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1、2023内镜检查后上消化道癌的相关研究进展上消化道内镜检查是诊断上消化道癌的主要方法，但目前存在较高的漏诊率。内镜检查后上消化道癌反映了上消化道癌的漏诊率，并代表诊断性上消化道内镜检查的质量。本文从患者、病变以及医疗三方面总结内镜检查后上消化道癌的危险因素，为临床提供参考，以减少内镜检查后上消化道癌的发生。【关键词】内窥镜检查；上消化道癌；漏诊；危险因素上消化道癌严重威胁人类生命健康，2020年全球范围内食管癌和胃癌新发患者数量近170万例，超过130万例患者死亡1o上消化道内镜检查（EGD）是上消化道癌的主要诊断方法，但也存在一定的漏诊率。近年来，内镜检查后上消化道癌（PEUGIC）这一概念
2、逐渐被学界重视。PEUGIC一般指既往EGD未发现肿瘤,但之后3年内诊断出的上消化道癌2-3l反映了上消化道癌的漏诊率，并代表诊断性EGD的质量。本文旨在总结PEUGIC的相关研究进展，主要对其危险因素作一综述。一、PEUGIC概况PEUGlC临床并不少见。据一项荟萃分析显示，近400例EGD中即有1例发生PEUGIC4o上消化道癌患者中PEUGIC的比例高达10.7%;从时间上来看,EGD阴性后1年、2年和3年内PEUGIC的比例分别为9.2%、1 2.3%和10.7%5oPEUGIC延误诊断的时间较长，从EGD阴性到最终确诊的中位和平均时间分别为11个月和17个月5o表1总结了目前PEUG
3、IC的主要研究6-23,显示东方研究报道的上消化道癌漏诊率高于西方，这可能归因于东西方国家胃癌组织学诊断的差异。西方病理学家诊断为上皮内瘤变的病变，常被日本病理学家诊断为早期癌。此外，相较于食管癌患者，胃癌患者中PEUGIC的比例更高，而十二指肠PEUGIC的研究较少。表1文献报道的关于内镜检查后上消化道癌（PEUGIC）的主要研究作存年份国家研究类M纳入时间（年）癌能种类上的化遒内假检作例数PEUCiC比例(%)PELGlC定义（个月）JinuAxrwi36JimwUeWiN等92019波兰回顾性队列20022OlS燔2963410.3(36/350)1-36HemafU等102019西班牙
4、回顾性队列20082015WW1233954.7(61/1288)36RiMlrfgurx，牝Santiago等I-2019西班牙【可原性队列20082015食管够1233956.4(25/391)36畜HnM等”2016美国病例对照200027未报告6.9(52/751)6*36Chrung等142016英国病例对照20022012食管癌.用爆未报告6.7(633487)12-36孙廷川等“2016中国同Wi件队列20122014食忏嘛,够318259.8(27/275)1-36CIladWiCk等1612015英国病例时照20112012未报告8.3(225/2727)3-36Cho等”2
5、015傩国病例对照20062013未报告18.3(52/284)24Chadwirk等2014英国病例对照20112012食管蛭未报告7.7(537/6943)336VradeIi*等2011英国回顾性队列2005200897M8.1(6/74)36RaftoPoUkMi等202010澳大利更同频性队列19902004食管端.巴格.卜二指肠癌280646.7(55/822)36IlMkaMa等212007日本病例对照19901998SI4I125.8(188/730)36Yalaniarthi等222004英国病例对照19942l食管格.巴幅未报告9.8(3W305)36llMkawa等”20
6、01日本病例时照19931996W癌1557911.9(32/269)36二、PEUGIC的危险因素（-）患者因素2 .性别和年龄：女性患者发生PEUGIC的风险更高。波兰的学者发现，女性发生PEUGIC的风险比男性高30%（OR=1.3,95%CI121.4）6o类似地，英国的两项回顾性研究均认为女性是发生PEUGIC的危险因素14z16o此外，年龄较小的患者发生PEUGIC的风险更高。英国一项基于人群的回顾性队列研究发现,年龄是发生PEUGIC的危险因素,分层分析后显示，患者年龄55岁时发生PEUGIC的比例最高，约为13.2%;而6575岁的比例最低，约为7.3%160女性和年轻受试者对
7、EGD耐受性较差可能是潜在的原因24-25o另一种可能的解释是女性和年轻受试者上消化道癌的发生率较低，内镜医师对这类患者不够重视所致。3 .合并症程度：通过查尔森合并症指数评估患者的合并症程度，可以发现指数高的患者发生PEUGIC的风险更高。波兰一项回顾性研究报道,有严重合并症（查尔森合并症指数5分）的患者发生PEUGIC的风险是无合并症患者的6倍（OR=6.0,95%CI:4.77.5）6o英国一项病例对照研究发现,查尔森合并症指数较高（14分）的患者发生PEUGIC的风险更高（OR=1.35,95%CI:1.131.61）14o4 .质子泵抑制剂（PPI）使用史：PPI可以改善上消化道的不
8、适症状，导致患者延迟接受EGD,此外其可促进黏膜的愈合。因此,EGD前使用PPI会增加病变漏诊的可能26-27o目前有研究报道，使用PPI的患者发生PEUGIC的风险更高10z12o英国一项回顾性队列研究表明，PPI的使用虽然会延迟上消化道癌的诊断，却并不会影响患者的预后26o5 .报警症状：上消化道癌具有一些特异性的症状，即所谓的报警症状”,主要包括吞咽困难、恶心呕吐、体重减轻、呕血、黑便和贫血等20o在初次EGD时缺少报警症状是发生PEUGIC的危险因素。最近一项荟萃分析显示，与初次EGD确诊患者相比，PEUGlC患者较少出现报警症状”(OR=0.46,95%CI:0.280.78),特另
9、!是吞咽困难和体重减轻等症状5JO欧洲的多项研究亦支持此观点，但具体症状各有差异8z10z14o可能的原因是癌症病灶较小以及临床分期偏早。5.BilIrothn吻合：B川roth吻合是远端胃癌根治术消化道重建的常用吻合方式。2019年，西班牙的学者首次报道既往行胃部手术(BiIIrOthn吻合)是PEUGlC独立危险因素(OR=5.2,95%CI:1.9-14.6)10o最近,挪威一项回顾性研究证实了此观点7oBiIIrothII吻合后胃部解剖结构发生改变，导致内镜下难以观察到病变而发生遗漏。(二)病变因素1 .大小和形态：病变较小是PEUGIC的危险因素。研究发现，确诊时食管癌漏诊病变的直径
10、显著小于非漏诊病变(25mm比40mm,OR=0.97,95%CI:0.94-0.99)12;同样地，确诊时胃癌漏诊病变的直径显著小于非漏诊病变(31mm比41mmzOR=0.98,95%CI0.96O.99I10o此外，病变的大体形态也是危险因素之一。研究表明，平坦或凹陷型病变发生上消化道癌漏诊的风险更高10z120这可能是因为平坦或凹陷型形态的病变在内镜下难以被观察到。2 .解剖部位：在部位上，漏诊的食管癌更常出现在上段食管(OR=I.37,95%CI:1.051.79),较少出现在胃食管交界处(OR=O.77,95%CI:0.64-0.94)5o这可能是因为在EGD开始和结束阶段，迅速插
11、入或拔出导致上段食管病变被遗漏。与未漏诊的胃癌相比，胃体发生漏诊的风险最高(OR=I.29,95%CI:T01164)5o可能的原因是胃体皱裳掩盖了病变，以及内镜下胃后壁难以观察导致胃体处的病变容易漏诊2803 .组织学类型和分化程度：内镜检查中，不同组织学类型的肿瘤漏诊率也存在差异。食管癌中,腺癌的漏诊率高于鳞癌(6.1%比4.2%);胃癌中，最容易发生漏诊的组织学类型是腺癌(5.7%)6o此外,肠型(2.6%弥漫型(1.7%)是胃癌漏诊常见的Lauren分型10o肿瘤的分化程度反映了其恶性程度。韩国的一项研究发现，低分化胃癌更容易发生漏诊28,这种类型的癌症通常沿黏膜下层扩散而黏膜改变相对
12、不明显，因此很容易被遗漏。4.既往内镜检查发现病变：PEUGIC病例确诊前在内镜下发现病变是很常见的。澳大利亚一中心进行了超过28OOO例EGD共发生55例PEUGIC,其中69%的病例在初次内镜检查时报告了与癌症确诊时位于同一位置的病变20O食管癌漏诊病例初次EGD时常见的内镜下病变包括食管炎、狭窄、食团阻塞和裂孔疝等；胃癌漏诊病例初次EGD时常见的病变包括肠上皮化生、胃炎、胃溃疡和糜烂等50萎缩和肠化是公认的胃癌前状态。韩国一项基于筛查人群的研究发现，胃黏膜肠化与PEUGIC的高风险相关(OR=4.21,95%CI:1.51-11.67),提示肠化是PEUGIC的危险因素17o日本的研究人
13、员对初次EGD阴性的3672例患者3年内再次复查后发现，胃黏膜严重萎缩(木村-竹本分级为O2O3)的患者复查时诊断胃癌的风险更高(OR=3.25,95%CI:1.54-6.90)23o此外该研究还发现，初次EGD时出现胃溃疡的患者再次复查时发生胃癌的风险也更高。()医疗因素1.内镜医师：EGD是一个依赖操作者的过程，内镜医师也是癌症漏诊的影响因素之一。英国的研究人员回顾了305例食管癌和胃癌患者，发现30例发生PEUGIe分析原因后显示,70%以上的PEUGIC与内镜医师有关，主要包括未发现肿瘤病变、发现肿瘤病变却未进行活检取样、活检取样少致使病理报告为良性病变以及随访时间延迟等22o另有学者
14、分析胃癌确诊前后的活检数量后发现，确诊前EGD的活检数量显著更少(2次比6次，P=0.002)19o斯洛文尼亚一项回顾性队列研究发现，活检数量少(4次)是上消化道癌漏诊的独立预测因素(OR=0.56,95%CI:0.43-0.74);此外,该研究还发现漏诊组内镜操作时间明显短于未漏诊组(5min比11min),进一步分析显示内镜操作时间短是上消化道癌漏诊的独立预测因素(OR=0.88,95%CI:0.79-0.98)8o最近提出将内镜医师活检率作为EGD的质量控制指标。基于此指标，波兰一项研究发现低活检率与高胃癌漏诊率相关，活检率44%的内镜医师胃癌漏诊的风险最低9o高质量的EGD对专业要求高
15、，不同内镜医师操作经验和水平似乎存在较大差异。一项荟萃分析显示，内镜医师经验不足(参与内镜诊疗工作5年以及EGD1OOO例)与PEUGIC的发生无显著相关性。但亚组分析后发现，在食管癌患者中，由经验不足的内镜医师操作EGD发生PEUGIC的风险更高(OR=4.50,95%CI:1.9710.28);而在胃癌患者中未发现此类关联5o西班牙一项多中心回顾性研究证实了此结论，在食管癌患者中，经验不足的内镜医师是发生PEUGIC的独立预测因素12o2.内镜中心：波兰一项全国性的研究分析了不同类型内镜中心(初级诊疗或二级诊疗)的上消化道癌漏诊情况，结果显示，漏诊患者中在初级诊疗的内镜中心接受EGD的比例
16、明显高于非漏诊患者(44.9%比37.2%,P0.001);多因素Logistic回归分析显示，与在二级诊疗的内镜中心接受EGD相比，在初级诊疗的内镜中心接受EGD发生PEUGIC的风险高出近30%(0R=1.3,95%Q:1.21.5)6Jo这种差异可能反映了两种中心的内镜医师诊断经验和医疗质量的不同。英国的一项研究将PEUGlC患者与匹配的对照组比较后发现，每天内镜检查列表中操作次数与PEUGIC密切相关，每天操作次数越多,发生PEUGIC的风险越大；而镇静剂的使用、内镜医师的背景以及一天中内镜操作时的具体时间并不影响PEUGIC的风险m因此，这一发现可能表明，工作负荷增加可能会对癌症的检
17、出产生负面影响。三、减少PEUGIC的方法通过对结肠镜检查后结直肠癌的深入研究，目前已提出了以腺瘤检出率、盲肠插镜率、退镜时间等量化指标构建的结肠镜质量评价体系29;此外，近年来出现了透明帽辅助结肠镜检查、色素内镜等检查技术，人工智能也广泛应用于临床工作。上述手段显著降低了结直肠癌的漏诊率。然而，目前减少上消化道癌漏诊的方法较少，相关的高质量研究缺乏。对于内镜医师，首先要重视PEUGIC的风险，不应过分依赖既往EGD阴性的结果。在EGD之前应识别出上消化道癌的高危人群，包括年龄、性别、幽门螺杆菌感染、家族史等高危因素，然后对这些人群进行高质量的EGDo同时，内镜医师需要特别关注容易漏诊的部位,
18、主要包括上段食管、胃体等。此外，内镜医师应提高对病变的了解，熟悉其内镜下表现，如胃黏膜萎缩、肠化、胃溃疡、食管炎等，并严格遵循活检方案以及随访方案。若病变疑似恶性，病理活检却未发现癌症，可考虑短期内重复检查、重复活检16o需要强调的是，没有报警症状并不意味着没有癌症。对于缺少报警症状的患者,内镜医师不应放松警惕仍需按照标准流程进行EGD。PEUGIC的病变内镜下表现微小，形态以平坦或凹陷为主，黏膜颜色或轮廓的轻微改变可能是唯一的征象，因此难以被发现。白光内镜观察显著的黏膜异常尚可,而对PEUGIC的病变则容易漏诊30o为规避传统白光内镜的局限性，可考虑在高危人群中使用色素内镜、窄带光成像等新的
19、成像技术，以提高对癌症检出的敏感度31-32JO近年来，基于深度学习算法的人工智能在内镜下病变的检测方面取得巨大进展，EGD中使用人工智能系统显著降低胃癌的漏诊率33JO未来人工智能广泛应用于EGD或将有效减少PEUGIC的发生。消化内镜质控机构应制定严格的EGD质量控制指标，包括内镜检查前的准备、内镜操作时的流程以及内镜检查后的随访3个方面34o各内镜中心应记录EGD的时长35-36;留存标准内镜检查图像37-38;定期统计PEUGIC的发生情况，并对已明确的病例进行原因分析14o最后，内镜中心可形成反馈机制，向初次内镜检查阴性的内镜医师通报有关PEUGIC情况39o四、总结EGD是上消化道癌的主要诊断方法，但PEUGIC并不少见。PEUGlC的危险因素包括患者、病变以及医疗三方面。消化内镜质控机构应制定严格的EGD质量控制标准，内镜中心加强管理，内镜医师执行标准化操作流程,以减少PEUGIC发生。
