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1、2023低位直肠癌侧方淋巴结转移风险评估与综合治疗策略（全文）摘要侧方型局部复发已成为中低位直肠癌新辅助放化疗后最主要的复发方式,初诊时存在肿大可疑的侧方淋巴结是导致侧方型复发的主要因素。越来越多的证据支持新辅助放化疗联合侧方淋巴结清扫的治疗策略。侧方淋巴结转移尚缺乏有效的诊断指标，目前疑诊侧方淋巴结转移主要依据是淋巴结短径大小（58mm）,结合淋巴结影像学特征、肿瘤分化程度、环周切缘、肠壁外脉管受侵及淋巴结对放化疗的反应性等因素有助于更准确选择侧方淋巴结清扫的适应人群。设计侧方淋巴结可疑转移患者的综合治疗策略时，应兼顾局部复发及全身转移的风险。对高复发风险人群宜采取全程新辅助放化疗策略。同步
2、增量放疗的应用可能成为未来加强局部控制的模式之一，但对治疗失败患者，其对侧方淋巴结清扫术实施的安全性影响尚缺乏研究。合并小的侧方淋巴结患者及放化疗后淋巴结消失的患者，行TME术后应密切关注淋巴结大小变化，早期发现复发，早期手术。依据侧方淋巴结转移的风险分层，应采取不同的综合治疗策略，以最大限度改善患者的生存及生活质量。随着全直肠系膜切除（TME）手术技术的不断成熟与提高，以及术前新辅助放化疗在中低位进展期直肠癌的广泛应用，直肠癌手术后局部复发率从既往的20%50%下降至5%10%o手术的进步及放疗的应用还改变了局部复发的模式,在TME手术广泛开展初期进行的DutchTME临床研究中，中央型及前
3、方型占所有局部复发的30%,侧方型占25%1o而近年的研究报道显示，侧方型复发已成为最常见复发方式，占比可高达50%82.7%,直肠癌术后的侧方型复发已成为结直肠外科亟需预防及治疗的重要热点及难题2-引。一、中低位直肠癌转移风险与影像诊断既往文献报道的中低位直肠癌侧方淋巴结转移率差异巨大(6%50%),这可能主要源于纳入患者群体的差异4-5。日本结直肠癌诊疗规范推荐，对肿瘤中心位于腹膜反折及以下(Rb)的cT34期患者施行侧方淋巴结清扫(1.atera1.1.ymphnodedissection,1.1.ND)6o目前关于侧方淋巴结转移的影像学诊断尚缺乏标准，多数研究将淋巴结直径1Cm作为确诊
4、淋巴结阳性的标准。而基于侧方淋巴结清扫后病理结果的研究则将诊断的阈划定在310mm之间不等7-8。日本一项随机对照研究JCOGo212报道，排除侧方淋巴结在1cm以上的患者后，351例行侧方淋巴结清扫的cT34期Rb直肠癌患者26例(7%)9;这与行TME手术的350例行TME手术患者随访7年后有26例出现侧方型复发相符合口0oCT方面，存在5-10mm侧方淋巴结患者的转移率为21.4%,侧方淋巴结5mm时转移率为5.2%,这大致反应了无确切影像阳性侧方淋巴结时,侧方淋巴结病理阳性的平均风险11。欧洲Mercury研究组通过恶性影像学特征调查发现，直肠癌侧方淋巴结可疑转移率为11.7%,存在可
5、疑转移淋巴结的患者的5年DFS率显著差于淋巴结阴性患者(70.7%比42%),但在接受放疗的患者中，这种差异并无统计学意义12。欧洲I胃肠道和腹部放射学协会推荐将淋巴结直径(9mm)及是否具有恶性影像学特征(圆形、边缘不规则、信号不均匀)作为评分标准判断淋巴结转移状态，可以借鉴，但关于系膜外淋巴结是否可以采用同样的诊断标准的依据尚不充分口引。研究显示，以淋巴结直径为标准诊断侧方淋巴结转移的准确性仍较差(55%78%),MRI对侧方淋巴结转移诊断的敏感性平均可达0.88,PET-CT(0.83)及PET-MRI(0.72)并不能提高对侧方淋巴结转移的敏感性口4。有少数研究报道，影像学特征可以提高
6、淋巴结诊断的准确性和特异度15。但也有研究显示，增加不同条目数的影像学特征并不能改善预测的AUC值16。韩国、英国及国际多中心的回顾性调查均显示，接受新辅助放化疗的中低位直肠癌，淋巴结直径更能预测患者侧方型复发的风险2,17-19。MRI目前已成为直肠癌分期诊断的金标准，尽管对侧方淋巴结转移的准确性差强人意但DW1.相可显著提高侧方淋巴结的发现率，无论转移与否的淋巴结均显示为高亮信号，避免遗漏检出肿大的淋巴结20oDWI相克服了在CT或MRI-T2相上，由于骼内血管分支的错综复杂而导致肿大侧方淋巴结不容易被发现的问题。鉴于DWI相发现肿大淋巴结的高敏感性力等MRI作为有肿大侧方淋巴结但未行清扫
7、患者的常规术后随访，可望尽早诊断侧方型复发，但其应用的卫生经济学价值尚待研究。除淋巴结直径及形态外，肿瘤的分化程度，肿瘤距肛缘距离，环周切缘状况，系膜外脉管受侵及系膜内淋巴结转移状态，均可帮助判断侧方淋巴结转移的风险21。二、选择性1.1.ND的新辅助治疗策略1 .新辅助放化疗联合选择性1.1.ND:回顾性研究显示，Rb直肠癌行预防性1.1.ND后，侧方淋巴结阳性患者的局部复发率仍可高达22.2%56.8%,其中约一半为侧方型复发22-23。JCOGO212研究中351例TME+1.1.ND组，26例淋巴结病理阳性，随访7年后，8例患者出现侧方型复发10。最近日本国立癌症中心报道了469例接受
8、TME+UND的患者，其中132例新辅助化疗,51例新辅助放化疗，器内淋巴结阳性25例(5.3%),闭孔淋巴结阳性25例(5.3%)洪51例(10.8%)复发,其中31例(6.6%)复发于骼内及盆丛区域，3.8%位于TME手术野，仅0.4%位于闭孔区域，基于此结果，该中心作为日本主张预防性1.1.ND的代表性中心，已将新辅助放化疗作为1.1.ND患者的优选治疗策略21。该研究提示,单纯1.1.ND对闭孔淋巴结转移是足够的，但对比25例器内区域淋巴结病理阳性，有31例患者发生了解内周围复发，充分说明了1.1.ND难以保证彻底清除器内周围淋巴结，对此结果的外科解释可能包括：盆丛神经区域的淋巴引流通
9、路存在癌残留，或者是保留器内内脏支时可能影响到淋巴结的彻底清扫。单纯的新辅助放疗对于初诊时存在侧方淋巴结肿大的患者，不足以控制侧方型复发，已被多项研究证实并得到广大学者公认，不同研究将可疑淋巴结的界值划定在5mm、7mm或者Iomm,对应的侧方型复发概率为8.3%59.9%18-19o其中国际多中心研究显示，对于存在初诊侧方淋巴结7mm的患者，1.1.ND能显著降低5年侧方复发率（19.5比9.7%远处转移率30.813.5%以及提高肿瘤特异性生存率79.4比94.1%）19o在最大宗的单中心放疗联合1.1.ND研究报道中,613例患者接受新辅助放化疗，212例接受1.1.ND;57例（9.3
10、%）侧方淋巴结病理阳性,其中46%的患者仅存在侧方淋巴结转移而无系膜内转移；侧方淋巴结阳性患者的预后优于ypN2期患者,其中4例（7.0%）在清扫同侧发生复发，1例在对侧复发其余399例因无长径7mm侧方淋巴结而行TME手术者，13例（1.7%）发生侧方复发24。一项对欧美外科医生的调查显示,对于侧方淋巴结疑诊标准介于310mm间（中位7mm）,71%愿意行标准的1.1.NDz53%建议进行放疗增量,导致这些差异的原因与医院类型及医生的个人经验有关25。一项针对放疗医生的调查显示，绝大多数认为对侧方淋巴结转移的处理应该以根治为目的，88.2%推荐行1.1.ND,59.1%推荐行放疗增量。就当前
11、的证据而言，联合新辅助放化疗与选择性1.1.ND是目前证据最为充分的治疗策略26o2 .新辅助化疗并不能有效预防侧方淋巴结转移：对侧方淋巴结采取新辅助化疗的设想，基于侧方淋巴结转移患者最常见的复发方式是远处转移、尤其是肺转移27-28。日本一项研究纳入102例局部分期较晚直肠癌的新辅助化疗研究显示，47例肿瘤退缩良好，相应的5年无复发生存率显著优于退缩不明显者（81.1%比49%）,但全组的局部复发率高达19.6%,化疗反应差的患者局部复发率尤其高（34.4%11.5%）29o另一项469例的队列中，接受化疗132例，放化疗51例，尽管放化疗组的影像学危险因素（环周切缘及壁外血管侵犯）最高，但
12、接受化疗的患者局部复发率最高（18.2%比8.4%比5.9%）21o我国FORWARC研究的部分资料分析显示，放化疗不能解决侧方转移问题，接受放疗的患者比接受化疗的患者复发率稍低，淋巴结5mm时接受放疗不导致复发，而接受化疗的患者侧方型局部复发率有趋势高于放化疗组（12.7%比5.6%）,在治疗前有侧方淋巴结肿大的患者中也存在这一趋势（45.1%比22.6%）30o日本的JCOG1301研究拟对比侧方淋巴结阳性（1cm）患者行新辅助化疗是否能获得生存获益，该研究因入组缓慢而终止，入组的48例患者，化疗组与直接手术组的3年OS分别为84.4%及66.1%,共6例患者在侧方清扫后仍发生侧方型复发3
13、1尽管专门针对侧方复发高风险患者的新辅助化疗研究证据缺乏，现有的研究高度提示，新辅助化疗不能达到与新辅助放化疗相近的局部控制率，鉴于侧方淋巴结阳性患者远处转移率较高，全程新辅助放化疗可能是更好的选择。一项纳入77例侧方及腹膜后淋巴结转移患者的小样本研究发现，35例（43%）在新辅助治疗后获得完全缓解,接受全程新辅助放化疗的患者获得影像学完全缓解的概率显著增高（OR=4.77,95%CI:1.81-12.60）32o关于不同的全程新辅助治疗模式对侧方淋巴结退缩和局部控制的影响目前尚缺乏研究，值得探索。3 .增强放疗策略：多项研究采用同步推量调强放疗（SIB-IMRT）z对侧方淋巴结计划靶区的额外
14、增量每天增加到2.15-2.72Gy不等，给予27-30次分割不等，侧方淋巴结的总体受量达54-60.2Gyo综合报道推量放疗是安全的，可能带来更好的局部控制效果33-35。武爱文团队报道，83例接受SIB-IMRT及68例IMRT放疗的2年随访结果，治疗前侧方淋巴结8mm患者，2年后淋巴结再生长率在两组间分别为（0%比15.9%）,差异有统计学意义35。根据研究报道，侧方淋巴结放化疗后中位复发时间为18.5个月，提示同步推量放疗策略可能带来更好的局部控制效果2。但目前相关报道尚缺乏充足的证据及更长期的随访结果，尤其是对于最终放疗无反应及再次生长患者，放疗对1.1.ND手术的影响目前尚未见研究
15、。上述研究中有两项声称仅纳入不准备行1.1.ND的患者。目前关于推量放疗的剂量、分割方法、适应人群及对手术的影响均需进一步的临床研究探索。4 .侧方淋巴结放疗反应多项研究显示,放化疗后退缩良好的侧方淋巴结，当治疗后淋巴结直径5mm时，未发现侧方淋巴结病理阳性病例36-37。但韩国一项历史对照研究显示，即使侧方淋巴结退缩到5mm以下时，1.1.ND仍能带来显著的局部复发率获益38。Akiyoshi等39报道,未退缩到5mm以下的淋巴结阳性率达75%,而退缩良好的淋巴结阳性率仍达20%,这与我们报道的放疗后5mm以下淋巴结阳性率为21.4%相一致40。研究也发现，梨状肌下孔尾侧的侧方远端淋巴结平均
16、直径小于侧方近端的淋巴结，且远端淋巴结转移患者行侧方清扫后的预后优于近端淋巴结转移患者32例有侧方远端阳性淋巴结患者在放化疗后淋巴结的平均直径仅为4.5mm,这充分说明治疗后短径5mm不能作为免除1.1.ND的指征41。国际多中心的研究显示，放疗前侧方淋巴结7mm患者中，放疗后骼内淋巴结4mm,闭孔淋巴结6mm者，3年内无侧方复发病例，但随访到5年时两部位的复发率分别为20%及14.5%,且放疗使肿大侧方淋巴结消失的概率仅为5%,77%的患者放疗后淋巴结缩小，但其中仍有17.4%的患者侧方复发与淋巴结无退缩患者的复发率25%接近，提示放疗可能使侧方转移淋巴结较长时间处于休眠状态20,42o因此
17、,对治疗前确切转移、但治疗后未消失的病例均应考虑是否行1.1.ND手术。也有多个研究显示，转移性侧方淋巴结直径较小或对放化疗的反应性好,可能提示更好的预后，对这一部分患者采用积极的手术策略可能是更合理的。三、应重视微小可见侧方淋巴结导致的复发尽管目前的绝大多数证据均不支持在无疑诊侧方淋巴结转移的情况下施行预防性1.1.ND手术，但这并不意味着在联合新辅助放化疗的情况下，未达到疑诊侧方淋巴结转移截断值（58mm）的淋巴结不会导致侧方型复发39,43。JeOGO212研究显示侧方淋巴结5mm时阳性率为5.2%,但由于具有小淋巴结或无可见淋巴结的患者基数更大，5mm淋巴结的病理阳性例数为15例，多于
18、淋巴结为510mm间的阳性病例9例，这较好反映了侧方可见小淋巴结的转移情况口1。通过对发表文献数据的再次计算，可发现在放化疗后，小于截断值的淋巴结发生侧方型复发的概率仅为1.6%4.9%,但由其引起的侧方型复发在所有侧方型复发病例中的占比则可达18%70.5%19,24,28。如在国际多中心研究中，7mm侧方放化疗后导致复发的概率为4.9%,但其基数人群为369例，而7mm淋巴结的人群为118例，经计算而得由小淋巴结导致的侧方型复发占比达44%19o与FORWARC研究对比，新辅助化疗后侧方淋巴结不肿大（5mm）患者侧方型复发率仍达9.1%（7/77）30;这提示新辅助放化疗对小淋巴结仍能起到
19、较高的杀灭率，但并不能达到彻底预防复发的作用。而且应考虑到CT1.2的患者也有一定的侧方淋巴结转移率。新辅助放化疗对低位直肠癌肛门功能会带来较显著的负面影响，对影像学不存在可疑侧方转移淋巴结的低位直肠癌患者，如何安排新辅助治疗策略是更为困难的问题。尽管截断值以下淋巴结的阳性率很低，但仍应高度关注这一部分患者，笔者推荐，在诊断及出院证明书等材料中标注肿大侧方淋巴结的存在，随访过程中，外科医生及影像科医生均应加强对侧方淋巴结状态的重视，才能有效及时发现复发病灶，避免其进展为浸润型的侧方型复发，相应的RO切除率及预后则会显著下降。四、选择性侧方淋巴结清扫的彻底性日本国立癌症中心关于侧方淋巴结清扫后的
20、复发部位的报道应引起重视：469例Rb直肠癌双侧侧方清扫后髓内及盆丛神经区域的复发率可高达6.6%,而闭孔仅为0.4%,这两个部位复发率的显著差异，显然不能单纯用没有新辅助放化疗来解释21。髓内远端及闭孔最远端（梨状肌下孔或AICoCk管开口的尾侧）淋巴结更容易被遗漏是切实的外科技术问题，而且正如前述，这些部位淋巴结转移清扫后的预后更好。笔者推荐，优先分离输尿管腹下神经筋膜和膀胱腹下筋膜的外侧面后常规切断支配膀胱下部、阴道及前列腺的动静脉，并且在既丛神经前方平面分离处器内血管的全长后，再选择性离断骼内血管的分支，这样能最大程度切除沿髓内血管内脏支分布的微小淋巴结及淋巴管，同时保护盆丛神经44。
21、尽管双侧膀胱下血管切除可能带来膀胱功能障碍，但在联合新辅助放化疗的选择性1.1.ND时代，需要行双侧1.1.ND的病例并不多，单侧的内脏血管切除带来的膀胱功能障碍是短暂的,可快速恢复45。确需双侧1.1.ND时,可根据淋巴结的分布，选择性保留一侧膀胱下血管。笔者认为，应建立侧方淋巴结清扫的手术质量评判标准，见图1,以结果为导向指导侧方淋巴结清扫的彻底性，建议在清扫后内侧平面应清晰看到膀胱上下静脉和（或）阴道静脉，以及盆筋膜腱弓；尾侧界清晰显露A1.cock管及肛提肌；背侧界显露既丛及清晰显露残留的器内动静脉全长；在闭孔尖端，应清晰见到髓内、器外静脉交汇点，外侧界则应显露耻骨梳韧带与闭孔。上述各平面表面筋膜应保持光滑，无脂肪组织团残留。总之，中低位直肠癌存在较高的侧方淋巴结转移率，转移风险的评判应以侧方淋巴结大小为主要区分依据，可结合肿瘤分化程度、环周切缘、肠壁外脉管受侵及淋巴结对放化疗的反应性等综合因素，计划可疑侧方淋巴结转移患者的综合治疗策略时，应兼顾局部复发及全身转移的风险制定，对高风险患者宜采取全程新辅助放化疗策略。同步增量放疗对局部控制的作用值得进一步探讨，对合并小的侧方淋巴结患者及放化疗后淋巴结消失的患者，应在随访过程中密切关注淋巴结大小变化，及时诊断侧方型复发。依据侧方淋巴结转移的风险分层设计综合治疗策略将有助于最大限度改善患者的生存及生活质量。
