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1、地中海贫血的遗传筛查和产前诊断,地中海贫血是全球最大的单基因遗传病之一,中国南方不同高发地区人群携带率 1 23%,研究背景,中国南方和地贫的人群携带率,珠海,韶关,广州,汕头,湛江,广东省五个地区地中海贫血遗传流行病学调查,西,南,东,北,中,Journal of Clinical Pathology,2004;57(5):517-22.,广东地区地中海贫血情况,广东全省统计的地贫占7.3%，地贫占1.83%3.36%，合计10%广州的地中海贫血患儿轻、重型患者高达10至20，而重症患者真正获得干细胞移植的仅为10至15。更多的患儿得靠每隔三、四周就得输一次，每月费用高达2000至3000元
2、。湛江地区是地中海贫血的高发区。,广东省年高风险妊娠预测数据（95%CI）重型或中间型地贫：645（480，835）Barts胎儿水肿综合征：1714（1498，1945）血红蛋白（Hb）H 病：1677（1467，1901）,地中海贫血可分为两大类,地中海贫血：根据病情的严重性将其分为4种类型：静止型 标准型 中间型 重型地中海贫血：根据病情的严重性将其分为3种类型：重型地中海贫血 中间型地中海贫血 轻型地中海贫血,重型及中间型地中海贫血,Hb Barts水肿综合征 华南工区95%的水肿胎（大肚仔）的由此引起。该种胎儿常于妊娠晚期死于母腹中或出生半小时即死，并大大增加了母体患严重的先兆子痫、
3、难产、产前（后）出血和羊水过多等致死性并发症的风险。Hb H病（中间型-地贫）该种患儿常有轻至中度贫血，偶尔输血，生长发育迟缓。少部分有重度贫血、肝脾肿大、需依靠输血度日，严重影响生命的生活质量。,地中海贫血,轻型（+）和中间型（0/+）地贫通常无症状或有轻度贫血症状，肝脾无肿大或轻度肿大;重度地贫（0 纯合子）患儿出生时多与正常婴儿无明显差异，但于出生后69个月时开始出现贫血症状，且呈进行性加重，可有黄疸、肝脾肿大，儿童发育不良，智力迟钝，面色苍白，同时伴有骨骼改变，通常未成年就死亡。,重型地中海贫血,苍白和生长迟缓这些征兆都从半岁开始就可以被察觉。主要是由严重的贫血导致。而后将出现骨骼畸形
4、和肝脾肿大。,地中海贫血的诊断要点,1、重型地中海贫血（血红蛋白Barts胎儿水肿综合征）临床表现：胎儿在宫内死亡或早产后数小时内死亡。胎儿苍白、皮肤剥脱，全身水肿，轻度黄疸，肝脾肿大，体腔积液，巨大胎盆。孕妇可有妊娠高血压综合征。实验室检查：脐血血红蛋白明显降低，红细胞中心浅染、形态不一、大小不均，有核红细胞显著增多，靶形红细胞增多。血红蛋白电泳：Hb Barts成分70%，少量Hb Portland，可出现微量HbH。遗传学：父母双方均为地中海贫血。符合上述条件者可作出临床诊断，进一步诊断需进行基因分析。,地中海贫血的诊断要点,2、血红蛋白H病（中间型）地中海贫血临床表现：轻度至中度贫血（
5、少数患者血红蛋白可低于60g/L或高于100g/L），可有肝脾大和黄疸，可有“地中海贫血”面容。实验室检查：红细胞形态基本同重型地中海贫血所见，红细胞内可见包涵体。骨髓中红细胞系统增生极度活跃。血红蛋白电泳出现HbH区带，HbH成分占5%-30%（个别患者HbH成分可小于5%或高达40%），也可出现少量Hb Barts可达15%以上）。非缺失型血红蛋白H病出现微量Hb Constant Spring。遗传学：父母双方均为地中海贫血。符合上述条件者可作出临床诊断，进一步诊断需进行基因分析。,地中海贫血的诊断要点,3、轻型地中海贫血（标准型地中海贫血或特性，地中海贫血1）临床表现：无症状或有轻度贫
6、血，肝脾无肿大。实验室检查：出生Hb Barts可占5%-15%，几个月后消失，红细胞有轻度形态改变，可见靶形红细胞，血红蛋白稍降低或正常，MCV79fl，MCH27pg，红细胞脆性试验阳性，血红蛋白电泳正常。遗传学：父母一方或双方为地中海贫血。除外其他地中海贫血、缺铁性贫血和慢性疾病。符合上述条件者可作出临床初步诊断，确定诊断需做基因分析。,地中海贫血的诊断要点,4、静止型地中海贫血基因携带者（静止型地中海贫血特性，地中海贫血2）出生时Hb Barts约为1%-2%，随后很快消失，无贫血，血红蛋白电泳正常，红细胞形态常正常（少部分可见MCV79fl，MCH27pg，红细胞脆性试验阳性。）父母
7、中至少一方为地中海贫血。确定诊断需做基因分析。,地中海贫血的诊断要点,1、重型地中海贫血 临床表现：自出生后3-6个月起出现贫血，肝脾肿大，颧骨隆起、眼距增宽、鼻梁低平等骨骼改变，呈现特殊的“地中海贫血”面容，X线检查可见外板骨小梁条纹清晰呈直立的毛发样；发育滞后。实验室检查：血红蛋白60g/L,呈小细胞低血色素性贫血，红细胞形态不一、大小不均，有靶形红细胞（10%以上）和红细胞碎片，网织红细胞增多，外周血出现较多有核红细胞。骨髓中红细胞系统极度增生。首诊Hbf达30%-90%。遗传学：父母均为地中海贫血。符合上述条件者可作出临床诊断，进一步诊断需进行基因分析。,地中海贫血的诊断要点,2、中间
8、型地中海贫血临床表现：多在2-5岁时出现贫血，症状和体征较重型轻，可有“地中海贫血”面容。实验室检查：血红蛋白60-100g/L，成熟红细胞形态与重型相似，网织红细胞增多，偶见有核红细胞，HbF3.5%。遗传学：父母均为地中海贫血。符合上述条件者可作出临床诊断，进一步诊断需进行基因分析。,地中海贫血的诊断要点,3、轻型地中海贫血临床表现：无症状或有轻度贫血症状，偶见轻度脾大。实验室检查：血红蛋白稍降低但100g/L，末梢血中可有少量靶形红细胞，红细胞轻度大小不均。MCV3.5%或正常，HbF正常或轻度增加（不超过5%）。遗传学：父母至少一方为地中海贫血。除外其他地中海贫血和缺铁性贫血。符合上述
9、条件者可作出临床诊断，进一步诊断需进行基因分析。,问题总结,轻型地贫可以没有明显临床表现，不影响日常生活。中间型地贫临床表现差异较大，有的类似重型地贫。重型地贫表现严重。确认需要基因诊断。地贫主要病变分子机理是基因缺失，也有突变；地贫主要为基因突变所致，也存在基因缺失。,地贫诊断的常用实验室技术,筛查水平：血常规：灵敏度高、特异性低；红细胞脆性：主观性大，已逐渐被淘汰；血红蛋白电泳：对地贫特异度高于地贫。诊断水平：基因检测：是地贫的确认方法，方法多种 目前最常用：地贫：Gap-PCR,地贫：PCR-RDB。,什么情况下需要做地贫的产前诊断,怀孕或分娩过巴氏水肿胎分娩过重度地贫患儿双方为同一种地
10、贫携带者夫妇双方之一为地贫基因携带者，另一方为合并地贫基因携带者,地贫产前诊断时机,经腹绒毛活检术：孕11-14周羊膜腔穿刺抽取羊水术：孕16周以上脐静脉穿刺术：23周以上原则：越早越好 当地完善术前检查,地贫相关常见遗传咨询问题,常见问题之一：质疑筛查的必要性 我和老公家族里都没有遗传病，还需要做地贫筛查吗？需要解释地贫携带者的隐蔽性，重度地贫的危害性。,地贫相关常见遗传咨询问题,常见问题之二：双方都为地贫携带，但存在悲观与侥幸心理 需要解释地贫遗传概率，1/4风险很大，必须做产前诊断。,地贫相关常见遗传咨询问题,常见问题之三：认为和胎儿性别有关 有可能碰巧之前生育史中，重度地贫为同一性别。
11、需要解释地贫基因在常染色体上，和性别无关。,地贫相关常见遗传咨询问题,常见问题之四：筛查阳性就要求直接诊断胎儿 需要解释筛查阳性并不代表一定是地贫携带者；是否双方都为同一类型地贫；夫妇双方一定要做基因诊断。,地贫相关常见遗传咨询问题,常见问题之五：筛查阳性结果提示一方为地贫，一方为地贫，是否需要诊断 需要解释地贫合并地贫，在筛查结果上表现为地贫，一定要用基因诊断排除合并了地贫。,地贫相关常见遗传咨询问题,常见问题之六：夫妇之一为轻型地贫，但要求产前诊断，或胎儿基因结果为轻型，要求终止妊娠。需要解释产前诊断只针对于可能妊娠中重度地贫患儿，严禁基因选择。,治 疗,目前地中海贫血的治疗主要定期输血，
12、定期除铁，（血清铁蛋白大于800-1000g/L），费用很大，骨髓移植、费用昂贵，一般需要30-40万。,为了进一步做好优生优育工作，为了提高我们民族的健康素质，降低残疾儿童的出生率，我们共同努力做好地中海贫血的治防工作。,建议：,1、加强对地中海贫血的科普宣传，提高人群对地中海贫血防治知识的认识；2、加强婚前医学检查，提高婚前医学检查率，婚前检查常规进行地中海贫血筛查；3、加强孕产妇系统管理，把地中海贫血防治纳入母婴保健技术范畴，产前常规进行地中海贫血筛查。,4、加强产前诊断技术的规范开展，对父母双方携带地中海贫血基因者进行胎儿产前诊断；5、加强产科、儿科协作、开展地中海贫血防治研究；6、开
13、展新生儿疾病筛查，新生儿常规进行地贫筛查和诊断，及时追踪阳性和重症病例，避免同一对夫妻再生重型地贫患儿。7、开展地贫基线调查，为地中海贫血的防控提供科室依据。,研究地中海贫血的意义 重症地贫患儿的出生是世界公认的公共卫生问题 通过产前诊断阻止重症患儿出生是首选预防措施 WHO优先推荐在发展中国家实施预防的遗传性疾病 预防地贫是中国南方高发区减少出生缺陷的战略需求,研究背景,地贫携带者筛查及产前诊断流程,筛查结果,异常血红蛋白筛查结果,广州市妇婴医院 1993-2003 筛查计划的结果,(contd),筛查发现的阳性孕妇或阳性夫妇 地贫1 地贫 地贫 地贫 5.7%3.6%4.4%1.8%,To
14、tal of 4503 couples screened,54例Barts水肿儿和Hb H病,18例重型地贫,2804 1783 198对 83对,产前诊断：187 例 地贫 82例 地贫,广州市妇婴医院 1993-2003 筛查计划的结果,产前诊断结果,地中海贫血的产前诊断,胎儿取样技术 DNA诊断技术-地贫的诊断-地贫的诊断,羊膜穿刺(amniocentesis)抽取胎儿样品示意图,DNA诊断技术,多重PCR（multiplex PCR）等位基因特异性性寡核苷酸杂交（ASO）反向点杂交（RDB）变性高效液相色谱（DHPLC）多重引物延伸DHPLC（multiplex PE/DHPLC）,产
15、前遗传学的临床和公共卫生问题利用有效的公共卫生教育资源，首先使医生 和公众了解更多的地贫知识和知晓选择遗传 服务及其对待产前诊断的态度是我们面临的 一个重要课题；2.为满足大规模预防工作的需要，我们须大力 加强专科医生,遗传咨询师，及其他相关专业 人员的培训工作;,3.预防监测系统建立过程中，要特别注重转诊、病例登记、实验室质量控制的把关;4.政府在组织、基础建设、制定政策法规和行 政管理上的主导作用是推动预防计划的关键 因素。,(contd),结论,我们建立的基于医院水平的孕妇人群的筛查 计划可有效的降低和地贫的出生率 本计划中建立的遗传服务平台可扩展到我国 其它高发地区开展 和地贫的监测和预防,
