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1、鼻粘膜高反应性疾病诊疗规范鼻粘膜含有大量血管和腺体，并受丰富的感觉神经和自主神经末梢支配，鼻粘膜又是整个机体粘膜免疫系统一粘膜相关淋巴组织的主要部位之一，因而构成一精细、敏感和活跃的终末器官。这种特点使其对内源性或外源性刺激通过神经、体液和细胞介导等径路产生生理性反应，以维持上呼吸道内外环境的平衡。这类反应的结果包括血管的舒缩、腺体的分泌和喷嚏反射。鼻高反应性(nasalhyper-reactivity)则是指鼻粘膜对某些刺激因子过度敏感而产生超出生理范围的过强反应由此引起的临床状态称为鼻粘膜高反应性鼻病(nasalmucosalhyperreactiverhinopathy)o刺激因子可有免
2、疫性(变应原)、非免疫性(神经性、体液性、物理性)之分，根据刺激因子的性质和发病机制，高反应性鼻病可表现为多种形式，其中最常见的是变态反应性鼻炎和血管运动性鼻炎。第一节变态反应性鼻炎变态反应性鼻炎(allergicrhinitis)简称变应性鼻炎或过敏性鼻炎，是特应性个体接触致敏原后由IgE介导的以炎性介质(主要是组胺)释放为开端的、有免疫活性细胞和促炎细胞(pro-inflammatorycells)以及细胞因子(CytokineS)等参与的鼻粘膜慢性炎症反应性疾病。本病以频繁发作的喷嚏、过量的鼻分泌物和显著鼻塞等症状为主要临床特征。变应性鼻炎流行率有明显增加趋势，发达国家已达总人口的10%
3、20%以上，我国虽无正式统计，有学者估计也在8%10%左右。可能与大气污染、空气中SO2浓度增高、饮食结构的改变以及“过度清洁”的生活方式有关。本病以儿童、青壮年居多，男女性别发病比无明显差异。变应性鼻炎本身虽不是严重疾病，但可显著影响患者生活质量。如可影响睡眠、导致工作效率下降、影响学童记忆力，给社交、娱乐带来麻烦。变应性鼻炎还与结膜炎、分泌性中耳炎、鼻窦炎和鼻息肉的发病关系密切。尤为值得注意的是,本病还是诱发支气管哮喘的重要危险因素之一，即“一个呼吸道,一种疾病”。【临床分类】传统分类是依患者发病有无季节性分为季节性变应性鼻炎和常年性变应性鼻炎。但从实际治疗需要出发，世界卫生组织(WHo)
4、ARIA(allergicrhinitisimpactonasthma)工作小组(2001)根据病程和对患者生活质量的影响，推荐新的分类方法(图IToT)：但我国华北、东北和西北等地区季节性变应性鼻炎每年发病时间固定，与当地致敏花粉播散期相一致,症状持续710周，且发病季节中每周7d都有症状，与ARIA间歇性定义不符合。因此2004年中华医学会耳鼻咽喉科分会将此种分类与传统分类结合，提出科研工作中采用“季节性：间歇性/持续性；常年性：间歇性/持续性”的分类，而在临床工作中仍采用季节性和常年性的传统分类方法。【病因】患者多为易感个体，即特应性(atopy)。某些抗原物质对大多数人无害，但一旦作用
5、于易感个体，便可引起变态反应。这类抗原物质即为变应原。变应原是诱发本病的直接原因。季节性变应性鼻炎(SeaSonaIallergicrhinitis),主要由树木、野草、农作物在花粉播散季节播散到空气中的植物花粉引起，故季节性变应性鼻炎又称花粉症(Pollinosis)。常年性变应性鼻炎(perennialallergicrhinitis)主要由屋尘蛾、屋尘、真菌、动物皮屑、羽绒等引起。由于上述变应原作用机体时皆经呼吸道吸入，故又称吸入性变应原(inhalantallergen)0某些食物性变应原如牛乳、鱼虾、鸡蛋、水果等也可引起本病，应予注意。【发病机制】鼻粘膜有丰富的淋巴细胞(T细胞、B细
6、胞)，构成了粘膜相关淋巴组织,其中含有丰富的抗原递呈细胞(朗格罕细胞、树突状细胞、巨噬细胞)和CD4T辅助细胞(Th)OTh根据分泌细胞因子的不同又分为两种类型：Thl和Th2。Thl细胞分泌IL-2、IFNY,介导抗感染的细胞免疫；Th2分泌IL-4,IL-5,介导体液免疫。正常情况下，Thl和Th2细胞在数量上处于相对平衡状态，以维持正常的免疫状态。变应性鼻炎发病有两个阶段：1.致敏：致敏原(变应原)进入鼻腔，被鼻粘膜中的抗原递呈细胞捕获加工，将抗原肽递呈给初始T细胞，T细胞分化向Th2偏移使其数量增多。Th2细胞分泌IL-4,后者作用于B细胞使其转换为浆细胞，并产生IgE。IgE借其在肥
7、大细胞或嗜碱细胞表面上的受体FcRI和FcRII而结合在这两种细胞上。这个阶段即为致敏阶段。2.激发：当变应原再次进入鼻腔时，便可激发出变应性鼻炎的临床症状和鼻粘膜的炎症反应。这一阶段又分为：(I)早发相(earlyPhaSe):发生与于变应原接触的数分钟内。主要由肥大细胞/嗜碱细胞脱颗粒释放的炎性介质引起。变应原与肥大细胞/嗜碱细胞表面的两个相邻IgE桥联，产生信号，导致钙离子进入细胞，激活蛋白激随C,使细胞内颗粒膜蛋白磷酸化，将预先合成并储藏在细胞内的炎性介质如组织胺等通过脱颗粒释放出来。此时又诱导细胞膜磷脂介质合成，如花生四烯酸代谢产物(前列腺素，白细胞三烯)。这些介质作用于鼻粘膜的感觉
8、神经末梢、血管壁和腺体，便产生了早发相的鼻部症状：多发性喷嚏、鼻溢和鼻塞。(2)晚发相Qatephase)：发生于早发相后的46h,主要是由细胞因子引起炎性细胞浸润的粘膜炎症，也是局部炎症得以迁延的主要原因。Th2细胞、上皮细胞、成纤维细胞释放的细胞因子信号(IL-4,IL-5,IL-13,GM-CSF)作用于骨髓，导致嗜酸性粒细胞分化、成熟，迁移趋化至鼻粘膜，并在局部集聚。同样肥大细胞、嗜酸性粒细胞和上皮细胞也分泌多种促炎细胞因子(proinflammatoryCytOkineS)和趋化因子(ChenIokines),进一步促进嗜酸性粒细胞在局部的浸润、集聚，并使其生存期延长。嗜酸性粒细胞释
9、放的毒性蛋白又造成鼻粘膜损伤，加重了局部的炎症反应(图1-10-2)。最近一些学者注意到，金黄色葡萄球菌肠毒素(StaPhyIOCoCCalenterotoxins,SES)与变应性鼻炎的发生可能有一定关系。有学者发现，常年性变应性鼻炎患者症状程度与鼻内金黄色葡萄球菌检出率明显相关。SEs是一种超抗原(SUPerantigen),可直接刺激APC细胞分泌促炎细胞因子和粘附分子，激活肥大细胞产生IL-4,还可激活B细胞，并在IL-4的作用下增加IgE的产生。人类鼻腔在正常情况下均有金黄色葡萄球菌寄生，细菌超抗原在鼻变态反应中的免疫应答机制(鼻粘膜免疫活性细胞对超抗原的识别、Th2细胞的激活)仍有
10、许多问题有待深入研究。【病理】为粘膜下T淋巴细胞、嗜酸性粒细胞和浆细胞浸润为主要特征的变态反应性炎症。鼻粘膜水肿，血管扩张，腺细胞增生。肥大细胞在粘膜表层乃至上皮细胞间增多。鼻分泌物中可见嗜酸性粒细胞，尤在接触变应原后数量明显增加。鼻粘膜浅层活化的朗罕细胞(CDI+)、巨噬细胞(CD68+)等HLA-DR阳性的抗原递呈细胞(antigenpresentingcell,APO增多。肥大细胞、嗜酸性粒细胞、巨噬细胞和上皮细胞均有IgE受体（FCRI）。【临庆表现】本病以鼻痒、多次阵发性喷嚏、大量水样鼻溢和鼻塞为临床特征。多数病人有鼻痒，有时伴有软腭、眼和咽部发痒。每天常有数次阵发性喷嚏发作，每次少
11、则35个，多则十几个，甚至更多。水样鼻涕，揭鼻数次或更多，常换洗数次手绢。鼻塞轻重程度不一。在季节性变应性鼻炎，上述症状较重。在花粉播散期，患者每天清涕涟涟，如水自流，眼部红肿。由于鼻粘膜水肿明显，鼻塞一般较重，加之鼻分泌物较多，严重者夜不能寐或发生阻塞性唾眠呼吸紊乱综合征（ObStrUCtiVesleepbreath-disorderedsyndrome）0病人可有嗅觉减退，与鼻粘膜广泛水肿有关。有病人伴有胸闷、喉痒、咳嗽、哮喘发作。持续数周，季节一过，症状缓解，不治而愈，次年与相同季节再次发作。常年性变应性鼻炎者相对较轻，呈间歇性或持续性发作。发作时间不定，但常在打扫房间、整理被褥或衣物、
12、嗅到霉味、接触宠物时发作。【检查】1 .一般检查：季节性鼻炎者常可见眼险肿胀、结膜充血。鼻粘膜水肿，苍白；鼻腔有水样或粘液样分泌物，鼻甲肿大，1%麻黄素可使其缩小，有时可发现中鼻道小息肉。常年性者在间歇期鼻粘膜呈暗红色。若伴有胸闷、肺部听诊可闻及喘鸣音。发作期的鼻分泌物涂片检查可见较多嗜酸性粒细胞以及活化的嗜酸性粒细胞（EG2+）02 .特异性检查：（1）变应原皮肤试验：是常用的诊断方法。以适宜浓度和低微剂量的各种常见变应原浸液作皮肤激发试验（一般采用点刺法），如病人对某种变应原过敏，则在激发部位出现风团和红晕，视为阳性，根据风团大小判定阳性程度（+、+、+、+等）0（2）IgE测定：变应性鼻
13、炎患者血清和鼻分泌物特异性IgE可为阳性，其血清总IgE水平可在正常范围内，但若合并支气管哮喘者则可升高。【诊断】本病的诊断主要依靠病史，一般检查和特异性检查。病史对于诊断非常重要。应注意询问发病时间、诱因、程度；生活和工作环境；家族及个人过敏史；有否哮喘、皮炎等。结合我国具体情况，2004年中华医学会耳鼻咽喉科分会对变应性鼻炎诊断制定如下标准：(1)具有鼻痒、喷涕、鼻分泌物和鼻塞4大症状中至少3项，症状持续0.5Ih以上，每周4d以上；季节性鼻炎(SeaSOnaIrhinitis)或花粉症(PoIIinosis),每年发病季节基本一致,且与致敏花粉传粉期相符合(至少2年在同一季节发病)。常年
14、性鼻炎则在一年中多数日子里发病；(2)鼻粘膜形态炎性改变；(3)变应原皮肤试验呈阳性反应，至少1种为(+)或(+)以上/或变应原特异性IgE阳性；(4)症状发作期鼻分泌物涂片嗜酸性粒细胞检查阳性；主要根据前3项即可作出诊断，其中病史和特异性检查是主要诊断根据。本病应与下列疾病鉴别：1 .血管运动性鼻炎：与自主神经系统功能失调有关。环境温度变化、情绪波动、精神紧张、疲劳、内分泌失调可诱发本病。临床表现与变应性鼻炎极为相似，但变应原皮肤试验和特异性IgE测定为阴性，鼻分泌涂片无典型改变。2 .非变应性鼻炎伴嗜酸性粒细胞增多综合征(nonalIergicrhinitiswitheosinophili
15、asyndrome,NARES)：症状与变应性鼻炎相似，鼻分泌物中有大量嗜酸性粒细胞，但皮肤实验和IgE测定均为阴性，也无明显的诱因使症状发作。NARES的病因及发病机制不清，有认为可能是阿司匹林耐受不良三联征(aspirinintolerancetriadSyndrOnIe)早期的鼻部表现。3 .反射亢进性鼻炎(hyperreflectoryrhinitis)：本病以突发性喷嚏发作为主。发作突然，消失亦快。鼻粘膜高度敏感，稍有不适或感受某种气味，甚至前鼻镜检查时皆可诱发喷嚏发作，继之清涕流出。临床检查均无典型发现。该病可能与鼻粘膜感觉神经C类纤维释放过多神经肽类p物质(SP)有关。4 .顽固
16、性发作性喷嚏(intractableparoxysmalsneezing)：多由焦虑、压抑等精神障碍引起,此类喷嚏多无明显或无吸气相，因此与“正常”喷嚏相比，多表现为“无力”。可见于年轻患者，且以女性居多。5 .急性鼻炎：发病早期有喷嚏、清涕，但病程短，一般为710d0常伴有四肢酸痛,周身不适、发热等症状,早期鼻分泌物可见淋巴细胞后期变为粘脓性，有大量嗜中性粒细胞。【并发症】由于鼻粘膜与呼吸道其他部位粘膜不仅在解剖组织上连属，且同属免疫系统的粘膜相关淋巴组织，鼻粘膜变态反应炎症时产生的炎性介质和细胞因子通过不同途径作用于相应部位，故可引起下列并发症：1 .支气管哮喘支气管哮喘可与变应性鼻炎同时
17、发病，但多在鼻炎之后，此时鼻炎症状多明显减轻。有时仅表现为胸闷、咳嗽,是哮喘的另一种临床类型。大量研究证实，变应性鼻炎与支气管哮喘在流行病学、发病机制、病理改变等方面均有诸多相同之处，因而存在着上下呼吸道在病理学上的一致性。因此近年提出二者是“一个气道，一种疾病”（oneairway,onedisease）的新概念，以提高对变应性鼻炎是诱发支气管哮喘危害性的认识。2 .变应性鼻窦炎鼻窦粘膜有明显水肿，与鼻腔病理改变类似。X线片显示窦腔均匀性雾状模糊。鼻粘膜水肿可使窦口引流不畅，或窦内渐变负压，病人多有头部不适或头痛。如继发感染，可有脓涕。3 .过敏性咽喉炎咽喉痒、咳嗽或有轻度声哑；严重者可出现
18、会厌、喉粘膜水肿而有呼吸困难。一般多为食物性和化学性变应原。4 .分泌性中耳炎耳闷、耳鸣、听力下降，可随鼻部症状的变化有波动性，时轻时重，可能与接触变应原与否有关。【治疗】治疗原则是尽量避免过敏原，正确使用抗组织胺药和糖皮质激素，如有条件可行特异性免疫疗法。对变应性鼻炎积极有效的治疗可预防和减轻哮喘的发作。1 .避免接触过敏原：对已经明确的过敏原，应尽量避免与之接触。花粉症患者在花粉播散季节尽量减少外出。对真菌，室尘过敏者应室内通风，干爽等。对动物皮屑、羽毛过敏者应避免接触动物，禽鸟等。2 .药物治疗：由于服用简便，效果明确，是治疗本病的首选措施。（1）抗组胺药：能与炎性介质组胺竞争Hl受体而
19、阻断组胺的生物效应，部分抗组胺药还兼具抗炎作用，对治疗鼻痒、喷嚏和鼻分泌物增多有效，但对缓解鼻塞作用较弱。对有明显嗜唾作用的第一代抗组胺药（扑尔敏、赛更陡、浪苯那敏等），从事驾驶、机械操作，精密设备使用等人员不应服用，而改用无嗜唾作用的第二代抗组胺药(西替利嗪、氯雷他定等)，但此类药物中的特非那丁和阿斯咪哇偶可引起心电图QT间期延长，尖端扭转型室性心动过速。应注意不能过量用药，不能与酮康理、伊曲康哇和红霉素合用。近年已有鼻内局部用的抗组胺药氮卓斯丁用于临床。(2)减充血剂：多采用鼻内局部应用治疗鼻塞。造成鼻粘膜肿胀的容量血管有两种肾上腺能受体T和-2,前者对儿茶酚胺类敏感，常用者为1%麻黄素(
20、儿童为0.5%)；后者对异吐理林类(imidazoline)的衍生物敏感，如羟甲P林(oxymetazoline)0口服减充血剂如伪麻黄碱(PSeUdoePhedrine),药效时间长是其优点，但婴幼儿、60岁以上、青光眼、糖尿病、孕妇以及高血压和心血管疾病者应慎用。严格按照推荐剂量服用，不能超过7d。(3)抗胆碱药：用于治疗鼻溢严重者。0.03%溟化异丙托品(ipratropiumbromide)喷鼻剂可明显减少鼻水样分泌物。(4)肥大细胞稳定剂：色甘酸钠(disodiumcromoglycate)稳定肥大细胞膜，防止脱颗粒释放介质。临床上应用2%溶液滴鼻或喷鼻。近有可口服的尼多可罗(ned
21、ocromil),效用明显强于色甘酸钠。(5)糖皮质激素：糖皮质激素全身用药的机会不多，仅用于少数重症病人，疗程一般不超过二周，应注意用药禁忌证。多采用口服强地松(prednisone),每日30mg,连服7日后，每日减少5mg,然后改为鼻内局部应用。临床上多用鼻内糖皮质激素制剂。这类皮质激素的特点是对鼻粘膜局部作用强，但全身生物利用度低，按推荐剂量使用可将全身副作用将至最低。但应注意地塞米松配制的滴鼻药，因易吸收，不可久用。上述各类药物在应用时应根据患者的临床表现选择使用。由于花粉症发作时间明确，故应在每年患者发病前12周开始鼻内应用糖皮质激素，至发病期加用抗组胺药，一般可使患者症状明显减轻
22、。3 .特异性免疫疗法：曾认为此法能使机体产生“封闭抗体”以阻抑变应原与IgE的结合。最近研究发现其机制是抑制Th细胞向Th2细胞转化从而减少Th2型细胞因子的产生。根据变应原皮肤试验结果，用皮试阳性的变应原浸液制备的标准化变应原疫苗从极低浓度开始皮下注射，每周23次，逐渐增加剂量和浓度，数周(快速减敏)或数月注射至一定浓度改为维持量。已证明这种治疗对花粉、尘蜻过敏者有良好疗效，主要适用于持续性鼻炎和/或伴有哮喘者，但在哮喘急性发作时不应使用。该法的安全性、变应原的标准化等问题如同其它生物疗法一样仍需完善。为提高安全性，近年已开始对变应原修饰、重组变应原、抗原肽免疫、变应原DNA疫苗以及给药途
23、径等进行了大量研究。4 .其他疗法：对鼻甲粘膜激光照射、射频以及化学烧灼（三氯醋酸、硝酸银）等可降低鼻粘膜敏感性；对增生肥大的下鼻甲做部分切除可改善通气，但应严格选择适应证。ARIA（2001）推荐对变应性鼻炎的阶梯治疗方案如下：1 .轻度间歇性鼻炎：Hl受体拮抗剂（口服或鼻内）和/或减充血剂；2 .中-重度间歇性鼻炎：鼻内给予糖皮质激素（2次/d）；治疗1周后复查，如需要可加用Hl抗组胺药和/或短期内口服糖皮质激素（强地松）；3 .轻度持续性鼻炎：Hl受体拮抗剂（口服或鼻内）或鼻内低剂量糖皮质激素（1次/d）；4 .中-重度持续性鼻炎：鼻内给予糖皮质激素（2次/d）,口服Hl受体拮抗剂；或在
24、治疗开始短期内口服糖皮质激素。5 .对于持续性鼻炎和/或伴有哮喘，可行特异性免疫治疗。附：几种特殊情况下的治疗1 .小儿变应性鼻炎小儿变应性鼻炎发病率较高，且有发生支气管哮喘的倾向。多在2岁后发生，610岁为高发年龄段。治疗原则与成人相同，但药物剂量应适当调整。有镇静作用的抗组胺药可影响学龄儿童的学习能力；应避免使用口服或肌注糖皮质激素。虽然鼻内应用皮质激素效果很好，但应选择生物利用度极低的制剂品种，并按推荐剂量使用。2 .妊娠期鼻炎妊娠期鼻炎的治疗应考虑到多数药物能通过胎盘，因此选择药物时应慎重。其原则是应用生物利用度极低的鼻内皮质激素。第二节血管运动性鼻炎血管运动性鼻炎（vasomotor
25、rhinitis）或称血管舒缩性鼻炎，是非特异性刺激诱导的一种以神经递质介导为主的鼻粘膜神经源性炎症。该病以中老年居多,女性似较男性多见，大部分所谓“慢性鼻炎”病人所诉均属此类鼻炎。【病因】本病病因繁多，精神紧张、焦虑，环境温度突然变化，内分泌功能紊乱，均可引起副交感神经递质释放过多，引起组胺的非特异性释放，血管扩张，腺体分泌增多，导致相应临床症状。有时鼻内结构畸形，如鼻中隔偏曲，一侧鼻腔过于宽大也可引起临床症状。【病理】本病的本质是神经递质介导的鼻粘膜神经源性炎症。反复的交感性刺激(精神紧张、焦虑)不仅消耗过多的神经递质合成酶使递质减少，也使小血管壁上的1和B受体减少；经常使用某些交感性阻滞
26、剂(抗高血压药、抗抑郁药、非选择性P受体阻滞剂)；甲状腺功能降低；上述种种均可引起交感张力降低。交感性张力降低的结果使副交感神经张力增高，副交感神经递质释放增多。雌激素、女性避孕药也可使副交感神经递质释放增多。所谓“蜜月性鼻炎”(honeymoonrhinitis)也与此有关。突然的温度变化、异味和尘埃的刺激可引起感觉神经C类纤维末梢释放较多P物质(SP)0副交感神经递质和P物质的增多，不仅引起血管扩张，通透性增高，腺体增生，腺细胞分泌旺盛，尚可降低肥大细胞内CAMP水平导致肥大细胞非特异性的介质释放，进一步促进局部的神经性炎症。近有人提出，一氧化氮(NO)也可能参与局部的神经性炎症。病理检查
27、鼻粘膜无明显特征性改变。症状发作期，可见血管扩张，腺体增生，杯状细胞增多，组织轻度水肿，有淋巴细胞浸润。【临床表现】与变应性鼻炎相似，但往往以一种症状突出。以鼻塞为主的病人鼻塞多在夜晚加重并常有随体位变化的交替性鼻塞，白天减轻或消失，系与夜晚交感性张力降低有关。以喷嚏为主的症状发作多在晨起，继之清涕流出。多对异味、冷空气敏感。这类病人对气候、环境温度和适度的变化异常敏感。以鼻溢为主的病人症状多在白天，有粘液或水样涕，多与精神因素有关。症状持续10余天，可自行减轻或消失。经一定间歇期后如遇精神因素可又发病。如病程较长，由于粘膜水肿，可致嗅觉减退，也常伴有头胀不适。【检查】鼻镜检查见鼻粘膜慢性充血
28、暗红，也可色淡或苍白。鼻甲肿大者用1%麻黄素可使其缩小。病史较长者可有粘膜水肿，下鼻甲后端水肿增大。如经常自用“滴鼻净”则对麻黄素不敏感。有粘液性分泌物常流至鼻咽经口咳出。也可见鼻中隔明显偏曲或一侧鼻腔宽大。【诊断】详细询问病史，了解发病时的精神状态、环境因素和发病时间，并要考虑到内分泌和某些药物的影响。变应原皮肤试验阴性，鼻分泌物涂片检查未见嗜酸性粒细胞和中性粒细胞，并排除药物性鼻炎（长期滴用减充血剂所致），即可诊断本病。【治疗】由于本病属神经源性炎症，故以药物治疗为主。但如有精神因素，如焦虑、抑郁，则应给与适当的心理治疗。因本病可有肥大细胞非IgE介导的组胺释放，抗组胺药仍有疗效。如鼻粘膜水肿，伴喷嚏较重者可口服抗组胺药。鼻塞明显者可滴用减充血剂滴鼻液。糖皮质激素可在多个环节抑制肥大细胞介质的非特异性释放和血管通透性，故鼻内应用可控制症状。如鼻涕较多呈浆液性，鼻内可滴用抗胆碱药如003%澳化异丙托品。对冷热灰尘等刺激敏感，喷嚏阵发性发作较频者，可在粘膜表面麻醉下行鼻粘膜表面电灼、冷冻、微波、射频或激光照射等。也可以20%30%硝酸银涂布下鼻甲表面，目的在于降低鼻粘膜敏感性。
