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1、2022年轻患者出现亚急性痉挛性截瘫（全文）第一部分患者为44岁男性，父母非近亲结婚，因亚急性和快速进展性行走困难、尿失禁和勃起功能障碍4个月就诊。既往常染色体显性遗传性多囊肾病，与母亲遗传的PKDl突变相关。其父亲因结直肠癌于62岁去世。患者获得中学学位，有一份稳定的工作，经常参加举重运动。症状出现18个月后首次神经系统评估显示痉挛性截瘫且需要拄拐行走。下肢无力程度为中度（双侧肌力4级），痉挛程度明显（双侧改良Ashwort评分3级）。痉挛性截瘫评定量表评分为26分。未发现明显的肌肉萎缩或肌束震颤。四肢深肌腱反射活跃（3+）,双侧Hoffman和BabinSki征阳性。上肢、顿神经和感觉功能
2、均正常。问题思考：L该行哪些检查?第二部分考虑到痉挛性截瘫伴上肢反射活跃，需行脊髓MRI检查以确定可能的颈椎脊髓病或其他结构病变，但结果正常（图1）。头颅MRI检查显示广泛的T2高信号，累及深部（主要是后部）白质（WM）,相应Tl稍低信号，皮质下U型纤维和月并胀体未受累（图1）；小脑轻度萎缩。MR波谱（MRS）未显示任何异常峰。由于慢性肾脏疾病，未进行增强检查。神经电图显示轴突性感觉和脱髓鞘性运动性多发性神经病。脑电图显示全面背景减慢。眼科检查正常。图1患者头颅和脊柱MRI。头颅MRl可见广泛且对称性T2高信号（A、C）,主要累及枕叶和顶叶白质，相应的Tl信号略低（B）,皮质下U型纤维和脏脏体
3、未受累。T2加权矢状位（E）显示轻度小脑蚓部萎缩。脊髓T2加权矢状位（F）未见明显异常。问题思考：1.头颅MRl提示获得性白质脑病还是遗传性白质脑病？第三部分该患者痉挛性截瘫的亚急性和进展性病程需要排除白质脑病的继发原因，如炎症、毒性/代谢和肿瘤病因。神经系统表现似乎与伴随的PKDI疾病无关，因为即使肾功能降低，血压也得到了良好控制。对称性、融合性以及部分结构（U型纤维、月并脏体、脊髓、皮质旁白质）的保留与多发性硬化不相符。鉴于患者无免疫抑制，JC病毒相关的进行性多灶性白质脑病可能性不大。药物滥用（海洛因、甲醇）和放疗/化疗（5-氟尿Il密陡、甲氨蝶岭）都可能导致融合性对称性脑白质异常，但该患
4、者无相关病史，可能性不大。原发性中枢神经系统淋巴瘤和脑胶质瘤病可引起广泛的脑白质异常。前者头颅MRI常见Tl低信号、T2等至低信号信号和明显增强，通常跨越月并脏体。而大脑胶质瘤病是一种罕见的肿瘤，至少累及三个脑叶，占位效应和增强较轻。该患者长期的病史降低了二者的可能性。任何亚急性发作和进行性白质脑病的初始诊断检查应包括HIV、梅毒、乙型肝炎/丙型肝炎、结核病、JC病毒血清学检查、自身免疫抗体、血乳酸、叶酸和维生素B12,以及脑脊液检查（寡克隆带）。患者接受了上述所有检测，但结果均为阴性。此外，脑小血管病也应考虑。获得性病因通常与长期心血管危险因素有关；相反，常染色体显性脑动脉病伴皮质下梗死和白
5、质脑病(CADASIL/N0TCH3)、常染色体隐性脑动脉病伴有皮质下梗死及白质脑疾病(CARASIL/HTRA1)、IV型胶原/C0L4A突变和法布里病/GLA均为遗传性病变。在脑小血管疾病中，脑部MRI最初显示多灶、双侧斑片状白质异常，在病程后期合并为融合性白质病变；基底节、丘脑和脑干也会不同程度受累，且可观察到微出血。该患者均不存在上述特征。因此，融合性双侧对称性幕上白质异常提示遗传性白质脑病，即脑白质营养不良。问题思考：L该如何针对脑白质营养不良进行基因检测？第四部分成人起病的脑白质营养不良可有非特异性表现，如认知功能下降、痉挛和共济失调等。大多数脑白质营养不良为缓慢进展，但有些表型可
6、能会突然发病，如肾上腺脑白质病变(ABCDl基因)和白质消融(EIF2B基因)。该患者血浆超长链脂肪酸、肾上腺皮质激素和皮质醇水平正常，肾上腺脑白质病变被排除；神经系统恶化之前无感染或头部创伤史，头颅MRI也未显示空泡性白质脑病，因此白质消融可能性也不大。尽管下一代测序（NGS）技术具有优势，但一些临床线索在成人起病脑白质营养不良的诊断中至关重要。如常染色体显性遗传性成人起病脑白质营养不良，其特征是早期自主功能障碍合并痉挛，与LMNBl重复有关，只能通过多重连接依赖性探针扩增所检测，但该患者检测结果为阴性。伴有轴突球体和色素胶质的成人白质脑病1型和2型，由CSFlR或AARS2基因的常染色体显
7、性突变所致：二者的特征性影像表现为非常小的对称性钙化，主要位于额叶-顶叶皮质下白质，基底节保留。该患者CT正常，因此不考虑。如果T2/FLAIR序列中白质高信号为弥漫性,并且Tl序列相应信号为等强信号、轻度低信号或高信号提示CNS髓鞘形成不良，与脱髓鞘疾病相反（白质显示不同程度的Tl低信号）。由于PLPl重复导致的PeIiZaeusMerzbacher病，是最常见的髓鞘形成不良性脑白质营养不良，但患者未接受相应检测，因其为极为严重、非常早期发病的X连锁性脑白质营养不良，在脑部MRI上具有特征性的虎斑征和特殊的扭转性眼球震颤。同样，正常的MRS使伴乳酸升高的脑干和脊髓受累的白质脑病（由DARS2
8、变异所致）不太可能。除了血浆超长链脂肪酸水平外，外周血或尿液其他代谢检测可能对表现为周围神经病变所致痉挛性截瘫的成人起病脑白质营养不良的鉴别诊断有帮助，包括：半乳糖脑昔酶、糖原分支酶和白细胞中的芳基硫酸酯酶活性（Krabbe病、成人葡聚糖体疾病和异染性脑白质营养不良中活性均降低）；血清胆固醇（脑腱黄瘤病中升高）；促性腺激素和游离睾酮（二者在Gordon综合征中均降低）；同型半胱氨酸（亚甲基四氢叶酸还原酶缺乏中升高）。该患者所有上述检测均正常。针对脑白质营养不良的靶向重测序谱回报阴性。因此，患者接受了临床外显子分析,发现PAH两个致病变异c842CTp.（Pro281Leu）,遗传自其母亲；c.
9、143Tcp.（Le48Ser）,推测遗传自已故父亲。通过血浆高苯丙氨酸血症（1592m。l/L）证实了苯丙酮尿症（PKU）的分子诊断。在四氢生物蝶岭（BH4）1个月试验失败后，开始低苯丙氨酸饮食，在3个月随访时运动表现稳定。讨论PKU,也称为苯丙氨酸羟化酶（PAH）缺乏症（OMlM#261600）,是一种罕见的常染色体隐性遗传性苯丙氨酸代谢异常疾病。PAH负责苯丙氨酸转化为酪氨酸。患有PKU的婴儿出生时是正常的，但如果不治疗，会出现智力障碍、癫痫、异常行为和精神症状。PKU主要影响脑白质，因为相关的高苯丙氨酸血症改变了形成髓鞘的脑脂质的合成。大多数PKU患者是不同PAH致病性复合杂合子变异，主要是损害PAH酶活性的错义突变。遗传异质性和复合杂合子导致PAH缺乏症的表型广泛，其中轻型PKU可对四氢生物蝶岭（BH4）治疗有效。因此，PAH基因分型和基因型表型研究可能有助于预测患者对BH4的反应性。该病例两个变异都与经典型（55%）和轻型（45%）PKU相关。然而,鉴于c.143Tc变异表现的轻度、迟发性和预测的BH4敏感性，支持将BH4作为第一种治疗选择，但患者缺乏治疗反应，为此将治疗转向低苯丙氨酸饮食。PKU特定治疗的可用性可能会改善症状和/或预防疾病的进一步发展,因此在诊断白质脑病时需考虑到PKU,并将血浆氨基酸检测作为进行性白质脑病诊断的一部分。
