沃利单抗治疗26个月，20.5%的患者接受恩沃利单抗治疗212个月。接受过至少一次恩沃利单抗治疗的390例患者中所有级别的不良反应发生率为93.8%,发生率210%的不良反应按发生率由高到低的顺序，依次包括：天门冬氨酸氨基转移前升高、丙氨酸氨基转移酶升高、血胆红素升高、贫血、皮疹、体重降低、白细胞计数降低、乏力、甲状腺功能减退症、中性粒细胞计数降低和食欲下降。3级及以上不良反应发生率为37.9%,发生率21%的3级及以上不良反应按发生率由高到低的顺序，依次包括：天门冬氨酸氨基转移筋升高、血胆红素升高、贫
13、血、Y-谷氨酰转移醐升高、丙氨酸氨基转移酷升高、低钠血症、肺部感染、淋巴细胞计数降低、低钾血症、腹泻、高血压和发热。临床研究中的不良反应dMMR/MSI-H晚期实体瘤CN006研究是一项在至少经过一线标准治疗失败的dMMR/MSI-H晚期实体瘤患者中开展的开放、多中心、单臂、I1.期临床研究，评估恩沃利单抗单药的安全性和有效性。本研究总计入组103例患者，接受恩沃利单抗15OmgQW皮下注射给药。所有患者的中位治疗时间为55.7周（范围：2.0-114.1周），57.3%患者治疗时间26个月，50.5%患者治疗时间212个月。本研究中，所有级别的不良反应发生率为94.2%,发生率210%的不良
14、反应按发生率由高到低的顺序，依次为：天门冬氨酸氨基转移前升高、丙氨酸氨基转移能升高、贫血、上呼吸道感染、乏力、白细胞计数降低、腹泻、中性粒细胞计数降低、甲状腺功能减退症、皮疹、食欲下降、血胆红素升高、失眠、腹痛、癌症疼痛、甲状腺功能亢进症、低白蛋白血症和体重降低。3级及以上不良反应发生率为38.8%,其中发生例数22的不良反应按发生率由高到低的顺序，依次包括：贫血、天门冬氨酸氨基转移陋升高、丙氨酸氨基转移酶升高、血胆红素升高、腹泻、低钠血症、上呼吸道感染、呕吐、肺部感染、食欲下降、和低钾血症。与药物相关的严重不良事件发生率为25.2%,发生例数22的严重不良反应按发生率由高到低的顺序，依次包括
15、：贫血、肝功能异常、上呼吸道感染和肝炎。3例（2.9%）患者因不良反应永久停药，包括2例肝炎（3级）和1例同时性肝炎（3级）伴心肌炎（2级）。35例（34.0%）患者因不良反应暂停给药，发生例数22的导致暂停给药的不良反应包括：上呼吸道感染、肝功能异常、血胆红素升高、贫血、发热、肠梗阻和腹泻。该研究中，接受本品单药治疗的患者中不良反应（发生率25%）汇总见表2,实验室检查异常（发生率210%）见表3。表2.CN006研究中所有级别发生率25%的不良反应系统选木谙JB沃利单抗150QWC10.7%)11.0%)质不既疾病腹污20(19.4%)32.9%)肢病1312.6%)O呕吐98.7%)2(
16、1.9%)便秘87.8%)O上眼病76.8%)1炀省气胀65.8%)O全身性疾病及检药部位各料反应乏力2120.4%)O发短76.8%)1注射部位反应,65.8%)O代Ur及=芥类疾病食欲下降1615.5%)21.9%)低白发白血症1110.7%)O低钠血症9(8.7%)3(2.9%)低钾血症7(6.8%)21.9%)低氟血症65.8%)O高血肺症65.8%)11.0%)染及侵染类庆痔上呼吸道过Jftr2120.4%)32.9%)立液及麻巴系统接府玄血23(22.3%)87.8%)皮肤及皮下皿R类疾病皮洋1615.5%)1(1.0%)65.8%)O内分泌系皱疾加甲状腺功能减退症1716.5%)
17、O甲状腺功能亢进症1211.7%)O外周感觉神经病65.8%)O失眠1514.6%)IO曳性、都性及性，内不明的肿包括状和息肉状）癌症痒痛3(12.6%)1(1.0%)心脏器官疾病窦性心动过缓7(6.8%)O本说明书中的不良反应定义为：研究者判断为与研究药物肯定有关、可能有关、可能无关或无法判定的不良事件，仅除外研究者判断为肯定无关的不良事件。数据截止日期为2021年2月21Ho首选术语依据ICH国际医学用语词典（MedDRA）v22.0中文版。不良反应严重程度依据NCI-CTCAEv4.034.1.其他发生率5%注射部位相关不良反应包括注射部位皮疹、注射部位痛、注射部位肿胀、注射部位皮炎、注
18、射部位变色及注射部位红斑；表3.CN006研究中发生率210%的所有分级实验室检查异常*实”指标恩沃利单抗150meQW(N-103)所有级别3U级材白细胞计数降低22(21.4%)O中性粒细胞计数降低18(17.5%)1(1.0%)屿化天门冬氨酸氨基转移第升高25(24.3%)5(4.9%)丙氨酸氨基转移的升高25(243%)5(4.9%)血胆红素升高16(15.5%)5(4.9%)本说明书中的不良反应定义为：研究者判断为与研究药物肯定有关、可能有关、可能无关或无法判定的不良事件，仅除外研究者判断为肯定无关的不良事件。*基于有临床意义并符合不良反应的实验室检查异常。数据截止日期为2021年2
19、月21日。首选术语依据ICH国际医学用语词典（MedDRA）v22.0中文版。实验室检查异常分级依据NCI-CTCAeV4.03.选定不良反应描述本品的选定不良反应来自于上述的2项临床研究共390例患者的安全性信息。以下信息汇总了本品的免疫相关不良反应数据。免疫相关不良反应管理指南详见【注意事项】。免疫相关性肺炎390例患者中，共2例（0.5%）发生免疫相关性肺炎，其中1例为2级，1例为3级。无4-5级发生。1例患者首次本品给药后12周，发生2级肺部炎症，接受了系统性皮质类固醇激素治疗（醋酸泼尼松片，起始剂量为30mg天），转归是未缓解。1例患者首次本品给药后7周，发生2级间质性肺疾病，3周后
20、，病情加重至3级，接受了系统性高剂量皮质类固醇激素治疗（醋酸泼尼松片，起始剂量为50mg天），并永久停药，转归是未缓解。免疫相关性腹泻及结肠炎390例患者中，发生3例（0.8%）免疫相关性腹泻，均是3级。目前尚未发现免疫相关性结肠炎。至发生的中位时间为3.6周（范围：24-5.9周）。2例暂停恩沃利单抗治疗，未发生永久停药。1例（33.3%；1/3）受试者接受了系统性皮质类固醇激素治疗（盐酸泼尼松片，起始剂量为30mg天），给药持续时间为2天。2例（66.7%,2/3）患者缓解，至缓解的中位时间为0.6周（范围：0.57-90.14+周）。免疫相关性肝炎390例患者中，共14例（3.6%）发生
21、免疫相关性肝炎，其中1-2级为2例（0.5%）,3-4级为11例（2.8%）,5级为1例（该例为肝衰竭）（0.3%）。至发生的中位时间为14.4周（范围：1.0-58.9周）。5例暂停恩沃利单抗治疗，7例永久停止恩沃利单抗治疗。6例（42.9%；6/14）患者接受了系统性皮质类固醇激素治疗，起始剂量是95.8mg天强的松等效剂量，中位给药持续时间是2.8周（范围：1.03.9周）。4例（28.6%；4/14）患者接受了高剂量系统性皮质类固醇激素治疗，起始剂量是1475mg天强的松等效剂量，中位给药持续时间是2.4周（范围：1.0-3.0周）。10例（71.4%,10/14）患者缓解，至缓解的中
22、位时间为7.1周（范围：0.14+-27.00+周）。免疫相关性肾炎390例患者中，2例（0.5%）发生免疫相关性肾炎，均是3级。1例患者首次本品给药后2周，发生3级急性肾损伤，未接受皮质类固醇激素治疗，持续12天后，急性肾损伤缓解，该患者永久停药。1例患者首次给药后21周，发生3级肾炎，接受了高剂量皮质类固醇激素治疗（甲泼尼龙，起始剂量为48mg天），该患者暂停本品治疗，病情最终缓解，至缓解时间为8周。免疫相关性内分泌疾病甲状腺功能减退:390例患者中，共53例（13.6%）发生甲状腺功能减退，其中1-2级为52例（13.3%）,3-4级为1例（0.3%）,无5级发生。至发生的中位时间为12
23、.3周（范围：3.1-60.0周）。3例暂停恩沃利单抗治疗，1例患者永久停止恩沃利单抗治疗。1例接受了系统性皮质类固醇激素治疗。23例（43.4%,23/53）患者缓解，至缓解的中位时间为48.3周（范围：0.14+-81.14+周）。甲状腺功能亢进：390例患者中，共35例（9.0%）发生甲状腺功能亢进，严重程度均为1-2级，无3-5级发生。至发生的中位时间为8.1周（范围：3.7-68.1周）。4例暂停恩沃利单抗治疗，未发生永久停药。1例接受了系统性皮质类固醇激素治疗。31例（88.6%,31/35）患者缓解，至缓解的中位时间为4.6周（范围：1.86-70.00+周）。甲状腺炎:390例
24、患者中，共2例（0.5%）发生1级甲状腺炎，未导致暂停或永久停止恩沃利单抗治疗，未接受过皮质类固醇激素治疗，转归是未缓解。垂体炎基于目前数据，尚未观察到垂体炎事件发生。肾上腺皮质功能不全:基于目前数据，尚未观察到肾上腺皮质功能不全事件发生。高血糖症及型环尿痞：390例患者中，共8例（2.1%）患者发生免疫相关性高血糖，均是1级，目前未发生1型糖尿病。在接受本品治疗的患者中，至发生的中位时间为30.1周（范围：1.1-100.1周）。未出现过导致暂停或永久停止恩沃利单抗治疗。均未使用皮质类固醇激素治疗。7例（87.5%,7/8）患者缓解，至缓解的中位时间为4.0周（范围：1.14-38.00周）
25、。免疫相关性皮肤不良反应390例患者中，共23例（5.9%）患者发生免疫相关性皮肤不良反应。23例患者中，1-2级为17例（4.4%）,3-4级为6例（1.5%）,无5级发生。至发生的中位时间为6.1周（范围：0.6-88.4周）。3例（0.8%）暂停恩沃利单抗治疗，1例（0.3%）患者永久停止恩沃利单抗治疗。3例（13.0%,3/23）患者接受了系统性皮质类固醇激素治疗，起始剂量是IOmg/天强的松等效剂量，中位给药持续时间是0.1周（范围：01.-03周）。无患者接受高剂量系统性皮质类固醇激素治疗。18例患者接受了外用皮质类固醵激素治疗。18例（78.3%,18/23）患者缓解，至缓解的中
26、位时间为5.4周（范围：0.57-55.86+周）。免疫相关性胰腺炎390例患者中，共1例（0.3%）患者发生3级免疫相关性胰腺炎。1例患者首次恩沃利单抗给药后3周，发生3级无症状性淀粉酶升高，对研究药物采取的措施是剂量无变化，未进行皮质类固醇激素治疗，4周后缓解；首次给药后12周，再次发生3级无症状性淀粉陋升高，对研究药物采取的措施是剂量无变化，未进行皮质类固醇激素治疗，4周后缓解。免疫相关性血小板减少症390例患者中，共2例（0.5%）患者发生免疫相关性血小板减少症，均为3级。1例患者首次恩沃利单抗给药后5周，发生3级血小板减少，未接受皮质类固醇激素治疗，转归是未缓解。1例患者首次恩沃利单
27、抗给药后57周，发生3级血小板减少症，未接受皮质类固醇激素治疗，转归是未缓解。免疫相关性心肌炎390例患者中，共2例（0.5%）患者发生免疫相关性心肌炎，其中1例为4级，1例为5级。1例患者（2.5mg/kg剂量）首次恩沃利单抗给药后第18周（即完成17次恩沃利单抗给药后），发生4级心肌炎，接受了系统性高剂量皮质类固醇激素治疗（甲泼尼龙，起始剂量为40mg天），AE持续4周后，心肌炎恢复。1例患者（15OmgQW剂量）首次恩沃利单抗给药后第56周，发生2级免疫性心肌炎，对研究药物采取措施为永久停药，接受了高剂量皮质类固醇激素治疗（甲泼尼龙，起始剂量为IOomg/天），该受试者最终死亡。免疫相关
28、性神经系统不良反应基于目前数据，尚未观察到免疫相关性神经系统不良事件发生。其他免疫相关不良反应1例（0.3%）患者发生3级关节痛。1例（0.3%）患者发生5级超进展肿瘤。1例患者（50mgkg剂量；肝细胞癌患者）首次恩沃利单抗给药后第4周，发生4级肝出血，研究者评估属于超进展肿瘤，对研究药物采取措施为永久停药，首次恩沃利单抗给药后第9周，该受试者最终因为超进展肿瘤死亡。1例（0.3%）患者发生3级高钙血症。其他PD1.PD-1.1.抗体报道的（W1.%）免疫相关不良反应：血管与淋巴管类疾病:血管炎、全身炎症反应综合征；心脏器官疾病.心包炎、心肌梗死；眼器官疾病;伏格特-小柳-原田综合征（VOg
29、t-KOyanagi-HaradaSyndrOme）、葡萄膜炎、角膜炎、虹膜炎；免疫系统疾病：实体器官移植排斥反应、肉状瘤病、移植物抗宿主病；各种肌肉骨骼及结缔组织疾病;多发性肌炎、关节炎、横纹肌溶解症、运动功能隙碍、肌炎；各类神经系统疾病;脑炎、脑膜炎、脊髓炎、脑膜脑炎、神经炎、GBS,脱髓鞘、肌无力综合征、风湿性多肌痛症、神经麻痹、自身免疫性神经病变（包括面部及外展神经麻痹）；皮肤及皮下组织类疾病.SJS.TEN、类天疱疮、银屑病、多形性红斑、剥脱性皮炎；血液及淋巴系统疾病:溶血性贫血、血小板减少性紫臧、再生障碍性贫血、组织细胞增生性坏死性淋巴结炎（HistiocyticNecrotizi
30、ng1.ymphadenitis,又名Kikuchidisease）、噬血细胞性淋巴组织细胞增生症；消化系统疾病,胃炎、十二指肠炎；肾期发浦：肾病综合征。注射部位反应接受木品治疗出现注射部位反应的严重程度均为1-2级，无3-5级发生，其中在2例及以上患者中发生的注射部位反应包括：注射部位反应17例（4.4%）,注射部位痛3例（08%）、注射部位肿胀3例（0.8%）、注射部位皮疹2例（0.5%）。无患者发生注射部位反应相关的严重不良事件或导致永久停药事件发生。超敏反应共2例患者发生药物性超敏反应，1例是2级，1例是3级，2例患者永久停药后，超敏反应均完全缓解。免疫原性所有治疗用蛋白质均可能存在着
31、免疫原性相关的潜在风险。抗药物抗体（ADA）发生率的高低和检测方法的灵敏性及特异性密切相关，并且受多种因素的影响，包括分析方法、样本的处理方法、样本的收集时间、合并用药，以及患者的其他基础疾病等。因此比较不同产品的ADA发生率时应慎重。在接受本品的可评价患者中，通过采用电化学发光法（EC1.）检测ADA阳性，对ADA阳性患者的血清进一步采用基于功能细胞的中和抗体（Nab）生物测定方法进行Nab检测。结果显示，在CNOo1.研究17例有治疗期间ADA数据的患者中，共7例（41.2%）患者ADA呈现阳性，3例（17.6%）患者检出Nab阳性。在CNoO6研究中，共102例患者至少有基线ADA检测结
32、果，纳入ADA分析集，其中65例（63.7%）患者出现过ADA阳性，包括2例基线ADA阳性，34例（33.3%）患者检出Nab阳性。尚未观察到ADA阳性对恩沃利单抗的药代动力学（PK）暴露、安全性或有效性产生不利影响。【禁忌】对本说明书【成份】项下的活性成份和任何辅料过敏者禁用。【注意事项】免疫相关不良反应基于本品自身作用机制，接受本品治疗的患者可能发生免疫相关不良反应，包括严重和致死病例。免疫相关不良反应可发生在本品治疗期间及停药以后，可能累及任何组织器官。应持续进行患者监测（至少至末次给药后5个月）。对于疑似免疫相关不良反应，需要进行充分的评估以查明病因或排除其他因素。大多数免疫相关不良反
33、应是可逆的，并且可通过暂停或停止本品治疗并给予皮质类固醇激素治疗和/或支持治疗来处理。根据免疫相关不良反应的严重程度，进行的治疗调整方案参见【用法用量】。使用皮质类固醇治疗不良反应，症状改善后，需至少一个月的时间逐渐减量直至停药，快速减量可能引起不良反应恶化或复发。如果不良反应在皮质类固醇激素治疗后继续恶化或无改善，则应增加非皮质类固醇类别的免疫抑制剂治疗。除了可用激素替代疗法控制的内分泌疾病外（参见【用法用量】项下剂量调整部分和【不良反应】），对于任何复发性3级或4级免疫相关不良反应，以及任何危及生命的免疫相关不良反应，应永久停药。免疫相关性肺炎已经在本品治疗中观察到了免疫相关性肺炎，（参见
34、【不良反应】）。免疫相关性肺炎的临床表现缺乏特异性，应密切监测患者的症状和体征，如呼吸困难、缺氧表现、咳嗽、胸痛等，并采用影像学、肺功能、支气管镜、动脉血压饱和度等检查进行充分评估和确认，排除感染、疾病相关等其他病因，必要时联合呼吸科、肿瘤科、放射科会诊进行早期诊断治疗。出现2级免疫相关性肺炎的患者，暂停木品治疗，给予皮质类固醇治疗（初始推荐剂量为1-2mgkg天泼尼松或等效剂量，之后逐渐减少剂量），在4-6周内按每周5-1Omg逐步减量，直至不良反应恢复至0-1级。应加用预防性抗生素以预防机会性感染。出现3级或4级免疫相关性肺炎，应静脉使用（甲）泼尼龙1.2mgkg天或等效剂量；如果治疗48
35、h后无改善，可加用英夫利昔单抗5mgkg或吗替麦考酚酯IgBid（每日2次），静滴。或静脉用免疫球蛋白连续5天，或环磷酰胺。激素应在4-6周内逐步减量。针对机会感染，预防使用抗生素。出现3级或4级或复发性2级免疫相关性肺炎的应永久停药（参见【用法用量】）。免疫相关性腹泻及结肠炎在接受本品治疗的患者中有免疫相关性腹泻的报告（参见【不良反应】）。应监测患者是否有腹泻或结肠炎相关症状和体征，如腹痛、腹泻、便意急迫、粘液便或血样便，少部分患者还可表现为口腔溃疡、肛门病变（肛瘗、脓肿、肛裂）以及关节疼痛、内分泌紊乱、皮肤病变等肠外表现，应予以早期识别，并排除感染和基础疾病相关的病因。在恩沃利单抗治疗期间
36、，发生腹痛、腹泻等症状的患者要警惕免疫相关性胃肠毒性的可能性，需排除干扰和基础疾病相关因素。对于2级或3级免疫相关性腹泻或结肠炎的患者，应暂停本品治疗，直至不良反应恢复1级及以下。从初始剂量1-2mgkg天泼尼松或等效剂量开始给予皮质类固醇治疗，排除感染情况下使用易蒙停（ImOdiUm）进行药物支持治疗，如果症状持续N3-5天或改善后复发，考虑静脉用糖皮质激素或非糖皮质激素类药物（例如英夫利昔单抗）。4级或复发性3级免疫相关性腹泻或结肠炎，应永久性停用本品，静脉注射1.-2mgkg天甲泼尼龙或等效药物，直至症状恢复至1级，然后开始逐渐减量4-6周，如果症状在2-3天内给予皮质类固醇仍难以缓解，
37、则考虑早期英夫利西单抗5-10mgkgo监测腹泻/结肠炎患者的脱水情况，建议患者调整饮食，补充足量的清洁液体。如果无法口服摄入足量液体，应通过静脉滴注替代液体和电解质。应考虑肠穿孔的潜在风险，必要时行影像学和/或内镜检查以确认。（参见【用法用量】）。免疫相关性肝炎在接受本品治疗的患者中有免疫相关性肝炎报告（参见【不良反应】）。应定期（每个月）监测患者肝功能的变化及肝炎相应的症状和体征，如转氨酷和总胆红素升高，并排除感染及与基础疾病相关的病因，以达到及时发现、及时干预的目的。如发生免疫相关性肝炎，应增加肝功能检测频率。2级转氨酷或总胆红素升高，应暂停本品治疗，给予皮质类固醇激素治疗（初始推荐剂量
38、为05-1.mgkg天泼尼松或等效剂量），随后逐渐减量，持续4-6周，并将监测频率增加至每3-7天一次，直到恢复到W1.级且泼尼松WIOmg/天或等效剂量再继续用药。3级或4级转氨前或总胆红素升高，应永久停药。3级建议给予1.-2mgkg天甲泼尼龙或等效剂量开始皮质类固醇激素治疗，增加实验室检测频率至每1-3天一次，4级建议静脉注射2mgkg天甲泼尼龙等效剂量，每天监测实验室检查，考虑住院监测。（参见【用法用量】）。免疫相关性肾炎或肾功能障碍在接受本品治疗的患者中有免疫相关性肾炎报告（参见【不良反应】）。应定期（每个月）监测患者肾炎及肾功能障碍的症状和体征。应评估是否有其他原因（近期静脉造影剂
39、、药物、体液状况等），排除疾病相关性病因。对于免疫相关性肾炎或肾功能障碍，尿常规及沉渣、24h尿蛋白和血清肌酎监测是早期筛查的重要指标。初步排除其他因素后仍不能确诊的，肾活检是确诊肾脏病变的金标准。如发生免疫相关性肾炎或肾功能障碍，应增加肾功能检测频率。多数出现血清肌酊升高的患者无临床症状。应排除肾功能损伤的其他病因。2级血肌酎升高应暂停本品治疗，如果排除其他病因，开始0.5-1mgkg天泼尼松或等效剂量皮质类固醇激素治疗，如果恶化或未缓解，给予1-2mgkg天泼尼松或等效剂量，并永久停药。3级或4级血肌酊升高应永久停药，给予1.-2mgkg天泼尼松或等效剂量皮质类固醇治疗（参见【用法用量】）
40、。免疫相关性内分泌疾病在接受本品治疗的患者中观察到免疫相关内分泌疾病，包括甲状腺功能减退症、甲状腺功能亢进症、垂体炎、肾上腺功能不全和高血糖等（参见【不良反应】）。应密切监测患者甲状腺功能的变化及甲状腺疾病的临床症状和体征。在恩沃利单抗治疗期间，如果患者同时服用B受体阻滞剂，甲状腺功能异常的症状有可能被掩盖，因此应注意结合病史，必要时应于内分泌科就诊。对于甲状腺功能异常者应密切监测患者甲状腺功能的变化及相应的临床症状和体征。对于症状性2级及以上甲状腺功能减退，可以通过给予甲状腺激素替代疗法进行管理，无需中断治疗，适当对促甲状腺激素（TSH）、游离甲状腺素（FT4）进行随访和监测（参见【用法用量
41、】）。对于症状性2级及以上甲状腺功能亢进，应暂停本品治疗，直至恢复至W1.级甲状腺功能亢进，根据需要给予B受体阻滞剂（如阿替洛尔、普蔡洛尔）用于缓解症状，水化和支持治疗，通常不使用糖皮质激素缩短病程。对于34级症状严重，需要药物治疗或危及生命的患者，应暂停本品治疗，直至症状恢复或缓解至基线水平。如果症状严重或担心甲状腺风暴，住院并使用泼尼松1-2mgkg天或等效剂量。当症状恢复至0-1级，糖皮质激素开始减量，过程不少于4周，考虑使用碘化钾（SSK1.）或亚硫酰胺（甲基咪喋（MMI）或丙基硫氧喀咤（PTU）。应考虑内分泌会诊，对于持续性甲状腺功能亢进（6周）或临床疑似，检查是否为格雷夫斯氏病（做
42、甲状腺刺激免疫球蛋白（TS1.）或促甲状腺激素受体抗体（TRab）检测）（参见【用法用量】）o如果患者出现垂体炎的临床症状，应完善相关检查，应对体征和症状进行监测，监测和评估垂体功能和激素水平，并排除其他病因。发生2级中度症状垂体炎时应暂停本品治疗，完成垂体轴评估后，建议口服泼尼松05-1.mgkg天或等效剂量；如果48h内没有改善，按照重度类型，静脉使用甲泼尼龙或等效剂量；并按临床需要开始激素替代治疗。发生3-4级重度症状垂体炎，应暂停本品，完成垂体轴评估后，开始静脉用甲泼尼龙1mgkg天或等效剂量按临床需要使用内分泌替代治疗，当症状恢复至0-1级，糖皮质激素开始减量，过程不少于4周，直至激
43、素替代治疗至临床稳定（参见【用法用量】）。对于肾上腺皮质功能不全患者，应对体征和症状进行监测，并排除其他病因。监测和评估肾上腺功能和激素水平。发生2级及以上肾上腺功能不全时应暂停本品治疗，并根据临床需要给予皮质类固醇替代治疗。应继续监测肾上腺功能和激素水平，以确保采用适当的激素替代治疗（参见【用法用量】）。如果患者有血糖升高，应检查糖化血红蛋白，必要时应于内分泌科就诊。对于出现对于高血糖症和1型糖尿病患者，应密切监测血糖水平，按需给予胰岛素替代治疗。2级及以上高血糖症或1型糖尿病患者应暂停木品治疗，直至不良反应恢复至0-1级。应继续监测血糖水平，以确保采用适当的胰岛素替代治疗（参见【用法用量】
44、）。免疫相关性皮肤不良反应在接受本品治疗的患者中有免疫相关性皮肤不良反应报告（参见【不良反应】）。对1级或2级皮疹，可继续本品治疗，并对症治疗或进行局部皮质类固醇治疗。发生3级皮疹或者疑似SJS或TEN时应暂停本品治疗，并对症治疗或进行局部皮质类固醇治疗。发生4级皮疹、确诊SJS或TEN时应永久停药（参见【用法用量】）。免疫相关的皮肤不良反应多数为轻度的皮肤不良反应，只有极少数会危及生命。对于皮疹、皮炎、斑丘疹及皮肤瘙痒等，在恢复至1级及以下时，可继续本品治疗。对于严重的甚至危及生命的皮肤不良反应，如SJS.TEN、伴嗜酸性粒细胞增多利系统症状的药疹（DRESS）,早期识别与正确的治疗十分关键
45、。免疫相关性胰腺炎在接受本品治疗的患者中有免疫相关性胰腺炎报告（参见【不良反应】）。应对血淀粉酶和脂肪防（治疗开始时、治疗期间定期以及基于临床评估具有指征时）及胰腺炎相关的临床体征和症状进行监测。发生3级或4级血淀粉酷升高或脂肪酷升高、2,3级胰腺炎时，应暂停本品治疗，直至不良反应恢复至O口级。发生4级或复发性3级或4级胰腺炎时，应永久停药（参见【用法用量】）。免疫性相关性血小板减少症在接受本品治疗的患者中有免疫相关性血小板减少症报告（参见【不良反应】）。应密切监测患者血小板水平及有无出血倾向的症状和体征，如牙龈出血、瘀斑、血尿等症状，并排除其他病因及合并用药因素。发生3级血小板减少时，应该暂
46、停用药，给予对症支持治疗，直至不良反应恢复至0-1级，根据临床判断是否给予皮质类固醇激素治疗及是否可重新开始本品治疗。发生4级血小板减少时，永久停药并积极对症处理，必要时给予皮质类固醇激素治疗（参见【用法用量】）。免疫相关性心肌炎在接受本品治疗的患者中有免疫相关性心肌炎报告（参见【不良反应】）。免疫相关性心肌炎的症状可能为非特异性的，主要包括胸痛、呼吸急促、肺水肿、双下肢水肿、心悸、心律不齐、急性心衰、ECG发现的传导阻滞等。常呈急性或爆发性发作的特征，患者出现胸痛、活动时呼吸困难以及下肢水肿等临床症状，并在数天或1周-2周内迅速加重，甚至出现心源性休克或心脏骤停。应对心肌炎的临床体征和症状进行监测，一旦患者出现心脏异常症状，应尽快完成相应临床评估（动态观察炎症指标、心电图、心肌酶等无创评估，必要时完善冠状动脉造影或增强CT、心脏核磁共振、心内膜活检等），尽早明确诊断，排除其他病因。对于1级心肌炎患者，暂停本品。尽快完成炎症指标（血沉、C反应蛋白）、心肌酹、脑钠肽（BNP）、心电图、超声心动图等无创评估，应注意动态观察上述
