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1、重型B地中海贫血的诊断和治疗指南一、前言B地中海贫血（简称B地贫）是临床常见的遗传性溶血性贫血。据统计，世界范围内约1.5%的人口携带B地贫基因（8000万9000万人），每年至少有上万例重型B地贫患儿出生，已成为全球公共卫生问题。20世纪80年代，我国20省、市、自治区60万人血红蛋白病调查结果发现B地贫的患病率约为0.67%。广东、广西、福建、湖南、云南、贵州、四川和香港、澳门等均是B地贫的高发地区，平均患病率约为2%o二、病因与基本概念人类B珠蛋白基因簇定位于第11号染色体短臂1区5带4亚带（I1.p1.5.4）oB地贫是由于B珠蛋白基因缺陷所致，大部分是点突变，少部分为基因缺失。基因突
2、变致B链的生成完全受抑制者称为B地贫等位基因，而基因突变致B链的生成部分受抑制者称为地贫。染色体上的2个等位基因都有致病突变的个体称为纯合子；同源染色体上只有1个致病突变的个体称为杂合子；2个等位基因的致病突变不同的个体称为复合杂合子。重型B地贫的基因型为纯合子或复合杂合子状态。若双亲均为B地贫杂合子，其子女获得重型B地贫的几率为25%,杂合子几率为50%,余25%为正常。临床根据贫血的严重程度将B地贫分为轻型、中间型和重型。轻型者一般无症状或只有轻度贫血，因此易被忽略，多在家系调查时被筛查发现。中间型多于幼儿期出现中度贫血，但严重度不及重型。重型者常于婴儿期发病，呈慢性进行性溶血性贫血，严重
3、威胁患儿生存质量甚至生命。三、重型B地贫的临床表现患儿出生时无症状，312月龄开始发病，呈慢性进行性贫血，面色苍白，肝脾逐渐肿大，体格发育逐渐落后，常有轻度黄疸。长期重度贫血使骨髓代偿性增生导致骨骼变大、髓腔增宽：1岁后颅骨改变明显，表现为头颅变大、额部隆起、额高、鼻梁塌陷，两眼距增宽，为地贫特殊面容。症状体征随年龄增长而日益明显。患儿因长期贫血致免疫功能低下，常并发支气管炎或肺炎。当合并含铁血黄素沉着症时，因过多的铁沉着于心肌和肝、胰腺、脑垂体等其他器官，而引起该器官功能受损的相应症状，包括合并凝血功能障碍、糖代谢异常、生长发育迟缓、骨质疏松等；其中最严重的是心力衰竭，它是贫血和铁沉着造成心
4、肌损害的结果，是导致患儿死亡的主要原因之一。此外，频繁输血有并发输血相关病毒感染的风险。重型B地贫患儿长期依赖输血以纠正严重贫血，本病如不治疗，患儿多于5岁前死亡。自20世纪90年代开始，经推广规律的输血和祛铁治疗，本病的临床症状和体征可不典型，且患儿预期寿命也明显延长。四、重型B地贫的诊断1. 临床表现：典型的临床特征。2. 血液学改变：(1)外周血血红蛋白(Hb)60g1.,呈小细胞低色素性贫血，红细胞平均容积(MCV)80f1.,红细胞平均血红蛋白(MCH)28pg、红细胞平均血红蛋白浓度(MCHC)T.c.52AT、-28AG、c.217dupA和c.79GA,约占突变类型的90%Q6
5、. 诊断依据：根据临床表现、小细胞低色素性贫血、HbF含量增高及家系调查此4点可作出重型B地贫的临床诊断。有条件者均应进行基因诊断，基因型为纯合子或复合杂合子为确诊本病的指标。五、鉴别诊断1. 缺铁性贫血：外周血常规示小细胞低色素性贫血，但缺铁性贫血多有缺铁病因，无溶血证据，有红细胞游离原吓琳(FEP)升高、血清铁降低、铁剂治疗有良好反应等特点。2. 红细胞葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G-6-PD)缺乏所致先天性非球形细胞性溶血性贫血(CNSHA)：溶血严重者与重型B地贫临床表现相似。但前者感染及服用氧化性药物可加重贫血，红细胞Heinz小体阳性，HbF含量正常。3. 遗传性球形红细胞增多症：外周
6、血涂片示红细胞呈小球形,红细胞渗透脆性及孵育渗透脆性增加可鉴别。4. 慢性自身免疫性贫血：由于机体出现抗自身红细胞膜的免疫抗体，使红细胞破坏所致溶血，Cc)OnIbS试验阳性可鉴别。5. 幼年型粒单核细胞白血病：患儿有脾肿大表现，且血红蛋白电泳示HbF升高，但外周血和骨髓可出现幼稚白血病细胞，伴有染色体异常和相关基因突变可鉴别。六、重型B地贫的治疗规范性终身输血和祛铁治疗是治疗重型B地贫的主要方法，造血干细胞移植是目前临床根治此病的唯一途径，而脾切除术或部分脾动脉栓塞术为姑息的治疗手段。（一）输血疗法输血的目的在于维持患儿血红蛋白浓度接近正常水平，保障机体携氧能力，抑制患儿自身骨髓中缺陷红细胞
7、的产生。1. 输血计划：研究表明维持Hb90g1.才能基本保证患儿生长发育和日常活动，抑制骨髓及髓外造血，并将铁负荷控制在最低限度IAo已经确诊为重型B地贫患儿，推荐：（I）Hb90g1.时启动输血计划。（2）每25周输血1次，每次输红细胞0.5、1.0单位/IOkg（国内将200In1.全血中提取的红细胞定义为1单位）0输血时间因输血的反应和心功能状杰有所不同，宜4h内输完，但可依据实际情况适当延长。（3）输血后Hb维持在90140g1.0（4）重度贫血患儿，每次输注红细胞量宜少，速度宜慢，可少量多次V/D。2. 血液制品的选择B:（1）选择ABO及Rh（D）血型相同的红细胞制品，有条件时还
8、可选择与抗原C、E及Ke1.I相匹配的红细胞制品。（2）推荐使用去白细胞悬浮红细胞。（3）对有严重过敏反应者应选择洗涤红细胞。（4）避免应用血缘相关亲属的血液。（二）祛铁治疗1. 铁负荷评估：血清铁蛋白检测是反映机体铁负荷状况最简单实用的方法。血清铁蛋白升高提示铁负荷增加，但需排除感染、肝功能损害及代谢缺陷。而血清铁蛋白降低提示铁负荷减少，同时也需排除患儿维生素C缺乏。建议每36个月动态检测1次VD肝穿刺活检后通过原子吸收光谱学测定肝铁浓度(1.1.C)是评价机体铁负荷状况的金标准，该检测方法的敏感性及特异性均高，同时还可进行肝组织病理学分析，但为创伤性检查。造血干细胞移植前、年龄大于6岁且不
9、规则应用祛铁治疗的重型B地贫患儿建议进行1.IC检测V/D。近年，核磁共振成像T2*(MR2*)已广泛应用于评估地贫患儿体内铁负荷。肝脏MRIT2*可反映肝脏铁负荷情况，并与1.1.C检测有相关性。心脏MR1.T2*20ms提示患儿心脏暂无明显铁过载，可每2年复查1次B2. 祛铁治疗的时机：输血次数210次、血清铁蛋白1000Ug/1.或1.IC7mgg干重I/A。祛铁治疗后每3飞个月监测血清铁蛋白或1.IC,当血清铁蛋白1000g/1.或1.IC7mgg干重可暂停使用铁螯合剂VDo3. 祛铁药物及其选择：目前临床上应用的铁螯合剂主要包括去铁胺(deferoxamine,DFO)、去铁酮(de
10、feriprone,DFP,1.1.)和地拉罗司(deferasirox,DFX,IC1.670)(1) DFO：DFO是三价铁离子螯合剂，能与三价铁离子结合成铁胺复合物，其药物代谢半衰期为2(30min,代谢后主要通过尿液排出。用药方法:将DFO配成10%的浓度(5m1.注射用水溶解50On1.gDF0),推荐采用输液泵持续皮下注射，睡前开始至次日晨止，每次输注时间812hIAo患儿标准剂量为2040mg(kgd)青春期前剂量不应超过40mg(kgd),防止对骨骼生长产生影响,每周连续应用5zv7dI/Ao维生素C与螯合剂联合应用可增强DFO从尿中排铁的作用，睡前空腹口服维生素C剂量23mg
11、(kgd)B如血清铁蛋白持续升高或合并严重心脏疾病或骨髓移植前，可持续24h静脉滴注DFO,剂量为5060mg/(kgd)IIBo治疗指数(毒性指数)=平均每日DFO剂量(mgkg)/血清铁蛋白(ug1.)o应保持治疗指数0.025,以减少DFO的不良反应IAo建议每年使用DFO至少225dBo注意事项及不良反应：用药前后应监测血清铁蛋白、尿铁。祛铁治疗有效时尿液常呈橙红色。皮下注射部位首选腹部，每天应更换腹部注射部位，以助药物吸收。维生素C可动员铁及氧化代谢并间接影响心肌细胞，在重度铁过载时不宜使用大剂量维生素C；停用DFo期间也应停止服用维生素CUI/B。DFO偶见过敏反应，长期使用偶可致
12、白内障和长骨发育障碍，剂量过大可引起视力和听觉减退。建议检查生长发育及骨发育，定期检测视力及听力VD(2) DFP：DFP是一种二齿状突起的口服铁鳌合剂。口服给药后于上消化道快速吸收，药物代谢半衰期为3、4h。空腹服药24h可达血药峰浓度，经葡萄糖醛酸化代谢失活，最终主要经尿液排出。研究表明DFP对心脏铁过载有较强的治疗作用I/A。用药方法：标准剂量为75mg(kgd),分3次口服，每日最大剂量不超过IOonIgkgI/A。适用于6岁以上的患儿(中国药品说明书)。注意事项及不良反应：目前维生素C在DFP治疗中的联合作用尚未明确，不推荐联合应用。DFP常见的不良反应是关节痛(主要是大关节)、一过
13、性的丙氨酸转氨酶升高，还有胃肠道反应和锌缺乏。严重的不良反应为粒细胞减少症(1.5X1091.)和粒细胞缺乏症(0.51091.),建议定期监测外周血常规。若出现粒细胞减少症应暂停使用；若出现粒细胞缺乏症，待粒细胞恢复正常后可再次使用，但需严密观察，同时注意排除感染，如再次出现粒细胞缺乏症，则从此禁用V/D。(3) DFX：DFX为一种新型的三价铁螯合剂，口服吸收率高，药物代谢半衰期816h,24h达血药峰值，3d后浓度达稳定状态，代谢后主要经粪便排出。用药方法：DFX常用剂量为2(40mg(kgd)适用于2岁以上的患儿，1次d,餐前口服。注意事项及不良反应：DFX可引起胃肠道反应、皮疹，还有
14、丙氨酸转氨酶升高，偶有听觉减退。DFX还可引起肌酎升高，建议定期检查肾功能，肾功能不全时应慎用V/D。（4）联合用药：对于重度铁过载（血清铁蛋白2500ug/1.或1.IC15mgg干重）或造血干细胞移植前患儿，如单独应用铁螯合剂而祛铁疗效不佳，可予2种铁螯合剂联合应用。联合策略包括应用DFO和DFP,DFP和DFX,以及DFO和DFX。重型B地贫合并急性心力衰竭患儿建议联合高剂量连续静脉滴注DFO和口服DFP治疗Bo（三）造血干细胞移植造血干细胞移植是目前重型P地贫临床治愈的唯一方法Q根据干细胞来源分为骨髓移植（BMT）、外周血干细胞移植（PBSCT）和脐带血移植（UCBT）o1. 移植前患
15、儿危险度评估：移植前患儿3个危险因素评分：肝肿大：“0分”为肝肿大肋下2cm；“1分”为肝肿大肋下2cm。肝纤维化：“0分”为无纤维化；“1分”为纤维化。铁螯合剂应用史：“0分”为规则使用，“1分”为不规则使用。患儿由此分为3度：I度：0分，II度：12分，IH度：3分。I度者移植治愈率高且合并症少。年龄越小，移植效果也越好，有条件患儿应尽早（27岁）接受造血干细胞移植IAo2. 移植供体选择：（1）以人类白细胞抗原（H1.A）配型选择供体：选择顺序是H1.A全相合同胞供者T非血缘H1.A全相合供者T半相合供者。H1.A全相合同胞BMT和PBSCT植入率高，而UCBT则应保证一定阈值的有核细胞
16、数（NC）数和CD34+细胞数II/B。（2）以NC数与CD34+细胞数选择移植物：保证移植成功的细胞数“阈值”，BMT时要求NC为(24)108kg,CD34+细胞为(24)106kg;PBSCT时NC4108kg,CD34+细胞24X106kg;UBCTNC3.7107kg,CD34+细胞22.3C105kg,方才有利于植入VD3. 移植预处理方案：经典清髓方案为白消安(Bu)及环磷酰胺(CY)o为减少排斥反应，预处理方案中可酌情加用抗胸腺细胞球蛋白和氟达拉滨IBo4. 移植物抗宿主病(GVHD)的预防方案28：常用方案为环抱素A(CsA)联合短程甲氨蝶吟(MTX),但UCBT时GVHD的
17、预防方案建议不使用MTXo霉酚酸酯(MMF)、糖皮质激素及抗胸腺细胞球蛋白等也可用于预防GVHD,尤其是在非血缘供体或单倍型供体移植时III/B。5. 移植后嵌合状态：移植后监测供者植入百分比对预测移植排斥或移植失败有重要的临床意义。移植后嵌合状态分3个水平：嵌合程度1(受者细胞百分比10%),嵌合程度2(受者细胞百分比占10%25%),嵌合程度3(受者细胞百分比25%)。建议造血干细胞植入后3个月内每周监测嵌合状态，以后可以每13个月进行监测，直到移植后2年B(四)脾切除脾切除术为治疗重型B地贫患儿的姑息手段，脾切除的指征为：(1)依赖输血量明显增多，如维持Hb9(105g1.,每年红细胞输
18、注量200m1.kg者，且经规则祛铁治疗而铁负荷仍增加II/B。(2)脾功能亢进者，患儿出现红细胞破环增加，持续的白细胞减少或血小板减少，临床上出现反复感染或出血。（3）脾脏增大并有伴随症状者,如患儿出现明显左上腹疼痛或易饱感，巨脾引起压迫及脾破裂等可能。符合以上指征之一可行脾切除术，建议行脾切除术时患儿年龄25岁，5岁以下进行脾切除会增加严重败血症发生的风险。全脾切除的外科手术有开腹和腹腔镜两种方法Q脾切除后暴发性感染是手术的严重并发症，需加强抗感染治疗。建议术前2周完成免疫接种，包括肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、脑膜炎奈瑟菌等疫苗，术后每年接种流感病毒疫苗B0血栓形成也是脾切除术后的常见并发症
19、，建议定期监测凝血功能及血常规，处于高凝状杰或血小板明显增高的患儿可予抗凝剂治疗B0部分脾动脉栓塞术是比全脾切除及部分脾切除创伤性更小的手术，但其临床疗效仍有待进一步研究Q七、重型B地贫的预防开展人群普查和遗传咨询、做好婚前指导，对预防本病有重要意义。在我国地贫高发地区推广专项婚前检查，血常规检查示MCV、MCH.MCHC降低的夫妇建议进一步做血红蛋白电泳或地贫基因检测。如夫妇双方均为B地贫基因携带者，可于妊娠第812周吸取绒毛，或妊娠第16-20周抽取羊水分离脱落细胞，或妊娠第20周后抽取脐带血，通过基因诊断方法检测胎儿B地贫缺陷基因。在妊娠早期对重型B地贫胎儿做出诊断并及时由夫妇选择终止妊娠，以避免重型地贫患儿出生，是目前预防本病行之有效的方法。
