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1、2023重症肌无力与妊娠的临床与免疫机制研究现状摘要女性重症肌无力(MG)的临床症状与妊娠密切相关，而妊娠及新生儿的结局又与MG的病情控制、合并症及抗体类型相关。肌无力的加重常出现于妊娠早期03个月及产后03个月。MG母亲易出现的妊娠不良结局主要为胎停和流产，新生儿肌无力和先天性关节弯曲是分娩儿常见的神经肌肉病变。在妊娠期间，MG孕妇的免疫系统受到雌激素/孕激素/泌乳素/糖皮质激素等的调控，主要结果为抑制促炎反应、促进免疫耐受。但MG与妊娠的具体相互关系仍有待进一步的前瞻性队列研究来阐明。重症肌无力(myastheniagravis,MG)是一种由自身抗体介导、T淋巴细胞辅助、补体共同参与的累
2、及神经肌肉接头的自身免疫性疾病口其主要致病抗体为抗乙酰胆碱受体(acetylcholinereceptor,AChR)抗体(AChRantibodyzAChR-Ab)及抗肌肉特异性酪氨酸激酶(musclespecifickinase,MuSK)抗体(MuSKantibody,MuSK-Ab)等。MG在各年龄段均可发病，但不同性别患者的高发年龄段有所不同：20-45岁患者中的女性比例明显高于男性,正是女性的最佳生育年龄段(1840岁)2,12%15%的女性患者在怀孕或产后出现肌无力病情波动或复发30而孕妇的MG严重程度也可能会影响到新生儿的出生状态。因此，MG与妊娠关系密切,两者相互影响4o鉴于
3、MG女性患者在妊娠期是特殊的孕妇人群，既往的研究有限，且大多聚焦在妊娠女性及新生儿MG(neonatalmyastheniagravis,NMG)的常规诊疗及护理问题，而对于MG对母亲的妊娠结局、新生儿MG的影响及妊娠对MG免疫机制调节鲜有研究。为止匕，我们检索了PubMedxEmbasesCochranelibrary.WebofScience.中国知网(CNKn万方数据库、中国生物医学文献数据南CBM维普数据库(VIP),检索时限为从各数据库建库至2022年7月30日，英文检索关键词为myasthenia,myastheniagravisn/pregnancympregnant/Hmate
4、rnalgestationwwautoantibodyneonatal”childsexhormoneshormoneglucocorticoidsestrogen”“progesteronePrOIaCtin及autoimmunity,中文检索关键词为肌无力”重症肌无力怀孕妊娠孕产妇抗体新生儿儿童性激素雌激素孕激素催产素自身免疫，文献类型为回顾性病例对照/队列研究的论著、系统综述。为避免遗漏重要文献，也筛查了相关文章的参考文献列表。初步检索获得相关中英文文献2338篇，阅读题目和摘要剔除不符合纳入标准的文献2294篇，进一步阅读全文剔除文献5篇，最终共纳入39篇文章。对于搜索的主要研究结果按
5、MG与妊娠的临床关联及妊娠期内分泌-免疫轴对MG的影响两方面进行归类陈述。一、MG与妊娠的临床关联(一)妊娠对MG的影响妊娠过程可依据分娩前后分为妊娠早期（孕03个月妊娠中期（孕46个月妊娠晚期（孕79个月）和产后1期（产后03个月产后2期（46个月）和产后3期（712个月）6个阶段。合并MG的妊娠妇女在这一过程中总的结局约为19%50%恶化,20%好转，而30%59%无明显变化5L妊娠期间MG最易加重的时间窗并不确定，但支持在妊娠早期及产后1期加重的证据更多6o最近的1篇系统综述及荟萃分析发现合并MG女性在妊娠过程中的病情变化约为33.8%症状恶化,47.9%病情稳定无变化，19.8%患者M
6、G症状改善。其中6.4%的女性在妊娠期间经历过1次肌无力危象，8.2%的女性在产后期间经历过1次肌无力危象71Batocchi等8对47例女性MG患者妊娠期间的病情及治疗反应进行分析，发现在产后1期的MG复发率显著增加。挪威及荷兰的队列研究结果也表明，MG的恶化风险在产后显著增加90早期进行胸腺切除术可有效降低MG妊娠期肌无力的恶化发生率,尤其对AChR抗体阳性的MG影响更为明显10,但仍需要进一步通过建立前瞻队列进行论证。此外，妊娠相关的MG病情波动，与妊娠前的病情稳定时间和治疗情况相关。临床稳定时间不足2年和在妊娠期间停用免疫抑制剂的患者，更容易在妊娠期间及产后发生恶化m（二）MG对妊娠的
7、影响MG相对增加了女性分娩的风险,可能产生的妊娠不良结局主要为胎停、自然流产率增高、胎膜早破、分娩后病情恶化甚至死亡12o随着诊断和治疗前移，近年来新生儿及MG产妇的死亡率已明显下降。MG不会显著增加流产或先兆子痫/子痫的风险10,妊娠妇女各种并发症发生的风险并不明显高于正常人群8L进一步对MG妊娠人群进行基于血清抗体的分层研究发现：与AChR-MG相比，MuSK-MG会影响更多的局也几群，更容易在怀孕期间出现病情加重13o(三)MG对分娩进程的影响产妇分娩过程由3个产程组成，参与第一产程的子宫肌层主要由平滑肌构成，MG病情对此产程影响较小；参与第二产程时间较长，主要收缩的子宫肌层为横纹肌，可
8、能受到AChR抗体的攻击，产妇的疲劳感可能更加明显，该阶段常需借助产钳等进行辅助分娩；第三产程参与的子宫肌层主要由平滑肌构成，持续1530min,此时胎儿已娩出140尽管目前大多MG病例报道提示剖宫产的使用率高于阴道分娩，但仍建议尽量选择阴道分娩，应在有产科指征的情况下再选择剖宫产。无论是阴道分娩还是手术分娩，产妇均应避免使用可能引起呼吸抑制的麻醉镇痛药物，建议采用不超过第10胸椎平面的硬膜外麻醉来提供镇痛140(四)MG对胎儿或新生儿的影响MG孕妇围产期新生儿死亡率为68/1OOO,其中胎儿异常导致的新生儿死亡率为18/1OOO,而正常人群的相关死亡率是2.2/1OOO,两者差异有统计学意义
9、8o此外，MG女性分娩的胎儿可能出现先天性关节弯曲(arthrogryposismultiplexcongenita,AMC)和NMGoAMC是一种定义为2个以上关节和多个身体部位挛缩的临床综合征，患病率为92010万，极为罕见150孕妇的MG病史是胎儿AMC发病的危险因素之一，妊娠期间AChR抗体滴度持续升高将通过胎盘转移选择性地抑制胎儿AChRz引起胎动减少，导致关节发育的先天异常。对于出生即患有AMC的新生儿来说，因为相关的肺功能发育不全可导致呼吸衰竭和死亡。通过早期超声诊断和规范优化妊娠期MG女性的治疗，可能降低新生儿AMC的患病率161MG母亲分娩的新生儿仅有10%20%会发展为NM
10、G大约2/3的NMG病例在分娩后数小时内出现症状,80%的NMG在最初的12d内出现症状171NMG通常表现为吸吮不良、喂食困难、四肢肌张力低下、哭声微弱、动作减少等，呼吸功能障碍较为罕见。NMG的发病机制主要为MG母亲的致病性AChR-Ab或MuSK-Ab与胎盘绒毛膜上皮细胞新生儿Fc受体(neonatalFcreceptorzFcRn)结合后,将母源致病性IgG跨胎盘屏障转运给新生儿，新生儿从母体胎盘获得抗体后在补体的参与下破坏大量的AChRz导致其骨骼肌突触后膜传递障碍而产生一过性肌无力170NMG的发病机制与MG母体的抗体类型均具有一定的相关性。以AChR-Ab和MuSK-Ab这两类主
11、要的致病性抗体为例，通常母源性抗体在新生儿体内46个月时会完全代谢，这一症状将逐渐消失18。AChR-Ab主要属于IgGI和IgG3亚类，其与受体的胞外域结合进而激活补体级联反应，从而导致炎性细胞因子的上调，致突触后膜信号转导中断190而MuSK-Ab主要属于IgG4亚类，与AChR-Ab相比，它既不能激活补体也很少与Fc受体结合，并且相对低效地诱导抗原调节。由于跨胎盘的IgG主动转运更倾向于IgGI而非IgG4,因此新生儿AChR-MG亦是最常见的类型。此外,NMG的临床严重程度与母体抗体亚型占比也具有一定的相关性17L由于胎儿的神经肌肉接头以胎儿型AChR为主,因此若母源性AChR抗体以靶
12、向胚胎型AChR为主导，则胎儿的临床症状更为严重口70此外,没有接受胸腺切除术的MG母亲分娩的胎儿比接受手术的母亲分娩的胎儿更易发生NMG17因此,胸腺切除术对NMG可能存在一定的保护作用，这可能是通过降低MG患者自身免疫应答反应及新生儿体内致病抗体水平滴度来减少NMG的发生而实现。（五）药物对妊娠和MG的影响合并MG的妊娠妇女属于特殊病理状态治疗MG的药物可能会影响妊娠,而妊娠期急性处理的药物也可能会加重MGo漠比斯的明和皮质类固醇可以在孕期及产后使用，因为它们几乎不会影响生育20;硫嗖瞟岭亦可作为MG女性妊娠期用药，但是因其易损伤肝功能，使用率较低。甲氨蝶岭、霉酚酸酯和环磷酰胺具有致畸作用
13、霉酚酸酯禁止在受孕前6周应用,环磷酰胺禁止在受孕前3个月应用，甲氨蝶岭禁止在受孕前6个月应用30利妥昔单抗可以穿过胎盘，影响新生儿免疫系统，需要在怀孕前至少6个月停止使用21o孕期使用环抱素可能加速胎儿早产，他克莫司缺乏孕期用药安全证据，因此均应避免使用1；免疫球蛋白和血浆置换常用于MG肌无力危象，在孕期及产后均可使用1JO也有报道MG危象时大剂量皮质类固醇使用及血浆置换术可能诱发产科并发症，如胎膜早破和早产200酯类药物（如苯佐卡因、丁卡因和普鲁卡因）因其有潜在肌无力加重的风险，麻醉时应避免使用，可以选择酰胺类局部麻醉剂（如利多卡因、甲哌卡因和布比卡因），产后或术后疼痛可使用非笛体抗炎药物（
14、如酮咯酸氨丁三醇）和扑热息痛（对乙酰氨基酚）3o二、妊娠期内分泌-免疫轴和其他生理状态对MG的影响妊娠期神经-内分泌-免疫轴对各器官均起重要的调控作用，对本身患有MG的女性及其胎儿可能产生影响。内分泌-免疫轴中与妊娠期密切相关的激素主要为雌二醇（17-estradiolE2孕激素（progestogen催乳素（prolactin）及糖皮质激素（glucocorticoids）22l主要在性腺、肾上腺和妊娠期间的胎盘中合成，对MG患者的免疫系统可能产生了复杂的阶段性调节作用。（一）妊娠对淋巴细胞及细胞因子的影响在临床上，T淋巴细胞亚群水平是反映机体细胞免疫功能的敏感指标，主要包括CD3+、CD4
15、.CD8+T淋巴细胞等，其中CD4T淋巴细胞在免疫环境中扮演重要角色，主要包括辅助性T细胞(helperTcellzTh调节性T细胞(regulatoryTcellzTreg)及效应性T细胞等。目前研究结果表明：Th1、Th2、Thl7、Tregx滤泡调节性T(follicularTh)细胞及其细胞因子在MG致病过程中维持免疫稳态和宿主防御中发挥核心作用230性激素引发的免疫调节特性被认为在整个MG女性孕产阶段的免疫反应中起关键作用。在妊娠的免疫反应中，既往多研究性激素对Th1Th2范式所产生的影响,结合最新的研究，我们将进一步讨论各类性激素对ThlTh2Th17和Treg每一个亚群产生影响的
16、可能途径,以及这些妊娠期细胞因子谱的变化是如何改变MG发病的进展。1.Th1Th2Th17Treg:Th1细胞能够产生促炎细胞因子干扰素Y(interferon-X肿瘤坏死因子(tumornecrosisfactoralpha,TNF-)和IL-2,最近的一项研究结果表明Thl细胞促炎环境是人类胚胎着床和早期胎盘形成的先决条件240因此，妊娠早期(孕03个月)存在的Th1免疫反应可能对成功妊娠存在有利作用，但过度的Thl促炎反应易导致自身免疫性疾病的发生25oTh2细胞产生抗炎细胞因子IL-4、IL-5和IL-13以及表达转录因子，在整个妊娠期均可检测到但在妊娠中期(孕36个月度现达到峰值水平
17、，此时期Th2抗炎免疫反应占主导地位26oTh17细胞为CD4T辅助细胞的独特谱系，研究结果表明Th17细胞释放与MG相关的IL-17、IL-22等细胞因子,而IL-17促进妊娠前期（孕03个月）人类滋养层细胞的存活、增殖和免受外界微生物的侵害23o最新研究结果表明Th17细胞及其细胞因子的表达与组织特异性自身免疫性炎性疾病发病密切相关，例如多发性硬化症、炎性肠病和银屑病250Treg是CD4T淋巴细胞的另1个亚群，通过表达叉头盒转录因子（forkheadboxtranscriptionfactorzFoxP3）等调节因子,产生免疫抑制细胞因子IL-10、转化生长因子-伙transformin
18、ggrowthfactor-,TGF-）和IL-35来抑制其他效应T细胞和抗原提呈细胞的功能,进而抑制免疫反应。Treg细胞出现功能障碍时，免疫平衡破坏将提高多发性硬化和系统性红斑狼疮等自身免疫病的发病风险27o最新的研究结果表明,在MG患者病情活动期的外周血中尤其是胸腺瘤相关MG患者或未接受免疫治疗的患者，Treg细胞计数低于正常对照组，经免疫治疗后Treg细胞数量增加，提示Treg细胞增多改善了MG（包括胸腺瘤相关MG）的临床症状2802.雌二醇：雌激素主要通过雌激素受体（ER）Ct和ERB结合发挥作用,它们是核受体家族的成员,在CD4+T细胞和组织中普遍表达。雌二醇是在妊娠期间产生的主要
19、雌激素，在整个妊娠期间不断增加。不仅具有免疫调节作用，并且在妊娠期间是诱导母体对胎儿耐受的关键机制之一。有研究发现妊娠或雌二醇治疗后的小鼠CD4CD25T细胞中Foxp3的表达增强和Treg抑制炎性反应的能力增加25o妊娠期雌二醇水平增强Th2细胞因子（IL-4）和Treg相关细胞因子（FoXP3、IL-IO和TGF-）的表达，同时抑制Thl细胞因子（IL-2、TNF-8干扰素-Y）和Th17细胞因子（IL-17、IL-22等）25雌二醇可能是通过改变妊娠期Th1Th2和Th17Treg细胞之间平衡进而影响MG的病情变化。3.孕激素：孕激素是一种具有多效性功能的核激素受体配体，在女性妊娠期间扮
20、演重要角色，具有较强的免疫调节特性。T细胞表达孕激素以及膜孕激素受体，在怀孕期间，孕激素通过诱导Th2和Treg细胞亚群抗炎反应并促进免疫耐受，并且通过增加IL-10的表达而增强了Treg的免疫抑制功能29o孕激素主要由胎盘产生，也可由脐血红细胞产生，有研究发现它会选择性地将脐血幼稚CD4+T细胞转化为Treg细胞，而抑制其转化为炎症相关的Thl7细胞，来进一步促进免疫抑制反应。孕激素可能同雌激素一样，通过改变妊娠期Th1Th2和Th17Treg细胞之间平衡进而影响MG的病情变化。4.催乳素：催乳素是一种由垂体分泌的肽类激素，在整个妊娠期间，浓度水平逐渐升高并于孕晚期达到峰值，并在产后泌乳期间
21、持续保持增高水平。研究发现催乳素有利于T细胞祖细胞的存活和分化，并且在妊娠期观察到的高水平催乳素能够诱导Thl细胞表型的关键转录因子-干扰素调节因子（interferonregulatoryfactor）表达,从而驱动Thl促炎反应250在体外实验中也发现将T细胞和催乳素共同培养可促进Thl细胞因子（TNF-干扰素-的口IL-2）的表达增加，增强促炎反应，并且可能抑制Treg细胞的抗炎反应250催乳素水平与疾病活动性之间存在直接的相关性，这可能是促进妊娠或产后MG恶化的因素之一30o5.糖皮质激素：糖皮质激素受妊娠期间肾上腺皮质激素释放激素的正性调节及雌激素刺激后皮质激素结合球蛋白浓度增加而升
22、高，在妊娠中晚期显著增多，于分娩时达到最高峰，约上升至正常水平的20倍，并在产后逐渐恢复至正常水平31o糖皮质激素具有强大的免疫机制作用，可抑制炎性细胞因子如IL-kIL-2xIL-6xTNF-涮干扰素-僮产生进而抑制Thl促炎反应，糖皮质激素受体通过选择性诱导常规T细胞凋亡来介导Treg的扩增，缓解自身免疫疾病的炎性反应22,320这可能是MG女性妊娠期间病情稳定的重要因素之一。此外，糖皮质激素主要作用于胸腺功能的再塑造，尤其在胸腺T细胞受体(Tcellreceptor,TCR)自身亲和力谱系的选择中起着至关重要的作用33,也可能在一定程度上决定了孕期病情的相对稳定。(二)妊娠对胸腺的影响胸
23、腺是多样性T细胞的发育场所，主要维持自身免疫耐受性，是人体最大的免疫器官，骨髓来源的淋巴祖细胞进入胸腺，进行T细胞谱系定型并启动导致TCR表达的基因重排，其中一些重排产生了自我反应性T细胞，可以启动免疫致病反应33L但在大多数情况下，这些自身反应性T细胞通过胸腺中的克隆性删除而被消除，从防止免疫反应产生破坏自身的成分而维持免疫耐受。胸腺主要由胸腺细胞和胸腺基质细胞组成，B细胞的数量通常很少。MG患者的胸腺病理类型包括胸腺增生或退化不全、胸腺瘤。有文献报道胸腺瘤是由异常的胸腺上皮细胞构成的，胸腺瘤输出到外周的胸腺细胞可能包括未被有效删除的自身反应性T细胞,而产生自身免疫反应，导致MG的发生341
24、胸腺增生（异位生发中心）可促进AChR抗体的产生,从而加重MG病情341超过80%的胸腺增生可见于女性,妊娠期的高雌/孕激素水平对促炎因子的调节参与了胸腺生发中心的形成，通过清除胸腺早期祖细胞和抑制胸腺细胞增殖而导致胸腺萎缩35,因此孕期可能降低AChR抗体水平。催乳素在胸腺中具有多效性作用，其水平与B细胞及CD4+T细胞数量呈正相关，可通过IL-2受体促进CD4-CD8-向CD4+CD8+双阳性胸腺细胞分化360催乳素也可以抑制B细胞受体介导的克隆删除，解除对受体编辑的调控而诱导自身免疫反应36L因此,随着MG女性妊娠期内不同激素水平变化的相互作用，胸腺的变化趋于使MG趋向免疫耐受。（三）妊
25、娠期MG加重的可能机制根据MG妊娠队列的研究报道发现,肌无力的加重常出现于妊娠早期03个月及产后03个月。最新研究结果表明Thl细胞促炎环境是人类成功妊娠的先决条件，特别是在围着床期和早期胎盘形成期间（妊娠早期03个月）371通过上文阐述我们发现在妊娠早期03个月时，雌/孕激素及糖皮质激素的浓度水平正处于逐渐升高阶段，此时未将Th1Th17促炎转变为Th2Treg的抗炎环境,因此在此阶段MG病情可能更容易发生恶化。而在分娩时及产后雌/孕激素、糖皮质激素的浓度水平骤降，此时催乳素水平持续升高促进Thl细胞因子（TNF-CQIFN-怵口IL-2）的表达增加，同时抑制Treg细胞的抗炎反应，从而驱动
26、促炎反应。并且由于产妇在分娩期间耗费体力，以及需要哺乳而致的劳累、情绪问题、睡眠不足等外部原因易导致病情恶化。因此，在妊娠期及产后，女性MG患者的病情变化可能与女性多重激素水平与免疫系统互相作用有关。妊娠期间内分泌-免疫轴对重症肌无力的可能调控通路见表1。表1妊娠期间内分泌免疫轴对重症肌无力的可能调控通路Table1Possibleregulatorypathwaysoftheendocrine-immuneaxisonmyastheniagravisduringpregnancy敖亲或苦急亲受体作用把点作用机制叁学文献QUatngI22).or9ga138修态凄JteB亲受体番后为腺上发频A
27、TRES因表达下两GrahamS125H4.ILIOfaTGFf表达JS安.促进T2Tre类反JS:IL2.TNRo,干机素-.217表达降低.抑制TMEn7促Jtt反应GrahamS25孕再割孕急3药嫁小RObinS8和Kfein【291aT!gIltjoil-ios达宝to,促迸仆芯饮反应TNFK11l-i附表达降低,抑制Thl促类反应RobsfiKfeal30J.AbduIHussaine(1TNF-O.干扰素凰IL-2R三tc.促适向促浅反应廊megi谈反应BOrt)海30)三ss三矣腺见劣钿窟牌亡QUatnnSwgolini32J58tin.IL-2,H6TNRo,干扰索-Ys达懦期
28、制Thl促烟应:*TregE.（Si翎映反应QuatnntQugoIini132】注：AIRE:自身免疫而5因子：IL:白史曲介素:TGF:岩化生长因子:Th:5三S性T礴:Tre0：曲5性T-:TNF:肿电疗死因子三、结论综上所述，目前临床证据较多支持妊娠相关的MG临床加重出现在妊娠早期及产后1期（03个月1女性MG易出现的妊娠不良结局主要为胎停和流产而AMC和NMG是MG母亲分娩胎儿较为常见的神经肌肉病变。妊娠前后内分泌激素对MG免疫发病机制的影响可能经雌激素/孕激素/泌乳素飕皮质激素及其受体通路完成，通过抑制促炎反应、促进免疫耐受而实现。但大多数研究均来自小样本、回顾性研究，获得结论的循证依据可靠度较低。更多的依据需要依靠未来的前瞻妊娠MG队列研究，以及实验性自身免疫性大鼠/小鼠模型，通过记录和采集纵向多点的激素水平、免疫谱系与临床评分，去更好地探索妊娠前后内分泌-免疫变化与MG病情演变的因果关联。
