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1、2022慢乙肝临床治愈方案(全文)近年来，慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染的防治取得了长足的进步，现有国内外指南均认可临床治愈作为慢乙肝抗病毒治疗的理想结局。理论上核苜(酸)类似物(NA)和聚乙二醇化干扰素C(PEG-IFN)针对HBV发挥不同的抗病毒作用机制，合理联用能够产生协同和互补的效应。临床实践证明，以NA和PEG-IFN序贯或联合治疗的优化方案针对部分优势人群显示出良好的疗效，并积累了诸多成功实现HBsAg阴转的案例和经验。非活动性HBsAg携带者(IHC)治疗Or观察?传统观念认为，IHC不需要治疗。一方面，与CHB患者相比，IHC的疾病进展相对缓慢，预后较好。根据在高加索人群中进行
2、10年以上的随访研究显示，10.8-30年随访期间，IHC的HBsAg阴转率可达15%45%,同时,HCc发生率与一般人群近似口】。另一方面，目前尚无特效的治疗方法，治愈率很低。核昔酸类似物抗病毒治疗CHB1年，HBsAg清除率1%,接近于自然清除率;聚乙二醇干扰素治疗HBeAg阴性CHB患者1年,随访1年时的HBsAg清除率仅为3%也我国台湾一项研究对IHc随访25年JHC逆转为HBeAg阳性慢性乙型肝炎的比例达20%o复发通常较频繁的发生在随访早期，男性相对于女性更容易复发。另一项研究表明，IHC发展为HBeAg阴性慢性乙型肝炎的比例高达20%40%.因此，不同种族的IHC预后不一样，不应
3、该一味的不治疗。目前的治疗趋势是逐渐扩大治疗人群,提高治疗目标。一项中国台湾的研究纳入1965例免疫控制期未治患者(HBeAg-,抗-HBe+,ALT正常0-36U/L至少一年，平均年龄35.6岁，平均随访11.5年)，研究发现：免疫控制期患者有相当一部分出现疾病进展。IHC患者可以治愈预测指标明确陈新月教授团队开展的一项PEG-IFN治疗IHC的前瞻性队列研究表明：IHC患者的免疫功能更好，更容易获得临床治愈。(1)研究人群：2011年9月2013年10月期间，144例IHC患者在首都医科大学附属北京佑安医院接受定期随访和临床检查。(2)目的:评估PEG-IFN-2a治疗IHC的可行性和安全
4、性。(3)入组标准:1860岁；1年内无抗病毒治疗;HBsAg(1000IUmL)阳性至少6个月、HBeAg阴性、抗-HBe阳性、抗-HBC阳性、HBVDNA2000IUmLrALT水平正常；总胆红素25molL,白蛋白40gL,国际标准化比值0.8L2；血白细胞计数：(4-10)xl09/L,血小板:QOO300)l09L;瞬时弹性成像检测的肝脏硬度值6.4kPao(4)排除标准：HIV.HCV、HDV合并感染；自身免疫性疾病；肝功能失代偿；严重代谢疾病；肝硬化；并发HCC或其他系统肿瘤。(5)研究设计:144例IHC按照患者意愿分为治疗组(n=102)和观察组(n=42),治疗组应用PEG
5、-IFN-2a单药治疗(180g周)或联合阿德福韦(ADV,10mgd)治疗，观察组未接受治疗。(6)结果：治疗组94例患者完成96周治疗。观察组2例患者于24周时失访,40例患者随访至96周。PEG-IFN单药或联合NA治疗IHC的疗效显著(48周HBsAg清除率为29.8%、转换率为20.2%;96周HBsAg清除率为44.7%、转换率为38.3%)oHBsAg水平下降以及ALT水平升高可预测HBsAg清除率f最佳的监测节点是12周(12周ALT升高+12周HBsAg下降0.3Iog,HBSAg清除率可达80%,否则仅为17.2%)o近年来，国内外相继有多个类似研究公布，研究结果与上述结果
6、类似，但多为小样本、单中心探索性研究。陈新月教授团队将IHC治疗相关研究进行文献综述与Meta分析进一步提供了更为全面的循证医学证据，研究结果发表于FrontiersinImmunology杂志。在这项分析中，研究团队在PubMedxEMBASE.Medline和WebOfScience中搜索2000年1月1日至2021年8月31日期间发表的涉及IHC治疗的相关研究，采用随机效应模型进行分析。在11项报道IHC治疗后HBsAg清除的文献中JHC总样本量为1029例，共有566例应用PEG-IFN治疗，剩余463例为对照组，包括NA治疗40例,未治疗423例。经PEG-IFN治疗48周后JHC患
7、者HBSAg清除率自20%93.8%不等；HBsAg转换率自9.1%68%不等。结果1:IHC经PEG-IFN治疗后的清除率及转换率PEG-IFN治疗时长为24W96W不等，其中9项PEG-IFN治疗疗程为48W,其余2项疗程分别为24W及72Wo在9项治疗48W的研究中，HBsAg总体清除率为47%(95%CI31%-64%,其中6项报道了HBsAg转换率，总体转换率为26%(95%Q:15%-38%)。结果2:IHC未经治疗或仅NA后的清除率有8项研究报道了对照组随访48W后的HBsAg清除率，总体清除率为1.54%(95%CL0.56%-3.00%)o在同时报道了PEG-IFN治疗组和对
8、照组48WHBsAg清除率的8项研究中，分析显示，相比于对照组的IHC患者,经过PEG-IFN治疗后可大大增加HBsAg清除的几率(RR=I6.46,95%CL7.60-35.66zP0.001)o结果3:基线HBsAg水平越低，清除率越高研究基于完成48WPEG-IFN疗程的人群依据HBsAg水平分为五组，分别为基线HBsAg水平10IUmLx20IUmLs100IUmL、500ImL以及1000IUmLo小于1500IUmL的2篇文献由于数据偏倚未纳入分析。分析显示，基线HBsAg水平越低，清除率越高。这五组的患者在经过48W的PEG-IFN治疗后,HBsAg清除率分别为92%(95%CI
9、79%-99%)x88%(95%CL77%-95%)、73%(95%CL62%-83%),60%(95%CI:48%-71%),以及39%(95%CL25%-53%)o结果4:随着疗程延长，HBsAg清除率逐步提高以基线HBsAgS2R访时传*15同访时用*208周访时同*20周靓11至2017年9月，238例者1砌间21597同利姻间160同目前共访20%失丽加.4%.研究把复发定义为至少两次（4-8周检测一次）HBsAg转阳，HBVDNA转阳或两者兼有。研究结果显示，纳入分析的238例HBsAg转阴/转换的患者，共18例出现复发，累计复发率为9.66%o18例复发的患者中，停药26周评估时
10、,只有2例出现复发,复发率仅为0.84%,然而在停药26-52周时有11例复发，52周复发的为5例，停药一年内复发患者占总复发人数的72.2%(1318)o因此，若使用24周作为评判复发的时间节点，会低估复发率,于是该研究认为确定HBsAg转阴/转换后是否复发的随访节点应以1年为限。关于HBSAg转阴后的复发尚无明确的定义以往文献报道均以HBSAg复阳、伴/不伴HBVDNA复阳ioi作为标准。复发的临床表现形式：HBSAg阳性、HBVDNA阴性：8例(44.4%,8/18),其中6例抗-HBs阳性;HBSAg阳性、HBVDNA阳性：6例(33.3%,6/18),其中4例抗-HBs阳性；HBSA
11、g阴性、HBVDNA阳性:4例(22.2%,4/18),3例存在S区变异，在访视期间未发现疾病进展。前两种形式符合经典的复发形式，而第三种复发形式此前尚未见报道。陈新月教授团队认为新的复发应定义为HBsAg复阳和/或HBVDNA复阳。sG145R是最早报道的常见S区变异位点，此位点变异可逃避乙肝疫苗的免疫预防0-13。此外，文献报道sI126TxsD144A变异也可导致乙肝疫苗免疫逃逸，即使机体产生了针对野生株的Anti-HBs,也不能有效中和变异的HBSAgu4-均。既往陈新月教授团队对281例未经抗病毒治疗的慢性HBV感染者血清样本应用深度测序法进行检测，在175个样本中检测到S区变异，变
12、异率达62.2%,其中共检测到249例次决定簇区域变异位点，最常见为sI126T(34.9%,61/175)且均为基因C型；其次为sG145R变异(7.4%,13/175)06,提示部分患者基线时即已存在S区变异。研究还总结了复发的影响因素：HBeAg阳性CHB患者复发率较高；(2)HBsAb水平影响复发，停药时Anti-HBs100IUmL复发率低。最终得出结论：干扰素治疗实现HBsAg转阴/转换后持久性较好，238例患者(包括复发者)随访至结束，经过影像学、生化学及APF等检查没有一例肝硬化或肝癌发生。陈新月教授团队另一项关于HBsAg清除后的持久性和HCC风险的Meta分析口71,于20
13、21年在JViralHepat杂志发表。研究团队在PUbMed、EMBASExMedline和WebOfSCienCe中搜索2000年1月1日至2020年1月31日期间发表的涉及HBsAg清除后持久性和肝癌发生率的相关研究，采用随机效应模型进行分析。结果1:HBsAg清除后的持久性在15项报告HBsAg清除持久性的研究中，最长平均随访时间为9.58年(1.1-29.4年)所有研究的中位随访时间为4.74年(1.45-12.76年)。在20167例慢乙肝患者中，3584例患者获得HBsAg清除，186例患者在随访结束时出现复发。复发类型包括HBSAg、HBVDNA阳性或两者均阳性。获得HBsAg
14、清除的患者中综合复发率为619%(随机效应模型-95%CL4.10-8.68J2=78.2%)o其中有8篇研究报道HBsAg清除后一年复发率，共1046例HBsAg清除者，73例在一年内复发，一年复发率为6.49%根据获得HBSAg清除的方式进行分组,分为自发性HBsAg清除组、NA治疗和基于(PEG)IFNa治疗获得HBsAg清除组，复发率分别为4.08%(95%CL3.26-5.00)、5.79%(95%CI3.42-8.71)和6.12%(95%CL2.26-11.69)o清除方式各组复发率无显著性差异(P=0.64)o结果2:HBsAb阳性的患者，复发率显著低于HBsAb阴性的患者10
15、项研究报道了HBsAb的相关内容，结果发现，HBsAb阳性的患者复发率显著低于HBsAb阴性的患者(RR=O.25,95%CL0.09-0.42,P0.001.12=0%)o结果3:HBsAg清除后HCC发生率为1.88%总的来说，HBsAg血清清除后HCC的合并发生率为1.88%(95%CI:Ll6-2.76,12=93.2%)结果4:HBsAg清除后HCC发生率降低33项研究中有16项提供了HBsAg阳性患者中HCC的发生率，研究者发现经历过HBsAg血清清除的患者HCC发生率明显低于HBsAg阳性者(RR=O.41,95%CL0.22-0.76p0.001J2=58%)o结果5:肝硬化与
16、治疗对HCC发生率的影响13项研究进一步报道了肝癌的发病率。根据HBsAg清除前是否存在肝硬化分层，HBsAg清除后基线无肝硬化患者的HCC发病率明显降低(RR=O.17,95%CIO12-0.25,p0.001)33项研究中包括9项包含NA和/或干扰素治疗后HBsAg血清清除的患者，8项研究患者是自发达到HBSAg清除，HCC发病率率分别为0.83%(95%CL0.35-1.52)x3.53%(95%CL1.58-6.19),两者之间有显著性差异(p=0.003).分析发现，HBsAg清除时肝硬化是肝癌发生的关键危险因素，通过治疗尽早获得HBsAg清除的患者可获得良好的临床结局。划重点38项研究和43924名患者最终被纳入该研究，平均随访4.47年，结果显示HBSAg清除率持久总复发率为6.19%(95%Q:4%-8.68%)。不同治疗方法的复发率无显著差异；复发类型和不同区域之间复发率无显著性差异；抗-HBS血清学转换导致复发率显著降低(RR=O.25,p0.001);HBsAg清除患者HCC发生率明显低于HBsAg阳性患者(RR=0.41,p0.001);HBsAg清除患者中HCC发生率为1.88%f基线无肝硬化患者中降至0.76%因此，尽早获得临床治愈，获益更大，应选择合适的抗病毒治疗方式，通过治疗过程管理提高临床治愈的机会，来最低化远期不良结局的风险。
