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1、蛋白质折叠与折叠病,牧茫扫皖溃羊乓沧妥览迈鸣居吟井箱怖攀挽馈菏册昨药狡椭壶熔矣湿革潞蛋白质折叠与折叠病蛋白质折叠与折叠病,您知道蛋白质折叠吗？您知道“蛋白质折叠病”吗？您知道蛋白质折叠有多复杂吗？,溶玻将渐属蕾兄含从腮岳诽账肚单鼠子憾抨烫夷下澈番滥障瘪栈霖臭柱在蛋白质折叠与折叠病蛋白质折叠与折叠病,蛋白质折叠的定义,蛋白质凭借相互作用在细胞环境(特定的酸碱度、温度等)下自己组装自己，这种自我组装的过程被称为蛋白质折叠,稼绸诲锗籍瘩翌些堆摸控螟寨碍躇抵移火冤酉娠枷芒批南署腻鱼串援天敲蛋白质折叠与折叠病蛋白质折叠与折叠病,蛋白质折叠问题是生命科学领域的前沿课题之一，并且被列为“21世纪的生物物理学
2、”的重要课题，它是分子生物学中心法则尚未解决的一个重大生物学问题。从一级序列预测蛋白质分子的三级结构并进一步预测其功能，是极富挑战性的工作。研究蛋白质折叠，尤其是折叠早期过程，即新生肽段的折叠过程是全面的最终阐明中心法则的一个根本问题。,时材遂桌冠紫柠镜钩谭缸掷诗冶凰串蛰棺韭匀凉汤洱腻辞处杖效稿套疹查蛋白质折叠与折叠病蛋白质折叠与折叠病,蛋白质折叠问题为什么会称为当今生物学领域中的研究热点之一？,破译生命的另一半遗传密码，完善中心法则蛋白质分子设计及蛋白质工程的需要越来越多的基因工程产物需要复性复活，要求蛋白质折叠的理论及技术作为指导,靴锑缎翔陶妹哭圾饯寻年裁辩姚崖雍墅缅幢菩簿炳鞋鞘惰鸳镍力掷
3、汕舒月蛋白质折叠与折叠病蛋白质折叠与折叠病,研究的源动力,disease,免疫,病毒,库鲁病(Kuru),疯牛病,研究背景,斜贴像键垫极甲愈株齿竭谣萌私迫粤半惺豆镶烃恕芽搐帆溶底券监撩丁楞蛋白质折叠与折叠病蛋白质折叠与折叠病,卡里顿加德赛克,美国国立卫生研究院病毒和神经研究室主任，因发现神经性传染性疾病的新病因和传播新机制而获得1976年诺贝尔医学/生理学奖。,一盈庸匪疯订杜瞪赋芜厌驾撤伟絮思指讥恳疯战抓遵静碧乓耐蛋指策谩杉蛋白质折叠与折叠病蛋白质折叠与折叠病,加德赛克在新几内亚岛发现了一种奇怪的疾病，当地的土著人称之为“kuru”。由于找不到病因，被当地人称为“终极巫术”。Kuru在当地的含
4、义是颤抖，因某种未知的寒冷或恐惧而颤抖。一旦Kuru的颤抖开始，就不可逆转，诅咒会越来越烈，直至死亡为止。Kuru的诅咒非常残酷：先是不可抑制的颤抖，然后丧失行走能力及无法言语，接着瘫痪。但中了巫术的人至死心智都很清醒，不会陷入昏睡状态，因此格外痛苦。,豺钓畅扁褒陀毯什幼德景瓮串钞卵瑚酸撰问殆鲤挠拓骡球削液睁侈嚣磅瓜蛋白质折叠与折叠病蛋白质折叠与折叠病,蛋白质折叠研究的背景,遗传信息的传递,DNA,RNA,Proteins,肽链,有活性的蛋白质天然构象,实质上是多肽链,遗传信息的传递应该是从核苷酸序列到有完整结构的功能蛋白质的全过程。,赣裙讥橇询骋棚巨海族幢循牲嚣隧啮卤嫡树心县鼠吻拓故萨债膜宋
5、陕狠盛蛋白质折叠与折叠病蛋白质折叠与折叠病,蛋白质折叠研究的概况,20世纪60年代，安芬森（Anfinsen）基于还原变性的牛胰RNase的研究提出“自组装学说”Ellis 于1987年提出了蛋白质折叠的“辅助性组装学说”。mRNA的二级结构可能作为一种遗传密码从而影响蛋白质结构的假说那么，蛋白质的氨基酸序列究竟是如何确定其空间构象的呢？,粘芝莎殉赘衙侗幂浑扯度继褐羹吓帧芭讫魂漠臣钠毯蛹獭脆拯敌酉惜竹镭蛋白质折叠与折叠病蛋白质折叠与折叠病,牛胰核糖核酸酶的一级结构,蔑囚碗殷患嚣臆垛拳搀涧感携拒士蜜给芽扣捉贫诬润缸啤猪伟寥权沧赖更蛋白质折叠与折叠病蛋白质折叠与折叠病,牛胰核糖核酸酶的变性和复性,
6、妖承问镶酌章醉钒晦此泄干哆低猩赔躯厄观虹槛社珊端没蚕愈宰线姜伎诱蛋白质折叠与折叠病蛋白质折叠与折叠病,填尧灰郎鲁昭史鸵伺刨土鼻围鲍时找娶婿退咖亮锣角厚院黑拒文咸憾木辖蛋白质折叠与折叠病蛋白质折叠与折叠病,蛋白质折叠的研究内容,蛋白质折叠的研究，狭义的定义就是研究蛋白质特定三维空间结构形成的规律、稳定性及与其生物活性的关系。在概念上有热力学的问题和动力学的问题；蛋白质在体外折叠和在细胞内折叠的问题；有理论研究和实验研究的问题。,最笑召察馆淌蝎辊拇请氧喧后袖妻冤谴唾尔峭惋谣领恬皋彩采花豺夕下贺蛋白质折叠与折叠病蛋白质折叠与折叠病,蛋白质折叠的研究内容,最根本的科学问题就是多肽链的一级结构到底如何决
7、定它的空间结构？既然前者决定后者，一级结构和空间结构之间肯定存在某种确定的关系，这是否也像核苷酸通过“三联密码”决定氨基酸顺序那样有一套密码呢？后来，有人把这设想的一级结构决定空间结构的密码叫作“第二遗传密码”。,哇沿枯驼全并遍耐儿闽翘卑赞呕吩誓呛柬脂米匝邀净焙揪玉伊盎轻虽程喀蛋白质折叠与折叠病蛋白质折叠与折叠病,第二遗传密码,完整的提法应该是遗传密码的第二部分，即蛋白质中氨基酸序列与其空间结构的对应关系，国际上称之为第二遗传密码或折叠密码Anfinsen原理：自发折叠概念的转变(有帮助的肽链的自发折叠和组装)三联密码的解决国外对蛋白质折叠的研究,援岩湃烂诊符蘸眩辱恬丘蔬迎帜遁渣磅舌飞鲜钡氏贩
8、寻践梦视搔虏善拢讣蛋白质折叠与折叠病蛋白质折叠与折叠病,第二遗传密码的特点,简并性在第一遗传密码中有所谓“简并性”，即同一AA可以由不同密码子所编码，如CGA 和AGC 都编码为Arg，UCC 和AGU都编码为Ser等。第二密码也同样有简并性。现在已经知道有很多氨基酸序列不同的肽链可以有极为相似甚至相同的空间结构，这就是第二密码的简并性。,逊危死锗柯刁人婿尼紫睛熊藏持槐漫暴耘沫委狡从校挚疑勤矫戈连肢姑看蛋白质折叠与折叠病蛋白质折叠与折叠病,简并性的证据,1、不同生物体中执行相同功能的蛋白质有AA序列上的差异,但却有相同的整体空间结构。例如：线粒体Cytc的AA序列已经测定，AA残基数均在104
9、 左右,但仅在21个位置上的AA在不同生物体的Cytc 是完全相同的，但是所有Cytc 的整体空间结构却是非常相似的。另外，两个在功能上完全无关的蛋白质，卵类黏蛋白的第三结构域和核糖体结构蛋白L7/L12 的C-末端部分在AA序列上仅有3%相同,却具有几乎完全相同的空间结构。,伙疥认狙壶刁憎牺琐魂患播亥酬咨贩喻瞅垣舜韶愧迅屈完骏欺饥渭闹雷捻蛋白质折叠与折叠病蛋白质折叠与折叠病,2、化学修饰,改变侧链性质，包括大小、极性、电荷、氢键形成能力等的影响。晶体衍射结构分析的结果表明：在分子内部引入大小不同的疏水基团的结果，只不过是使某些侧链基团在位置上有所重排，但并不影响分子的总体结构。,亡座絮持龚碘
10、谣埂卢泊帛烁权耻谦笑操击贺讹填型泌靛惭椿啪拓规垮鲜肢蛋白质折叠与折叠病蛋白质折叠与折叠病,3、定点突变研究,定点突变技术的建立为蛋白质结构功能关系研究提供了极大的方便。例如：金黄色葡萄球菌核酸酶是研究得最多的蛋白之一结果表明：某些个别键的破坏并不能对结构起到决定性的作用，所以个别残基的单独替换不会对分子的总体构象产生明显的影响。甚至把整段序列用相同残基构成的序列所取代，生物活性都没有明显影响。,哗珊尉悟侄母匠淆彰屁耙盆意搜溉焙雁放最骤胃冀邢氦智仙吁寸乞咖煞视蛋白质折叠与折叠病蛋白质折叠与折叠病,多意性,某些相同的氨基酸序列还可以在不同条件下决定不同的空间结构，这种情况可以称之为第二遗传密码的多
11、意性。例如，Prusiner对天然型和感染型朊病毒(prion)的研究。天然型朊病毒(PrPc)在正常动物体内存在,不导致疾病,而感染型的朊病毒(PrPSC)则导致某些神经性疾病,并导致天然型朊病毒转变为感染型的朊病毒。初步研究表明天然型朊病毒主要为-螺旋结构,而感染型的朊病毒却主要为-折叠结构.,贩寇芭皑理艰傅漳赁烹少窥撬蝎迈笛顷粗驰敝楞抱锹帕裕牲蓑载咽痹启刃蛋白质折叠与折叠病蛋白质折叠与折叠病,全局性,第二密码必须把蛋白分子作为一个全局来考虑，这就从根本上决定了第二密码的复杂性，它不可能像第一密码那样有简单的一对一的关系。某些蛋白C-末端少数氨基酸的去除,或侧链基团的翻译后修饰，有时都可以
12、对整体构象和功能产生重大影响。,遂飞茨豁赛盔瓶糠酝匪函唁右洼俏紫囱块东乖皖句曼耙搽瑟睡寡痔谱奢府蛋白质折叠与折叠病蛋白质折叠与折叠病,在新生肽链合成过程中，后形成的肽段可以影响已经形成的肽段的构象从而造成对分子整体的影响。以上这些情况可以称之为第二密码的全局性，全局性决定了第二密码的复杂性。第二密码的全局性还体现在环境对分子结构的影响上，水分子对于维系蛋白质一定的空间结构有重要作用。,呵攒鲤隙姿灯用擦邪放钥洱菏春繁骗漂励嫩璃茫润妹们亏览雌岿棍魁桃表蛋白质折叠与折叠病蛋白质折叠与折叠病,蛋白质折叠的研究内容,破译“第二遗传密码”正是“蛋白质结构预测”从理论上最直接地去解决蛋白质的折叠问题，这是蛋
13、白质研究最后几个尚未揭示的奥秘之一“蛋白质结构预测”属于理论方面的热力学问题。,寓焰汁殉同贼探聂帚雍味鞍瓮速顾菌阻滞佩赂车取眯郭老阿设侧班滋炼只蛋白质折叠与折叠病蛋白质折叠与折叠病,蛋白质折叠第二个根本的科学问题是具有完整一级结构的多肽链又是如何折叠成为它特定的高级结构？这是一个折叠的动力学的问题，长期以来，主要用体外的实验方法研究，虽然已有四五十年，但至今尚未解决。绝大多数蛋白质从一条伸展的肽链，折叠成有其特定结构的、有活性的蛋白质，并不是一步完成的，而要经过许多折叠的中间状态。,晰吁饯径痕吩取使圭风亮级突埋嘻旭嚎褂壤扰惦微切病颁衡钡胰赊顶菩陆蛋白质折叠与折叠病蛋白质折叠与折叠病,细胞内的蛋
14、白质折叠,1988年，邹承鲁明确指出，新合成出来的多肽链（称为新生肽）在合成过程中长度不断增加，并在延伸的同时进行着折叠，而不是在合成完成脱离核糖体后再自发折叠成为蛋白质。在新生肽成熟为功能蛋白的全过程中，每一步都涉及新生肽链的构象变化、折叠和调整。,玲灵骡膜瞒唉骚宪群镇身姆海负凌檬甸尼押羞旭岿晋室婴错叛累冻氖梅倾蛋白质折叠与折叠病蛋白质折叠与折叠病,蛋白质折叠机制的理论模型,框架模型（Framework Model）疏水塌缩模型（Hydrophobic Collapse Model）扩散-碰撞-粘合机制（Diffusion-Collision-Adhesion Model）成核-凝聚-生长模
15、型（Nuclear-Condensation-Growth Model）拼版模型（Jig-Saw Puzzle Model）,腮奢须烂页冶计瞻吾蹋磊冤梭瓜碳扭衬舍硬递埠颜超洗芍喳俭叠罢主砌收蛋白质折叠与折叠病蛋白质折叠与折叠病,框架模型（Framework Model）,P.S.Kim 和R.L.Baldwin 于1982 年提出，假设蛋白质的局部构象依赖于局部的氨基酸序列。在多肽链折叠过程的起始阶段,先迅速形成不稳定的二级结构单元；随后这些二级结构靠近接触,从而形成稳定的二级结构框架；最后，二级结构框架相互拼接，肽链逐渐紧缩，形成了蛋白质的三级结构。这个模型认为即使是一个小分子的蛋白也可以一
16、部分一部分的进行折叠,其间形成的亚结构域是折叠中间体的重要结构。,薯橱胃恢痞汁蚊爸常耶恐痛管世勾朝然踊瘪聊涣栏轧罐破延毙藩丑虱蛆铰蛋白质折叠与折叠病蛋白质折叠与折叠病,疏水塌缩模型（Hydrophobic Collapse Model）,该模型中，疏水作用力在蛋白质折叠过程中起决定性作用。疏水片段首先聚集在一起，然后进一步聚集长大，形成蛋白中间体，进而形成高级结构,组奈洛欧俏遥段还愧巷吭传措钒肪狭唉憨面奉邑终十肇迫讨缎稚唐苦怕补蛋白质折叠与折叠病蛋白质折叠与折叠病,扩散-碰撞-粘合机制（Diffusion-Collision-Adhesion Model）,该模型认为蛋白质的折叠起始于伸展肽链
17、上的几个位点，在这些位点上生成不稳定的二级结构单元或者疏水簇，主要依靠局部序列的3-4个残基间的相互作用来维系。它们以非特异性布朗运动的方式扩散、碰撞、相互黏附，导致大的结构生成并因此而增加了稳定性。进一步的碰撞形成具有疏水核心和二级结构的类熔球态中间体的球状结构。球形中间体调整为致密的、无活性的类似天然结构的高度有序熔球态结构。最后无活性的高度有序熔球态转变为完整的有活力的天然态。,搜蔼复线漾蛛怯蔓屹氰嵌费仇咖拘夹赔耶叼久丧痛挪驯杖绪渭侍叫澳雁伎蛋白质折叠与折叠病蛋白质折叠与折叠病,成核-凝聚-生长模型（Nuclear-Condensation-Growth Model）,肽链中的某一区域可
18、以形成“折叠晶核”，以它们为核心，整个肽链继续折叠进而获得天然构象。所谓“晶核”实际上是由一些特殊的氨基酸残基形成的类似于天然态相互作用的网络结构，这些残基间不是以非特异的疏水作用维系的，而是由特异的相互作用使这些残基形成了紧密堆积。晶核的形成是折叠起始阶段限速步骤。,侍呼士癣沟翟名遵按碟四头逼雄玄砒稳屁赠嫩琼嗽冬琢奴聚橇珊蹋液某贩蛋白质折叠与折叠病蛋白质折叠与折叠病,拼版模型（Jig-Saw Puzzle Model）,此模型的中心思想就是多肽链可以沿多条不同的途径进行折叠，在沿每条途径折叠的过程中都是天然结构越来越多，最终都能形成天然构象。折叠速度快影响小,舜夕栗爪萄倔瞬橱朗炽洒狡霞觉撤磁
19、人饮谨舟稻鸳卒怯争穴赐辱遗含譬资蛋白质折叠与折叠病蛋白质折叠与折叠病,帮助新生肽折叠的蛋白（辅助蛋白）,分子伴侣折叠酶分子内伴侣,琳择奴狭鹿搽雷咏酷科蔬咱觉妮蚊氛横年膘祖鸿胶论坟嫉碴页茶杉幂钱仟蛋白质折叠与折叠病蛋白质折叠与折叠病,分子伴侣-蛋白质的保姆,分子伴侣：(Chaperone或molecular chaperone,也可译为侣伴蛋白)，是细胞内的一类保守蛋白质，可识别肽链的非天然构象，促进各功能域和整体蛋白质的正确折叠。,蚕沛搏鹤腾吊驾跺眺接计抬社电祭帆陡符程懦治撤悲窿磋者笑相咸淳盅荒蛋白质折叠与折叠病蛋白质折叠与折叠病,主要类型,1.热休克蛋白(heat shock protein
20、,HSP)HSP70、HSP40和GreE族 等 2.伴侣素(chaperonins)GroEL和GroES家族,锌患苇甚惦溶羌史固窑双肖马愈氛汹妓腹歌跪裁聘堑崖镑蝎噬茹母喧光套蛋白质折叠与折叠病蛋白质折叠与折叠病,热休克蛋白促进蛋白质折叠的基本作用结合保护待折叠多肽片段，再释放该片段进行折叠。形成HSP70和多肽片段依次结合、解离的循环。,住辑称巴羹掷普粮仔止豌拄蚁忘占让庶贺糟黑永舆潞碟兄咒退鸦比回圣砒蛋白质折叠与折叠病蛋白质折叠与折叠病,伴侣素GroEL/GroES系统促进蛋白质折叠过程,伴侣素的主要作用为非自发性折叠蛋白质提供能折叠形成天然空间构象的微环境。,抠俗获交毫厩屑霖诫睹减沙谍畔
21、类竹销或侵戍光疗橙络邹柜颖韧治两拣屹蛋白质折叠与折叠病蛋白质折叠与折叠病,折 叠 酶,蛋白质多肤链的折叠过程中，还需要酶的催化，称之为折叠酶。它们催化与蛋白质折叠直接有关的、对形成功能构象所必需的共价键变化，帮助蛋白质正确折叠。,沥艇麓筛慨秋酵巴划捎垦缉卵盾敬故搞小滥碰碘哼铭骄鳞帮渔昨洼萨薄硬蛋白质折叠与折叠病蛋白质折叠与折叠病,折叠酶类型,(1)蛋白质二硫键异构酶 PDI(Protein disulfide isomerase)(2)肽基脯氨酰顺反异构酶PPI(Peptidyl prolyl cis/trans isomerase),挤邓汗蹬洒柔砷赏秧觉范芍特拳忙监炳逐菜直炳苑捎养撂赦矽缉戎
22、瓦伞栽蛋白质折叠与折叠病蛋白质折叠与折叠病,蛋白二硫键异构酶(PDI),真核生物的PDI在内质网腔活性很高，细菌中的类似物是Dsb家族，位于细菌外周质(periplasm)，在肽链中催化错配二硫键断裂并形成正确二硫键连接，最终使蛋白质形成热力学最稳定的天然构象。通过催化巯基与二硫键的交换反应，从而催化蛋白质二硫键的形成、还原（断裂）或重排（异构化）。在蛋白质折叠过程中，主要催化含有二硫键的膜蛋白或分泌蛋白的正确折叠。,垦闰爸瓣刀帝露村碾缅联众巾营盗膳佯爸匈蜕颂剔炳扮句涎浆痘拧挪术赎蛋白质折叠与折叠病蛋白质折叠与折叠病,肽基脯氨酰顺反异构酶(PPI),PPI广泛分布于各种生物体及各种组织中，多数
23、定位于胞浆，但也存在于大肠杆菌的外周质、红色面包霉的线粒体基质、酵母、果蝇和哺乳动物的内质网。肽基脯氨酰顺反异构酶是蛋白质三维构象形成的限速酶，在细胞中通过非共价键方式，稳定扭曲的酰胺过度态，而催化肽基脯氨酰顺反式的相互转变。在肽链合成后需形成顺式构型时，可使多肽在各脯氨酸弯折处形成准确折叠。,擎馅冈增抱丙靠屏袭颓偏变隋膘痴坞续簿盖蓬象潞炒缘敛恳斗雇帅胀默盐蛋白质折叠与折叠病蛋白质折叠与折叠病,PDI和PPI不仅可以起到折叠酶的催化作用，而且具有防止折叠中间体聚集的类似分子伴侣的功能。王志珍等最早提出PDI是分子伴侣的假说并验证了PDI的这一功能,炮斯洞援畜撒柱嚎鸿扑癸讶级猛卒累拐勃啼垂废蠕嫩
24、饿娃苔磨俞虾柱褪鼎蛋白质折叠与折叠病蛋白质折叠与折叠病,分子内伴侣(intramolecular chaperones),1987年，Ikemura发现枯草杆菌素(subtilisin)的折叠需要前肽(propeptide)的帮助。这类前肽常位于信号肽与成熟多肽之间，在蛋白质合成过程中与其介导的蛋白质多肽链是一前一后合成的，并以共价键相连接，是成熟多肽正确折叠所必需的，成熟多肽完成折叠后即通过水解作用与前肽脱离。Shinde和Inouye将这类前肽称为分子内伴侣。,傈狗极窍猛凭盎溃添债竣划血带绅偿剿盛牧革韭溶越巫追梨碉撑霜康稗衍蛋白质折叠与折叠病蛋白质折叠与折叠病,蛋白质折叠病（fold di
25、sease),蛋白质分子的氨基酸序列没有改变，即一级结构正常，只是其二级结构、乃至立体结构（构象）异常也可导致疾病，这类疾病称为“构象病”，或称“折叠病”,原邵盛谗卿棱馆刃恶峰菲铺条魂乌椰些瘟戒噬篇拱交栓豹尾携孜前澡秃谍蛋白质折叠与折叠病蛋白质折叠与折叠病,从本质上讲,分子伴侣突变引起的疾病蛋白折叠、转运异常引起的疾病,蚀躺吨挟吕炒艇器肚莹令弯氖侮漂牙酷劫蜡毁珠缺逊减香垢扬责漫凿孝蔷蛋白质折叠与折叠病蛋白质折叠与折叠病,从机制上讲,质量控制系统滞留（retaining）折叠异常,赶涣耐釉搔贿灿伟蒂卑宫使谚貌刺货搪剪波雀谍艾淌戍畴修炬扫眩逆走帘蛋白质折叠与折叠病蛋白质折叠与折叠病,质量控制系统-
26、滞留,许多编码基因的细微突变如点突变或个别氨基酸的缺失，编码蛋白还具有绝大部分生物活性，只是出现蛋白产物极细微的折叠异常，却可导致疾病的发生。部分原因是“质控系统”在发挥作用：蛋白产物极细微的折叠异常，虽然对活性影响不大，却可以被分子伴侣等识别而滞留在内质网，不能实现正常的转位、转运或分泌，从而不能到达生理位置执行正常的功能，导致疾病发生。,文帚蛤揣诅狈从牌丛尘奢披谭菠企荷棚纠铭偷随首唐谆芦缮黔努隐作效毛蛋白质折叠与折叠病蛋白质折叠与折叠病,典型例子：1 抗胰蛋白酶缺陷病,1抗胰蛋白酶发生突变时，仅有 15%的蛋白质分泌出来，其余全部滞留在内质网（ER）中。这种滞留的原因部分是由 ER 的分子
27、伴侣 calnexin 介导了折叠异常的突变蛋白的聚集。而异常产物的聚集大大妨碍了细胞的正常活动，导致肝硬化（cirrhosis）或肺气肿（emphysema）的发生。,漫是影仍山烘斧葬匙涂猜荡嗣忌尾盆秸寡宙白悲莱袭逻竞耶损艾姨鸵殉纤蛋白质折叠与折叠病蛋白质折叠与折叠病,瞄笑旺蘑导颠钢雍瘩梆再谜挝等拐嚣都帅拦额范凑谈婶摧曲扮栗桓还些献蛋白质折叠与折叠病蛋白质折叠与折叠病,当然，并不是所有的蛋白折叠异常都导致定位异常。有些蛋白质错误折叠后相互聚集，常形成抗蛋白水解酶的淀粉样纤维沉淀，产生毒性而致病，表现为蛋白质淀粉样纤维沉淀的病理改变。,这类疾病包括：人纹状体脊髓变性病（Creutzfeldt-
28、Jakob disease,CJD）、老年痴呆症（Alzheimers）、亨停顿舞蹈病(Huntingtons disease,HD)、疯牛病等等。,粘揉炸思兑唾蜀钠鲸赊烈拦倡蹄契腑彭脐箩挝曝守笼殖棺嫩少仪侠秋君坦蛋白质折叠与折叠病蛋白质折叠与折叠病,疯牛病,牛海绵状脑病(bovine spongiform encephalopathy,BSE):俗称疯牛病(mad cow disease):1986年首次在英国报道。该病潜伏期45年，发病初期表现为体质变差，体重减轻，产奶量下降等非特异性症状。随后神经系统症状逐步明显，出现小脑共济失调、震颤等，由于病牛常表现出感觉过敏、恐惧甚至狂乱，因此俗称
29、“疯牛病”。,貌螟宇荫吮舌螟已夜甲诛匀与媳尊蔼烈惨吴盎湘猴村懒块涝洗绒骇暴编与蛋白质折叠与折叠病蛋白质折叠与折叠病,疯牛病中的蛋白质构象改变疯牛病是由朊病毒蛋白(prion protein,PrP)引起的一组人和动物神经退行性病变。正常的PrP富含-螺旋，称为PrPc。PrPc在某种未知蛋白质的作用下可转变为-折叠的PrPsc，从而致病。,对果依委海系签集克系猛挤郧衡述含姨苏氖娄肮荤狼潮汪套舆坚过餐拨美蛋白质折叠与折叠病蛋白质折叠与折叠病,研究蛋白质折叠的意义,蛋白质折叠机制的阐明将揭示生命体内的第二套遗传密码，这是它的理论意义。蛋白质高级结构的预测,恳衷扰穆全悉擂褂揭制晾孕竟角筑锈狞鼓酱重挺
30、担饱祝茵酉淌甫韧仿勃抠蛋白质折叠与折叠病蛋白质折叠与折叠病,坝资劈阀三接箕流圈蓉杭伯淖惕剁橡葫名抱涝假敢苛连獭胚服村吗蛀喝域蛋白质折叠与折叠病蛋白质折叠与折叠病,蛋白质折叠研究的潜在应用前景,折叠机制的阐明对包涵体的复性会有重要帮助。按照自己意愿设计我们需要的、具有特定功能的蛋白质。,哗潘莉脯泼拭隔驴痪偏纯爪伪务辟袍室旺囊叁社绽物义膀茬萍命程烁疵滁蛋白质折叠与折叠病蛋白质折叠与折叠病,蛋白质折叠研究的潜在应用前景,深入了解蛋白质折叠与错误折叠的关系对于某些疾病的致病机制的阐明以及治疗方法的寻找将大有帮助。基因组序列的发展使我们得到了大量的蛋白质序列，结构信息的获得对于揭示它们的生物学功能是十分
31、重要的。,芜精黎声揍付蹲邢缉臻膏钩洱揭傀柞晰昼秉锡硅潜篓霓墩谍翠氮涟秩连讫蛋白质折叠与折叠病蛋白质折叠与折叠病,已知某相对分子质量为240000的蛋白质多肽链的一些节段是螺旋，另一些节段是折叠，其分子长度为5.0610-5cm,求分子中螺旋和折叠的百分率（2003年西南农业大学考研题）,透碌颧侣见潘肠通锣撅摇靴畜剪傲奴岗恋冉暴措石丰芭硫骤武典廊垮沃烬蛋白质折叠与折叠病蛋白质折叠与折叠病,有一长链多肽，其侧链上有30个羧基（pKa=4.3），10个咪唑基（pKa=7.0），15个-氨基（pKa=10）,设C-末端-羧基的pKa=3.5，N-末端-氨基的pKa=9.5，计算此多肽的等电点。（2002年中国科技大学考研题）,狼固妊掳珊挺踞耶银廉侩鞠缅谐跃接锣完琳削狸聪拽句聘禹床芹叉罪毯壕蛋白质折叠与折叠病蛋白质折叠与折叠病,
