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1、最新：中国缺血性卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南二级预防治疗一、非心源性缺血性卒中和TlA(-)抗血小板药物治疗对于非心源性缺血性卒中和TIA患者，抗血小板治疗能显著降低主要心血管不良事件发生的风险，包括非致命性卒中、非致死性心肌梗死和血管源性死亡156o华法林-阿司匹林预防卒中复发研究(Warfarin-AspirinRecurrentStrokeStudy,WARSS)结果显示，华法林国际标准化比值(internationalnormalizedraitozINR)1.42.8和阿司匹林(325mg/d)在治疗非心源性卒中方面2组之间的疗效和安全性无明显差异(17.8%比16%,HR=1
2、.13,95%CI0.92-1.38)157o纳入了8项RCT的荟萃分析结果显示维生素K拮抗剂相比抗血小板治疗并没有进一步减少卒中复发，且显著增加了出血风险158o目前，有多种抗血小板药物用于缺血性卒中/TIA二级预防：阿司匹林、氯叱格雷、阿司匹林和双口密达莫复方制剂、西洛他嗖及新一代P2Y12抑制剂替格瑞洛159O国际卒中试验(InternationalStrokeTrialJST诉口中国急性卒中试验(ChineseAcuteStrokeTrialzCAST)随机对照研究证实了早期使用阿司匹林较安慰剂能明显降低卒中复发160J61L欧洲/澳大利亚缺血性卒中预防试验(European/Aust
3、ralasianStrokePreventioninReversibleIschaemiaTrialzESPRIT)和欧洲卒中预防研究2(SecondEuropeanStrokePreventionStudyzESPS2)结果均显示，联合使用阿司匹林-双嚓达莫在预防血管事件方面比单独使用阿司匹林略有效162,1630然而，PRoFESS试验结果显示非心源性卒中患者长期使用阿司匹林-双喀达莫联合治疗与单用氯口比格雷在二级预防疗效方面无显著差异164O氯口比格雷相比阿司匹林预防缺血事件高危患者(ClopidogreIVersusAspirininPatientsatRiskofIschaemicE
4、ventszCAPRIE)试验结果显示，氯叱格雷较阿司匹林显著降低了所有人群包括缺血性卒中、心肌梗死和外周动脉疾病在内的联合血管事件风险，但是在卒中患者亚组，两种药物疗效相似165o替格瑞洛相比阿司匹林治疗急性缺血性卒中或TlA患者及其结局(AcuteStrokeorTransientIschaemicAttackTreatedwithAspirinorTicagrelorandPatientOutcomes,SOCRATES)研究比较了替格瑞洛和阿司匹林单药预防TIA和缺血性卒中(NIHSS评分5分)联合血管事件的有效性和安全性，结果提示相比阿司匹林，替格瑞洛不能降低90d联合血管事件风险1
5、660基于以上证据，单药抗血小板治疗中阿司匹林和氯口比格雷的证据充分，目前是广泛推荐的抗血小板药物。西洛他嘤相比阿司匹林预防缺血性卒中复发试验(CilostazolversusAspirinforSecondaryIschemicStrokePrevention,CASISP)167和西洛他嘤卒中二级预防试验2(CilostazolforPreventionofSecondaryStroke,CSPS2)168结果表明，在亚洲缺血性卒中和TIA人群中，与阿司匹林相比，西洛他嘤在预防血管事件发生方面不劣于阿司匹林，且不增加出血风险，但西洛他嘤组较阿司匹林组停药率显著增加，应用西洛他嗖后头痛、头晕
6、和心动过速等不良反应较阿司匹林使用后更常见168,在二级预防中的作用是否优于阿司匹林尚需要更大样本的I期临床试验加以验证。叫ID朵布芬通过可逆抑制环氧合酶-1,发挥抗血小板作用，此外还具有一定抗凝作用。1项TlA患者服用口引口朵布芬（100mg次,2次/d）治疗的研究结果显示,经口即朵布芬治疗后1个月TIA的发生率明显降低（P0.001）169o1项纳入19项RCT共计5304例患者的荟萃分析发现,口即朵布芬在预防卒中发生方面与阿司匹林、华法林相比差异无统计学意义。在出血、胃肠道反应及总药物不良事件发生率方面，口即朵布芬组低于阿司匹林组170O对阿司匹林不能耐受的患者,可考虑使用叫I口朵布芬。
7、目前正在进行的口引除布芬对比阿司匹林治疗急性缺血性卒中研究将为呻除布芬在缺血性卒中二级预防治疗提供循证医学证据171o对于联合抗血小板药物治疗在卒中二级预防的多个临床研究已发表。卒中和TIA快速评估预防早期复发试验（FaStAssessmentofStrokeandTransientischemicattacktopreventEarlyRecurrencezFASTER1172将发病24h内的TIA或轻型缺血性卒中患者，随机分为阿司匹林联合氯叱格雷组和阿司匹林单药组,比较两组90d的卒中复发风险，结果显示早期双联抗血小板治疗有降f氐卒中复发绝对风险的趋势，同时未增加颅内出血风险。但该试验因病
8、例入组过慢而停止，限于样本量过小，未能得出确定性结论。针对轻型卒中或高危TlA患者，阿司匹林联合氯叱格雷的双联抗血小板药物治疗证据主要来源于两个大型随机对照研究，氯叱格雷治疗急性非致残性缺血性脑血管病事件高危人群试验（ClopidogrelinHigh-RiskPatientsWithAcuteNon-DisablingCerebrovascularEvents,CHANCE）173和新发TIA和小卒中血小板定向抑制试验（Platelet-OrientedInhibitioninNewTIAandMinorIschemicStroke,POINT）1740尽管CHANCE和POINT试验纳入的
9、都是急性期发病的小卒中（NIHSS评分3分）或高危TIA（ABCD2评分4分）患者，但是2项研究的试验设计不尽相同。CHANCE研究是在我国开展的多中心RCT纳入的是发病在24h内轻型缺血性卒中或高危TlA患者，氯毗格雷联合阿司匹林双联抗血小板药物治疗（氯口比格雷首日负荷剂量300mg,随后75mg/d,联合阿司匹林75mg/d）应用21d后改为单抗（氯口比格雷）治疗，其90d卒中复发的风险降低32%,并且不额外增加出血的风险。而在POINT研究中，纳入的是发病12h内轻型缺血性卒中或高危TIA患者,氯叱格雷联合阿司匹林双联抗血小板治疗（氯口比格雷首剂负荷600mg,290d为75mg/d,联
10、合阿司匹林50350mg/d）持续90d,其90d新发联合缺血性血管事件风险降低达25%,但是增加了主要出血的风险（0.9%比0.4%zP=0.02PolNT试验二次分析结果显示双抗治疗获益最佳时程为21d175z净获益显著超过了90d持续双抗治疗效果。在CHANCE和POINT的联合分析中进一步证实阿司匹林和氯毗格雷联合治疗轻型卒中或高危TIA患者可以显著降低联合血管事件风险，且该临床净获益主要发生在治疗开始的21d内1760尽管卒中早期氯口比格雷和阿司匹林联合使用可以显著降低卒中复发风险，但是由于氯毗格雷作为一前体药物,需要经过肝脏P450代谢,其中主要是经过肝酶CYP2C19代谢后才能发
11、挥其抗血小板聚集作用。中国人群CYP2C19功能缺失等位基因发生率高达58%zCHANCE研究基因亚组分析结果显示携带CYP2C19功能缺失等位基因的患者，双抗较单抗治疗并不能显著减少卒中复发，治疗分组与基因变异存在交互作用1770由于CYP2C19功能缺失等位基因人群的存在，稀释了氯毗格雷在整体人群的疗效，这种现象在基因突变频率较高的亚洲人群中尤为明显。新一代P2Y12受体拮抗剂替格瑞洛是非前体药物，即不受代谢酶影响，人群抗血小板反应性一致，降低了基因抵抗的风险。同时该药物吸收后直接起效，在急性期治疗中能更早达到抗血小板疗效。口期临床试验急性卒中或TIA患者血小板反应性（PlateletRe
12、activityinAcuteStrokeorTransientIschaemicAttackzPRINCE）试验178结果显示，携带有CYP2C19功能缺失等位基因的卒中或TIA患者，早期应用替格瑞洛联合阿司匹林较氯口比格雷联合阿司匹林减少了血小板高反应性。替格瑞洛和阿司匹林治疗急性卒中或TIA预防卒中和死亡（AcuteStrokeorTransientIschemicAttackTreatedWithTicagrelorandAspirinforPreventionofStrokeandDeathzTHALES）试验结果显示在轻中型卒中（NIHSS评分5分）或高危TIA（ABCD2评分6分
13、或合并症状性颅内外动脉狭窄）患者中，替格瑞洛（首剂180mg,此后90mg2次/d）和阿司匹林（首齐IJ300-325mg,此后75100mg/d）联合应用30d较单用阿司匹林减少了卒中复发事件（5%比6.3%,HR0.79,95%CI0.68-0.93）,但是同时显著增加了严重出血风险(0.5%比0.1%,P=O.001)179o尽管如此，THALES研究事后分析结果仍显示轻中型卒中或高危TIA患者应用替格瑞洛联合阿司匹林治疗的临床净获益(包括缺血性卒中、脑出血、致死性出血和死亡)高于阿司匹林单药治疗的患者5.6%比6.6%,绝对风险降低(absoluteriskreductionzARR)
14、=0.97%,尤其在伴有同侧白页内外动脉粥样硬化狭窄(30%)的患者中,ARR高达2.76%(95%CI0.38%5.13%)180o随后1项荟萃分析汇总了FASTER.CHANCE.POINT.THALES4项临床试验的研究结果，并证实无论是阿司匹林联合氯哦格雷还是阿司匹林联合替格瑞洛，双联抗血小板治疗在降低卒中复发方面效果优于阿司匹林单药治疗181o值得注意的是，尽管上述大型临床试验入组标准略有差异(SOCRATES和THALES研究使用NIHSS评分5分作为入组标准，CHANCE和POINT研究使用NIHSS评分3分作为入组标准)，但大型队列研究数据显示，符合上述两种入组标准的患者在真实
15、世界中的人口学特点、临床特点、抗血小板治疗情况以及治疗结局没有明显差异182OCHANCE-2试验是全球脑血管病领域第一个基于药物基因组指导抗血小板药物的临床试验，旨在探索携带CYP2C19功能缺失等位基因的轻型卒中或高危TIA患者,使用替格瑞洛替代氯口比格雷的双抗治疗能否降低90d的卒中复发风险183O该研究采用GMEX快速CYP2C19基因分型系统，利用口腔拭子采集标本，将基因型检测时间缩短为85min,经CHANCE-2试验验证是临床实践和研究中切实可行的基因快检途径184o该研究结果显示对于轻型卒中或高危TIA且携带有CYP2C19功能缺失等位基因*2/*2、*2/*3、*3*3）的患
16、者，替格瑞洛联合阿司匹根替格瑞洛首日负荷剂量180mg此后90mg2次/d,联合阿司匹林75mg/d,应用21d后改为单药替格瑞洛）预防卒中复发的疗效优于氯叱格雷联合阿司匹林（同CHANCE双抗用药方案），90d内卒中复发风险相对降低23%；两组之间的严重出血风险类似，但是替格瑞洛联合阿司匹林增加了任何出血的风险（HR=2.18,95%C11.662.85CHANCE-2研究的发表具有里程碑意义，由于约60%的亚洲人携带上述基因失活位点，因此该结果对于亚洲人群基于药物基因组学的精准卒中二级预防治疗具有重要价值。氯叱格雷用于近期TlA/缺血性卒中高危患者抗栓治疗（ManagementofAthe
17、rothrombosiswithClopidogdinHigh-RiskPatientswithRecentTransientIschemicAttacksorIschemicStroke,MATCH）试验185和SPS3186试验结果均显示与长期使用单抗相比，长期使用双抗并不能减少卒中复发，且显著增加了出血风险。缺血性卒中后三联抗血小板治疗阿司匹林+氯口比格雷+双喀达莫与标准抗血小板治疗的对比试验（TripleAntiplateletsforReducingDependencyafterIschaemicStroke,TARDIS）结果显示三联抗血小板与标准抗血小板相比,并不能进一步减少90
18、d卒中复发，但显著增加了严重出血的风险187O推荐意见：（1）对于非心源性TIA或缺血性卒中患者，推荐给予口服抗血小板药物而非抗凝药物预防卒中及其他心血管事件的发生（工级推荐，A级证据（2）阿司匹林（50-325mg）或氯毗格雷（75mg）每日单药治疗均可以作为首选抗血小板药物。阿司匹林（25mg）+缓释型双嚓达M（200mg）2次/d或西洛他嗖（IOOmg）2次/d,均可作为阿司匹林和氯毗格雷的替代治疗药物（级推荐,B级证据I（3）对发病在24h内、非心源性轻型缺血性卒中（NIHSS评分3分）或高风险TIA（ABCD2评分之4分）患者,如无药物禁忌,推荐给予氯毗格雷（75mg）联合阿司匹林（
19、75100mg）双联抗血小板治疗21d（首次剂量给予氯口比格雷负荷剂量300mg和阿司匹林75300mg）,后改为单药抗血小板治疗（I级推荐，A级证据（4）对发病在24h内、非心源性轻型缺血性卒中（NIHSS评分3分）或高风险TIA（ABCD2评分4分）患者，有条件的医疗机构推荐进行CYP2C19基因快检，明确是否为CYP2C19功能缺失等位基因携带者，以决定下一步的治疗决策（I级推荐，B级证据（5）对发病在24h内、非心源性轻型缺血性卒中（NIHSS评分3分）或高风险TIA（ABCD2评分4分）患者，如已完成CYP2C19基因检测，且为CYP2C19功能缺失等位基因携带者,推荐给予替格瑞洛联
20、合阿司匹林治疗21d,此后继续使用替格瑞洛（90mg,2次/d）单药治疗（I级推荐，A级证据1（二）合并有颅内、外动脉狭窄的缺血性卒中和TIA患者抗血小板药物治疗合并有颅外、卢页内动脉粥样硬化性狭窄（extracranial/intracranialatheroscleroticstenosiszECASICAS混引起卒中复发的独立危险因素。中国缺血性卒中患者白页内动脉狭窄发生率显著高于西方人群。狭窄的严重程度是卒中复发强有力的预测因子，在合并严重颅内动脉狭窄的患者中，1年内卒中复发的风险高达18%1880在WASID试验中，华法林（目标INR23）与阿司匹林（650mg,2次/d）相比，大出
21、血和各种原因导致死亡的风险更高，没有降低更多的主要终点事件（平均随访1.8年，两组复合血管事件均为22%）和动脉狭窄流域缺血性卒中事件（2年发生率阿司匹林为15%华法林为13%I189L氯毗格雷联合阿司匹林相比阿司匹林单药治疗减少急性症状性脑动脉或颈动脉狭窄患者栓塞（ClopidogrelPlusAspirinVersusAspirinAloneforReducingEmbolizationinPatientsWithAcuteSymptomaticCerebralorCarotidArteryStenosis,CLAIR）试验?口氯口比格雷和阿司匹林治疗减少症状性颈动脉狭窄栓子（Clopid
22、ogrelandAspirinforReductionofEmboliinSymptomaticCarotidStenosis,CARESS）试验结果190,191均提示,对于伴有颅内、外大动脉狭窄的TIA或轻型缺血性卒中患者给予短期内氯毗格雷联合阿司匹林治疗较阿司匹林单药治疗可显著减少微栓子监测信号，但未增加出血风险。SAMMPRIS试验192,193针对伴有症状性颅内动脉狭窄的TlA和缺血性卒中患者给予氯叱格雷联合阿司匹林治疗持续90d,30d卒中或死亡发生率为5.8%,1年时为12.2%,2年时为10.1%,3年时为14.9%,低于以往的WASID研究189中的发生率（在30d和1年时卒
23、中或死亡的发生率分别为10.7%和25%ICHANCE试验亚组分析结果显示，对于合并有颅内动脉狭窄的缺血性卒中或TIA患者,接受21d的氯口比格雷与阿司匹林联合治疗，与单药抗血小板治疗相比，可降低90d卒中复发风险（11.3%比13.6%）,但差异无统计学意义194OTHALES研究亚组分析结果也推荐对伴有病变同侧ICAS的患者采用替格瑞洛与阿司匹林联合治疗195;在此预设亚组分析中，病变同侧伴有颅内动脉狭窄30%的卒中或高危TIA患者在发病24h内接受替格瑞洛（每日2次，1次90mg）联合阿司匹林（每日1次，每次IoOmg）治疗较阿司匹林单药治疗，能显著减少30d内卒中复发或死亡风险（9.9
24、%比15.2%,P=0.016）,且不增加出血风险;在不伴有病变同侧狭窄的患者中，替格瑞洛联合阿司匹林治疗30d较阿司匹林单药治疗并不显著降低卒中或死亡风险（4.8%比5.4%,P=0.23）,且会增加严重出血风险（P=0.001在西洛他嘤联合其他抗血小板药治疗症状性颅内动脉狭窄的小样本随机对照研究中，西洛他嗖治疗症状性颅内动脉狭窄试验I（TrialofCilostazolinSymptomaticIntracranialArterialStenosis,TOSS-1）和TOSS-2试验结果显示，西洛他嘤（200mg/d）联合阿司匹林较阿司匹林单药或阿司匹林联合氯口比格雷治疗具有相同的安全性,
25、但是疗效无明显差异196,197o西洛他嘤用于抗血小板联合治疗预防卒中复发研究（CilostazolStrokePreventionStudyforAntiplateletCombination,CSPS.com）结果表明，对于伴有卢页内或颅外中重度狭窄或两个以上血管危险因素（年龄65岁，高血压，糖尿病，慢性肾脏疾病，外周动脉病，既往有缺血性卒中病史、缺血性心脏病病史，现在吸烟史）的非急性期卒中患者，西洛他理联合阿司匹林或氯叱格雷较单用阿司匹林或者氯毗格雷能够减少卒中复发，且不增加任何出血的风险198o但是该研究作为开放性试验，存在一定的选择偏倚；此外，患者的双抗时长并不确定，且一半的患者在半
26、年内放弃了双抗治疗，同时因为病例入组缓慢而提前终止。因此，该试验的设计存在一定缺陷，尚需更为严谨的研究设计和方案证实西洛他嘤联合抗血小板治疗在高危缺血性卒中患者的二级预防作用。在CSPS.com研究的亚组分析中，西洛他嘤联合氯叱格雷较氯口比格雷单药显著降低了随访期间缺血性卒中复发风险，且不额外增加严重出血风险旦是西洛他理联合阿司匹林与阿司匹林单药相比，联合抗血小板与单抗的有效性和安全性均相当1990由于CSPS.com研究本身的设计缺陷，因此作为亚组分析的结果我们仍需谨慎对待。针对伴有主动脉动脉粥样硬化斑块的TIA或缺血性卒中动脉栓塞患者，主动脉弓相关脑血管事件风险试验（AorticArchR
27、elatedCerebralHazardTrialzARCH）200比较了阿司匹林联合氯毗格雷治疗和华法林单药治疗对联合血管事件（脑梗死、心肌梗死、血管性死亡及颅内出血）的预防作用，结果显示两组联合血管事件发生率差异无统计学意义。推荐意见：（1）对发病在24h内、非心源性轻型缺血性卒中（NIHSS评分5分）或高风险TIA（ABCD2评分4分）患者，且伴有同侧颅内动脉轻度以上狭窄（狭窄率30%）,推荐给予阿司匹林联合替格瑞洛（90mg,2次/d）,双抗治疗30d后改为单药抗血小板治疗，临床医师应充分权衡该方案治疗带来的获益和出血风险（U级推荐，B级证据力（2）对发病30d内伴有症状性卢页内动脉严
28、重狭窄（狭窄率70%99%）的缺血性卒中或TIA患者,推荐给予阿司匹林联合氯叱格雷治疗90d,此后阿司匹林或氯哦格雷单药可作为长期二级预防用药（U级推荐，B级证据M3）对伴有症状性颅内或颅外动脉狭窄（狭窄率50%99%）或合并有两个以上危险因素的TIA朔E急性缺血性卒中患者，推荐给予西洛他嗖,联合阿司匹林或氯叱格雷个体化治疗（级推荐，B级证据1（4）对于主动脉弓粥样硬化斑块引起的缺血性卒中或TIA患者，推荐抗血小板治疗预防卒中复发（口级推荐，B级证据入（5）非心源性TIA及缺血性卒中患者，不推荐常规长期应用阿司匹林联合氯毗格雷或三联抗血小板治疗（I级推荐，A级证据1二、心源性栓塞（-）心房颤动
29、心房颤动是心源性栓塞最常见的危险因素。既往研究结果显示华法林可有效地降低合并心房颤动的卒中或TIA患者卒中复发、心肌梗死、血管性死亡及系统性栓塞风险201o而对于存在抗凝禁忌的心房颤动患者,服用阿司匹林尽管疗效相对较弱，但较安慰剂仍显示了一定的疗效202O氯口比格雷联合厄贝沙坦预防心房颤动患者血管事件的先期试验(ClopidogrelplusaspirinversusoralanticoagulationforatrialfibrillationintheAtrialfibrillationClopidogrelTrialwithIrbesartanforpreventionOfVascuIa
30、rEventszACTIVE-W)5开究比较了华法林(INR2.03.0)及氯口比格雷(75mg/d)联合阿司匹林(75100mg/d)对合并至少1项卒中危险因素心房颤动患者的疗效，发现对于预防血管事件,抗凝治疗与氯口比格雷联合阿司匹林相比，具有显著优势203oACTIVE-A研究证实了对不适宜使用华法林的心房颤动患者，氯口比格雷联合阿司匹林可减少主要血管事件风险，但增加了大出血风险204,事后分析结果显示双抗比单抗的净效益并不显著205L近年来多项国际多中心的RCTz包括长期抗凝治疗随机评估研究(TheRandomizedEvaluationofLong-TermAnticoagulatio
31、nTherapy,RE-LY评估口服的Xa因子抑制剂利伐沙班每日1次与维生素K拮抗剂相比对于预防心房颤动患者卒中及栓塞事件的临床研究(RivaroxabanOnceDailyOralDirectFactorXaInhibitionComparedWithVitaminKAntagonismforPreventionofStrokeandEmbolismTrialinAtrialFibrillation,ROCKETAFX阿哌沙班用于减少心房颤动患者卒中及其他血栓栓塞事件研究(ApixabanforReductioninStrokeandOtherThromboembolicEventsinAt
32、rialFibrillationfARISTOTLE)以及评估Xa因子抑制剂对于心房颤动患者抗凝治疗有效性研究心肌梗死溶栓研究(EffectiveaNticoaGulationwithfactorXAnextGEnerationinAtrialFibrillation-ThrombolysisInMyocardialInfarctionstudy,ENGAGEAF-TIMI)z都证实了新型口服抗凝药物(达比加群/利伐沙班/阿哌沙班及依度沙班)对于预防非瓣膜性心房颤动患者卒中及栓塞事件的有效性及安全性206,207,208,209o新型口服抗凝药物为心房颤动患者血栓栓塞并发症的预防提供了新的选择
33、，荟萃分析结果显示其可降低19%总体卒中及系统性栓塞风险，减少51%出血性卒中风险及10%总病死率210z且无需调整剂量及频繁监测INR值，有助于临床工作中广泛使用。值得注意的是，鉴于上述新型口服抗凝药物临床试验均排除了严重肾功能损伤的患者，因此对于此类患者新型口服抗凝药物的有效性及安全性尚不明确。近期1项回顾性队列研究探索了阿哌沙班用于依赖透析的终末期肾病患者的安全性及有效性，结果显示与华法林相比，阿哌沙班降低了大出血风险；与低剂量(2.5mg,2次/d)阿哌沙班及华法林相比，标准剂量的阿哌沙班(5mg,2次/d)降低了栓塞及死亡风险2110此外，既往研究结果显示亚临床房性心动过速的患者其缺
34、血性卒中及系统性栓塞的风险仍升高212,因此对无论哪种类型(阵发性/持续性/永久性)的心房颤动患者均应给予抗凝治疗。真实国际卒中试验档案(VirtualInternationalStrokeTrialsArchive,VISTA)数据库针对1644例合并心房颤动的缺血性卒中患者进行了分析,结果显示卒中复发和症状性颅内出血的相对风险在发病后2d内最高，但随着时间推移而逐渐趋于稳定,但此研究未纳入新型口服抗凝药物2130合并心房颤动的急性缺血性卒中患者早期复发及脑出血研究(EarlyRecurrenceandCerebralBleedinginPatientsWithAcuteIschemicSt
35、rokeandAtrialFibrillation,RAF)发现发病后414d启动抗凝治疗与卒中、TIAx症状性系统性栓塞、症状性颅内出血与颅外大出血事件减少相关(HR=0.53,95%C10.300.93),但该研究入组患者中仅有12%使用了新型口服抗凝药物21402013年欧洲心脏节律协会指南建议，抗凝时机依据病灶大小及严重程度划分：TlA后Id启动抗凝；非致残性小面积梗死，3d后启动抗凝；中等面积梗死在6d后启动;大面积梗死则需2周甚至3周后开始使用215O英国卒中指南推荐对于致残性缺血性卒中抗凝治疗应推迟至发病14d后，而对于非致残性卒中可由医生依据患者个体化情况确定216O综上，对伴
36、有心房颤动的缺血性卒中或TIA患者，应根据缺血的严重程度和出血转化的风险，选择启动抗凝治疗的时机217JO目前数项针对卒中后新型口服抗凝药物启动时间的临床试立TIMINGzOPTIMASzELANSTART:NCTo2961348,NCT03759938,NCT03148457,NCT03021928)正在进行中，期待研究结果为临床诊疗提供有价值的循证证据。在针对心房颤动非药物干预的2项RCT中，对具有卒中发病风险的非瓣膜性心房颤动患者，利用Watchman封堵器进行经皮左心耳(leftauricularappendage,LAA)封堵术治疗，并与华法林治疗比较，分另U随访了1.5年(PREV
37、AIL研究I218Kl3.8年(PROTECTAF研究I219的结果显示：(1)PREVAlL研究在主要疗效终点(卒中,系统性栓塞及心血管或其他死亡的复合终点）方面，未达到预设的非劣效性标准；在次要终点（随机分组7d后卒中或系统性栓塞）方面,达到非劣效性，LAA封堵组早期安全事件发生率为2.2%,亦达到预定的安全性目标。（2）PROTECTAF研究中LAA封堵组和华法林组主要事件发生率分别为8.4%及13.9%（RR=0.60,95%CI0.411.05）,达到非劣效和优效性的预设标准。LAA封堵组的心血管疾病病死冢3.7%）显著低于华法林组（9.0%）,其全因病死率（12.3%）亦显著低于华
38、法林组（18.0%I推荐意见：（1）对合并非瓣膜性心房颤动的缺血性卒中或TlA患者，无论是阵发性、持续性还是永久性心房颤动，均推荐口服抗凝药物以减少卒中复发（I级推荐，B级证据（2）对合并非瓣膜性心房颤动的缺血性卒中或TIA患者，推荐使用华法林或新型口服抗凝剂抗凝治疗，预防再发的血栓栓塞事件，华法林的目标剂量是维持INR在2.03.0（I级推荐,A级证据H3）合并非瓣膜性心房颤动的缺血性卒中或TIA患者，若不能接受抗凝治疗，推荐应用阿司匹林单药治疗（口级推荐，B级证据1也可以选择阿司匹林联合氯哦格雷抗血小板治疗，注意出血风险（级推荐，B级证据（4）对合并非瓣膜性心房颤动的缺血性卒中或TIA患者
39、，应根据缺血的严重程度和出血转化的风险，选择启动抗凝治疗的时机。对脑梗死出血转化高风险的患者，可以推迟到发病14d后启动抗凝治疗；出血转化低风险的患者可考虑发病后214d内启动抗凝治疗来减少卒中复发风险，TIA患者可及时启动抗凝治疗以减少卒中风险（II级推荐,C级证据I（5）对合并非瓣膜性心房颤动的缺血性卒中或TIA患者,如果存在终身抗凝治疗禁忌证,但能耐受抗凝45d,可以考虑进行左心耳封堵术,减少卒中复发和出血的风险（级推荐，B级证据工（二）其他心源性栓塞1.急性心肌梗死相关的左心室血栓形成：急性心肌梗死患者，尤其是前壁心肌梗死使心肌收缩力减弱，在心尖部容易出现血液淤滞，继而形成血栓。1项回
40、顾性研究发现亚裔人群中，急性心肌梗死后左心室血栓患者的卒中发生率为11.8%220l主要发生在左心室血栓形成的第1个月，随着时间的推移，血栓发生机化，出现血栓栓塞的风险降低。1项关于前壁心肌梗死后附壁血栓研究的荟萃分析结果提示，口服华法林可相对降低86%的卒中风险，溶解68%的左心室血栓221o推荐意见：（1）对于合并左心室血栓的缺血性卒中或TIA患者，推荐使用华法林抗凝治疗至少3个月（INR范围：2.03.0）,以降低卒中复发的风险（I级推荐，B级证据X（2）对于合并新的左心室血栓（3个月）的缺血性卒中或TIA患者，使用直接口服抗凝药物治疗以降低卒中复发风险的有效性及安全性尚不确定（口级推荐
41、，C级证据M3）对于急性前壁心肌梗死伴左心室射血分数降低（50%）但无左心室血栓证据的缺血性卒中或TIA患者，推荐至少3个月的口服抗凝药物治疗以降低心源性卒中复发的风险（U级推荐，C级证据X2.心脏瓣膜病：心脏瓣膜病（二尖瓣狭窄、反流与脱垂、二尖瓣环钙化、主动脉瓣病变及生物或机械心脏瓣膜）也能增加心源性栓塞导致的脑血管病事件。心脏病瓣膜病的抗栓治疗可有助于减少血栓形成，但需要评估其可能增加的出血风险222,223o荟萃分析结果显示接受机械瓣膜植入的患者在抗凝的基础上加用抗血小板药物可进一步减少系统性栓塞及死亡风险224JO心脏瓣膜病导致的心源性栓塞型缺血性卒中患者应尽早在心血管病科和神经科多学
42、科诊治。推荐意见：（1）对合并瓣膜性心房颤动患者（即中重度二尖瓣狭窄或机械心脏瓣膜病合并心房颤动）的缺血性卒中或TIA患者，推荐使用华法林抗凝治疗以降低卒中风险（U级推荐，B级证据1（2）对合并主动脉瓣或非风湿性二尖瓣病变如二尖瓣环钙化或二尖瓣脱垂粕缺血性卒中或TIA患者，如果没有心房颤动或其他抗凝指征，推荐抗血小板治疗以降低卒中复发风险（U级推荐，B级证据M3）对于植入生物瓣膜的缺血性卒中或TIA患者,没有心房颤动及其他抗凝指征，瓣膜置换术后推荐华法林抗凝36个月,然后长期使用阿司匹林抗血小板治疗（I级推荐,C级证据（4）对于接受机械瓣置换的患者，如果瓣膜置换前有过缺血性卒中或TIA病史，且
43、出血风险低，推荐在华法林抗凝的基础上加用阿司匹林（II级推荐，B级证据3.心脏肿瘤：原发性心脏肿瘤罕见，尸检报告提示其发病率约为0.02%,最常见的原发性心脏肿瘤类型是黏液瘤和纤维弹力瘤225o心脏肿瘤可以导致卒中的风险增加，位于左心系统心脏肿瘤可以引起栓塞性卒中。目前1项单中心研究结果显示，心脏肿瘤的患者总体栓塞发生率为25%226o目前还没有关于合并心脏肿瘤的缺血性卒中或TIA患者治疗的RCTe在1项单中心研究中，手术切除乳头状纤维弹力瘤可以降低发生卒中的风险227o推荐意见：在缺血性卒中或TIA患者中，如果发现位于左心系统的心脏肿瘤，手术切除肿瘤有助于降低卒中复发的风险(级推荐，C级证据
44、入三、症状性大动脉粥样硬化性缺血性卒中/TIA的非药物治疗(-)颈动脉颅外段狭窄目前，颈动脉内膜剥脱术(carotidendarterectomy,CEA)和颈动脉支架置入术(carotidarterystenting,CAS)是症状性颈动脉狭窄除药物治疗外的主要治疗手段。北美症状性颈动脉内膜切除术研究(NorthAmericanSymptomaticCarotidEndarterectomyTriaIzNASCET)228欧洲颈动脉手术试验(EuropeanCarotidSurgeryTriaIzECST)229以及退伍军人合作研究项目(VeteransAffairsCooperativeS
45、tudyProgram)2303项研究结果显示，对重度颈动脉狭窄(狭窄率70%99%)患者，CEA联合药物治疗在预防致残性卒中复发或死亡风险方面优于单纯药物治疗，而对中度颈动脉狭窄（狭窄率50%69%）患者，可权衡手术利弊后考虑施行CEA;对于轻度颈动脉狭窄（狭窄率50%）的患者，手术风险大于获益。长期随访结果同样显示CEA对于症状性颈动脉狭窄的优势。NASCET研究5年随访结果显示对于重度狭窄患者，CEA组靶血管供血区卒中发生率为13%,明显低于药物治疗组的28%;对中度狭窄患者，5年随访结果也显示出相同的结果，CEA组靶血管供血区卒中发生率为15.7%,明显低于药物治疗组的22.2%（P=
46、0.045）231oECST研究3年随访结果显示对于症状性颈动脉狭窄患者，CEA组卒中或死亡发生率明显低于药物治疗组（12%比22%）232L而对于颈内动脉卢页外段次全闭塞（99%）或闭塞的患者，上述3项研究结果的荟萃分析结果显示,CEA远期疗效不佳233ICAS是治疗颈动脉颅外段狭窄的另一种重要治疗方法。在颈动脉狭窄卒中二级预防研究中，将CAS与CEA进行了多项对比研究，目前以颈动脉血管重建动脉内膜剥脱术与支架术对比研究（CarotidRevascularizationEndarterectomyversusStentingTrialzCREST）为代表的几项大型研究结果证实,围术期30d内
47、任何卒中和术后同侧卒中发生率CAS缜5.5%）稍高于CEA组（3.2%）,但CEA组心肌梗死的发生率（2.3%）高于CAS组（1.0%）,但两者差异均无统计学意义，中长期的随访结果显示两组的卒中发生率也无明显差异234,235,236z237,238o然而近期在综合了4项RCT试验的颈动脉支架试验协作研究（CarotidStentingTriallistsCollaboration）发现，在70岁以上的患者中,CEA在减少围手术期卒中风险方面显著优于CAS239o因此，在选择手术方案时应考虑患者的年龄。在内膜剥脱术高风险患者行远端保护的颈动脉支架成形术(StentingandAngioplas
48、tywithProtectioninPatientsatHighRiskforEndarterectomy,SAPPHIRE)试验中,证实对行CEA具有较高解剖或生理风险的患者进行CAS手术在减少术后30d内卒中发生率及围手术期并发症发生率方面是可行的234oCEA和CAS关系不是相互排斥,而是相互补充。在治疗时机方面，颈动脉颅外段狭窄患者卒中复发多发生于首次缺血事件后2周内。对NASCET及ECST研究结果的进一步分析发现,对急性轻型卒中或TIA患者发病后2周内早期施行CEA能够显著降低发病30d内的卒中风险及病死率240,因此，如无手术禁忌，应尽早施行CEAo但目前对于紧急CEA的安全性尚无定论,大多数研究结果表明对经选择的进展性卒中或TIA患者行紧急CEA手术的风险在可接受范围内，可减少卒中复发241,2420此外，手术技术水平是围手术期卒中事件发生的重要因素，现有的大样本研究报道围术期死亡和卒中复发率约为6%2430考虑到麻醉及围术期管理水平的提高，建议由围手术期死亡和卒中复发风险6%的医疗中心及术者开展CEA244o在颈动脉闭塞手术研究(CarotidOcclusionSurgeryStudy,COSS)中，30d内卒中和死亡及2年内同侧卒中的联合终点事件在搭桥手术组和药物治疗组分别为21.0%和22.7%,两组差异无统计学意义，不支持对近期有颈
