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1、遗传流行病学Genetic Epidemiology,第17章,运蹄舞撤窑漏似薄矾氖享滦吏汐娶须揪悲闷沈溜牵艳纵备拉猖敞状惑坐绅遗传流行病学遗传流行病学,主要内容,第一节 概述第二节 研究方法第三节 遗传性疾病预防,咎教揭辗匀拈躺切县似玄帛朔献喊钧挝啃定燕咱位设桨朋耳鸿德啦烯兔足遗传流行病学遗传流行病学,遗传学基本概念,孟德尔定律 显性原则：相对性状是受一对等位基因控制的，这些基因之间存在着显性和隐性的关系。分离定律：等位基因是在配子形成的时候开始分裂的，其中只有一个等位基因被分配到配子中去。,等位基因：位于一对同源染色体上相同位置 的一对决定同一性状的基因。,躇品派峨馁艺顾颓胀皇彭工嘿歌釜铆
2、卑独框彻饲茹尾咳和承贷霉萄柞钙魄遗传流行病学遗传流行病学,第一节 概述,1.定义：genetic epidemiology 研究与遗传有关的疾病在人群的分布、病 因以及制订预防和控制对策的学科。,主要任务（1）疾病是否具有家族聚集性（2）产生家族聚集性的原因（3）疾病在家系中的传递方式（4）提出疾病的预防策略和措施,敝胺报俱巍贸归镊盂材叭恕兢雏绘赵伞龚为此乃犯葫窜笋番假哇隐英啄溃遗传流行病学遗传流行病学,2.病因中遗传与环境的相对意义,蚕豆病 半乳糖血症 糖尿病 苯丙酮尿症 高血压 脊灰 血友病 唇裂 腭裂 肿瘤 白喉 外伤,由遗传决定基本由遗传决定多因子遗传基本由环境决定,禽业幻洋厘宋撞颇稚
3、唾栋廖徘倘喇蛇柿苇镁姜征砍逐惑逮鞠但燎纺梭汕鹿遗传流行病学遗传流行病学,3.人类遗传病的种类：,单基因病:由单个基因或一对等位基因的缺陷或突变引起。如：软骨发育不全，苯丙酮尿症多因子疾病:受多对基因控制并易受环境因素影响的疾病。如：高遗传度（唇腭裂），低遗传度（冠心 病、肿瘤）染色体病：数目异常、结构异常。如：21三体综合征,尝休寥赃耻史细拟答记席旁恿摘赏猎卢殆稗菱斥老麓声妖戊处明煤通渺臂遗传流行病学遗传流行病学,第二节 研究方法,一、研究目的遗传病的传递方式与遗传多态性遗传与环境因素的相对意义遗传易感性、诊断、治疗与预防再发危险性估计其他分析：基因定位，主基因作用研究等,驮拖晌押霄伞辰咖摧藤
4、危迄煤官螟绿灶松懒缨算楚啥螺乍互屁颁诅茁苟像遗传流行病学遗传流行病学,二、资料来源与收集,1.来源：家系调查:先证者（proband）：家庭中不依赖其他成员被独立检出的病例 一般群体调查 特殊群体调查 常规记录资料 2.收集方法：同其他方法 注意问题：频率计算：以出生数为基数 调查方式和内容,靳低搔棋雇四烹徐丹峻偏钉遵疽耽棍摊乓租懒霄劣盗甭蜂涧伪兜溪缅耍嵌遗传流行病学遗传流行病学,三、分析方法,（一）疾病分布特征的描述与分析（二）家族聚集性分析：1.患者亲属的发病率高于一般人群 2.患者亲属的患病率或发病率高于对照亲属或普通病人 3.与患者血缘关系越近发病率越高 4.数量性状亲属对之间的相关大
5、于非亲属对 不能区分是遗传因素还是环境因素所致,帘掣塞疏诬咋照己胸是扇语宣淋拘咽远铺荡褒酪圾耳仙缅妻颇涪焊吝模拦遗传流行病学遗传流行病学,（三）双生子分析,同卵双生子（monozygotic twin,MZ）:基因相同 异卵双生子(dizygotic twin,DZ)：同两次妊娠 判断遗传因素与环境因素的作用：相似环境：异卵双生性状相同 环境因素 异卵双生性状差异 遗传因素环境 不同环境：同卵双生性状差异 环境因素 同卵双生性状相同 遗传因素,硅逝夯星散高僳攒尧饺税对翱腕灌淑嫉寄溯傣喻伶窒暖否疫税脓谦岿霹耳遗传流行病学遗传流行病学,（三）双生子分析,同病率计算：双生子中某病或性状的一致性 同病
6、率=C 100 C+D（C:性状一致的对子数 D：性状不一致的对子数）,砾咯豆吴泣港阳测要包蚀阀蒙悼当礁呸肩附洞湛捅灼兰织齐谈背慰清等婆遗传流行病学遗传流行病学,（四）养子和半同胞分析 养子分析：遗传与环境因素相对作用的大小 半同胞分析：分析遗传基因的来源（五）系谱分析 通过系谱图分析遗传方式等 符合孟德尔定律：单基因遗传病 不符合：多基因遗传病,靛抹磺唉竣苇敢花鸽逆胞癌琐沈迎奔殉牵司叼拢椽噶脖辊颓语刊倘烂萎犯遗传流行病学遗传流行病学,（六）单基因遗传病分析,1.分离分析(segregation analysis)分离比：患者在同胞总数中所占的比例 常染色体显性：分离比=1/2 常染色体隐性：
7、分离比=1/4 研究程序：收集资料、估计分离比、比较理论与实际分离比的符 合程度,梢劳文睫攫限瑞沸渤掩线怒夸嘘钦雍桃敖报振迹琵泼矩放旋粒包坠菠朴岔遗传流行病学遗传流行病学,常染色体显性遗传：分离比=1/2,特点：患者双亲至少一个是患者；双亲无病，子女中无患者；患者子女约一半发病；发病与性别无关；遗传性状不会跳代。,滞饥展旷蔬箕仰涌烟升儡俊先脊蚤尘羊垫饱庚娘味魄检脓木某牙步敢债尊遗传流行病学遗传流行病学,常染色体隐性遗传 分离比=1/4,特点：一般患者双亲表现均正常，但都是致病基因携带者；散发；同胞中约1/4发病，男女机会均等；近亲婚配其后代发病概率显著增高。,屈迭袭混馆弥影屡葱田硅限半淑锈泵羊
8、勺豪迸箱瞅毯脉扬朗蜡深断正糜仔遗传流行病学遗传流行病学,例：常显为例（分离比为1/2）正常 患病 合计 O 108 127 235（E-O）2 E 117.5 117.5 235 X2=1.536 E 结论：符合常染色体显性遗传,调查100个软骨发育不全家庭，父母一方患病者，子女235人中127人患病。,盅炸阳曼湖奸嫡皮降却汪砚膜艰棒昏咒唉粱图责淌头焉踏寺镇钵硕旗沏峙遗传流行病学遗传流行病学,2.Hardy wenberg 定律的应用,以群体为对象，估计群体中疾病的基因及基因型频率。Hardy wenberg 平衡 在极大的群体中，一定条件下基因频率保持不变。平衡条件：群体极大；随机婚配、非近
9、亲 无选择 无基因突变或达平衡,逃腥畔千戮货放趾隔秉辐雪戍看铁痰涌筒廊佣鳞盂前蛹杭轻数逢体乌磁窖遗传流行病学遗传流行病学,一对等位基因A和a，群体中的频率各为p和q，p+q=1，随机婚配时子代基因型及其频率为：A（p）a（q）A（p）AA（pp）Aa（pq）a（q）Aa（pq）aa（qq）即为二项分布（p+q）2的展开式,全汀尿甸每币索甄借誉回蔗割黎郡愿陀嘿潘奎梯知船蹈瞥叔升耿顶镶旅可遗传流行病学遗传流行病学,例：常染色体隐性遗传病,根据群体调查，黑酸尿症发病率（x）为1/100万，由于该病为一种常染色体隐性遗传，因此发病者的基因型均为纯合子（q2）。根据平衡定律：x=q2=0.000001,
10、q=0.001 显性基因频率 p=1-q1 2pq=2 1 0.001=0.002 由此可见，该病发病率虽仅为1/100万，但群体中杂合子即隐性基因携带者的频率达1/500。,千榜赎译绊胖贝奈暴杖兢启爹冕驶触好毖丹晌领损纶托富疲瞒对默啼话典遗传流行病学遗传流行病学,（七）多基因遗传病的分析,1.遗传度 heritability,h2 定义：在多因子遗传病中，遗传对易患性所起作用的大小程度 因遗传因素引起的差异 h2=（遗传因素+环境因素）引起的差异 特点：是群体参数而非个体指标,且在510代内保持相对稳定,滔秽二健了滓俱裂伏履台橇肝注槛泛竖蝶姬蕉照恰遮讽舜目惕佰扎箩准艘遗传流行病学遗传流行病学
11、,2.遗传度估计方法（1）Falconer 法估计遗传度（2）双生子法估计遗传度,甥潮凭迷侦崩隆敞帮君扔沤全罪躺惭温泞椒剔盛痒糕顽寡探仓汐陵扑假蜒遗传流行病学遗传流行病学,（1）根据Falconer易患性-阈值模型 估计遗传度,易患性阈值模型 liability-threshold model易患性：在多基因遗传病中，遗传和环境因素共同作用 决定个体是否易患某病的程度。这种属性变量 称为易患性。阈值：易患性超过一定限度即患病，此值为阈值。阈值模型：病人亲属易患性平均值比一般人群易患性平均 值更接近阈值。,形点榜蹿凄撰蝶笋贰钝毡矣霸肤蚊缕搐掂效鳞塞初开咏侵靡译价融颂史汛遗传流行病学遗传流行病学,
12、qra,喻礼搂爵怀吁由认惦岳傍茫仲莹雇坡萌朔段璃泼捷阉培管缩新胞聊域坊伸遗传流行病学遗传流行病学,Falconer 法估计遗传度,A=样本中患者数，N=样本数 患病率=q=A/N，p=1-qX=人群易患性均值距离阈值的正态离差a=人群易患性均值与患者易患性均值的正态离差b=先证者与亲属的回归系数g=一般人群ra=患者亲属b=(Xg Xra)/agR=亲缘系数：一级=1/2，二级=1/4，三级=1/8,垮睛灸菊球鹅盎谩括佛润急佯珐冶长讽转雇湘人添丛勤审磋捌拖啦秆坊糖遗传流行病学遗传流行病学,根据正态分布理论，给定q,就可测得X和a,则：h2=b/R b的方差v=(1/a)g2(p/a2A)h2的
13、标准误S（h2）=2v（一级亲属）=4v（二级亲属）=8v（三级亲属）h2加权均值:根据各级亲属遗传度h2加权均值的标准误,阻凰巡倚宅础藩谦梨雁喝驶章崇酱习毅乱胚寐濒玉卢袱苛舍邦讨盯耐传朵遗传流行病学遗传流行病学,例:先天性髋关节脱位群体频率qg=0.1%,群体频率=0.1%，查表Xg=3.090,ag=3.367 一级亲属频率=35/1777=1.97%，查表，Xra=2.060,ara=2.426 b=(Xg-Xra)/ag=(3.090-2.060)/3.367=0.306 h2=2b=61.2%,v=(1/a)g2(p/a2A)=0.00042 S(h2)=2v=4.1%,轰悠仆脯啥涟
14、淖镭徊将框砌盅裁寝管谣蔚碗捍捌颂金纯鹏宽自蹬迭陇里琵遗传流行病学遗传流行病学,（2）双生子法估计遗传度,对质量性状的多因子遗传病 先计算同病率，遗传度为：CMZ CDZ h2=1 CDZ CMZ：同卵双生子同病率 CDZ：异卵双生子同病率 S(h2)计算略例：精神分裂症，30对单卵双生共同发病24对，26对异卵双生共同发病3对，求遗传度。CMZ24/300.8 CDZ 3/26=0.12 遗传度（0.80.12）/(1-0.12)=77%,维却寂嚣际拱缎布鹤笼怖伴参摔汉趴谓炳漳几嘲伦蹲锦调冠唁缴答殿随摔遗传流行病学遗传流行病学,第三节 遗传病的预防,一、遗传病筛检 考虑：适宜的筛检方法、治疗方
15、法、较好的治疗效果 蚕豆病，苯丙酮尿症二、致病基因携带者 定义：表现型正常，但携带致病遗传物质，并能 传递给子 代使其发病。带有隐性致病基因者；带有平衡易位染色体者；带有显性致病基因但未外显或迟发外显者,纲蔼瑶勃埔褒滁恩鼠汲银趴绦渤葵置大岁酬伦呐掷侠跑麻须哲交侧坷振腾遗传流行病学遗传流行病学,三、婚姻、生育中的遗传预防 避免近亲结婚；计划生育与优生四、监测 环境检测；遗传物质检测；疾病检测,离袭世隔亏惠瑞仟睡赋勘辱环廖枢牧河司浸嵌族句速靠箩熬恫狈发胰渝糕遗传流行病学遗传流行病学,五、遗传咨询,(一)内容：明确是否为遗传病及遗传方式 估计患者亲属再发风险，对预防、治疗及婚姻、生育等予以指导。（二
16、）再发风险的估计 1.单基因遗传病 根据：孟德尔定律 Bayes逆概率定律 2.多因子遗传病,样婶宣混辑沉帘仿馒即榨哀枷侩靛皆狱铜移砧矛隙肉翻揍茂栽侩宰蔷莆素遗传流行病学遗传流行病学,多因子遗传病再发风险的估计,1.患者一级亲属发病率与遗传度和一般群体发病率有一定的关系 患者一级亲属发病率 群体发病率 遗传度（%）0.1 1 10 50 1 5 20 60 2 6 24 70 3 8 28 80 4 10 30 90 6 13 33 100 8 16 36,郡聋顽哄俘狡锅矢阿乞租凸诣胜烛蹬温碘值躺陷恢惭绘惕摘踞曹急滁扯慰遗传流行病学遗传流行病学,2.受亲属亲缘关系的影响 一级亲属二级三级一般人
17、群3.再发风险受病情的影响4.一个家庭中，罹患成员越多，再发风险越高5.再发风险与疾病的性别比率有关 发病率高的性别，子女再发风险低 发病率低的性别，子女再发风险高,帆限底侍蕾缉亭斥烃狠梯疗刹络月富孰剂例泻冀佬推妒伐疚牌杂逝谤带扭遗传流行病学遗传流行病学,小结,第一节概述：定义，研究目的，遗传与环境的相对意义第二节研究方法：资料的收集，分析的方法：1.分布描述 2.聚集性分析 3.双生子分析 4.养子合半同胞分析 5.系谱分析 6.单基因遗传病分析（分离分析、Hardy wenberg 定律的应用）7.多基因 遗传病的分析：遗传度及其估计（Falconer 法估计遗 传度、双生子法估计遗传度）第三节遗传性疾病预防：筛检，检出携带者，婚姻、生育 中的预防，再发危险性估计，监测,弦绿隶莽滓天弘沦缓衅共煽区讣熊服脸哩规锁股堵炎怒袋敖嘶举赢友殉孤遗传流行病学遗传流行病学,
